糖尿病肾病系膜扩张的病理生理学:系膜结构、肾小球生物力学、生化信号和调控

糖尿病肾病是由糖尿病引起的肾脏并发症，是糖尿病患者死亡的主要原因。有增无减，糖尿病的流行正在增加糖尿病肾病的实例。虽然糖尿病肾病的主要病因已经确定，但其联合影响细胞和组织功能的机制尚未完全确定。糖尿病肾病的许多损害之一是肾脏纤维化的发展，称为肾系膜扩张。系膜扩张是一种重要的结构性病变，其特征是系膜细胞的异常增殖和基质蛋白的过量产生。肾小球系膜扩张参与糖尿病肾病肾功能衰竭的进展，但其原因和影响肾功能的机制尚不清楚。在此，我们回顾了有关系膜扩张的原因及其对细胞和组织功能的影响的文献。我们强调了仍然存在的差距和生物工程研究可以为糖尿病肾病系膜扩张带来洞察力的潜在领域。

糖尿病在美国和全世界都是一个重大的健康负担。2015年，有超过4亿人患有糖尿病，预计到2040年，这一数字将超过6亿[1]。据估计，三分之一的糖尿病患者会发展为糖尿病肾病，这是导致肾衰竭的主要原因[1，2]。目前糖尿病肾病的治疗方法能够减缓肾脏损害的进展，但没有能力改善或逆转损害。因此，糖尿病肾病的早期诊断是预防肾衰竭的必要条件。然而，糖尿病肾病的临床症状如蛋白尿仅在糖尿病肾病的晚期可见，这使得早期诊断具有挑战性。因此，许多患者将不得不接受肾脏移植或透析，这对个人和公共卫生系统来说都是昂贵和负担。因此，迫切需要找到减轻糖尿病肾病日益加重的负担的方法。

系膜扩张是糖尿病肾病发展的一个重要特征，其特征是系膜细胞的异常增殖和基质蛋白在肾小球(肾脏的滤过单位)中央区域的积累。肾小球系膜扩张常用于糖尿病肾病的临床诊断，并作为发现拮抗剂的标志[3.，4]，测试药物的功效[5- - - - - -7]，以及在发现其他标记物的过程中[8]。肾系膜基质扩张的定量活检是确定糖尿病肾损害进展的金标准。尽管肾小球系膜扩张导致肾衰竭的确切机制尚不清楚，但肾小球系膜扩张是肾衰竭的重要因素。因此，了解肾小球系膜扩张的进展和确定肾小球系膜扩张如何导致肾衰竭的机制可以促进减轻和预防肾衰竭技术的发展。

众所周知，高血糖是糖尿病肾病肾损害的主要原因，进而也是肾小球系膜扩张的主要原因。研究表明，胰腺移植将高血糖稳定到正常血糖可导致包括系膜扩张在内的结构性病变的逆转[9]。然而，高血糖导致系膜扩张的机制尚不明确。高血糖对肾脏的不同部位有许多影响，这些影响以复杂的方式相互作用，导致肾衰竭。虽然最初认为系膜扩张仅仅是高血糖介导的系膜细胞代谢紊乱的结果，但此后许多研究表明，高血压和肾小球滤过率(GFR)升高引起的生物力学效应也可引起系膜细胞功能障碍，从而介导系膜扩张。高血压和GFR升高可以影响系膜细胞，因为系膜细胞与毛细血管和肾小球基底膜(GBM)的生物力学联系，暴露于过滤和血流引起的静水压力下。

因此，在本综述的第一部分中，我们解释了系膜细胞与GBM和肾小球毛细血管的生物力学联系，以阐明高血压和GFR升高介导系膜细胞功能障碍的潜在机制。在第二部分，我们强调了高血糖在介导系膜细胞功能障碍和系膜扩张中的作用的关键方面。其他生化和机械方面也进行了讨论。由于这一领域的文献非常多，所以只选取了具有代表性的研究。在第三部分，我们回顾了关于肾小球系膜扩张对细胞行为和肾小球功能的影响。此外，在每个部分中，我们都强调了需要进一步研究的空白，以进一步了解复杂的过程。

系膜的结构和功能

系膜最早由Zimmerman于1929年发现并描述为由系膜细胞和系膜基质组成[10]。Kimmelsteil和Wilson的研究通过发现糖尿病患者中结节的形成，揭示了该区域的重要性，结节是糖尿病患者肾脏中第一个被发现的结构性病变[11]。电子显微镜研究揭示了该区域与周围肾小球簇的结构-功能关系。在本节中，我们检查系膜细胞、基质和GBM之间的结构和功能关系，以表明系膜细胞对肾小球的生物力学稳态具有重要的功能。系膜细胞功能障碍导致生物力学稳态的破坏，这是一个通常被忽视的概念，有利于生物化学稳态。为了了解糖尿病肾病肾小球衰竭的发生机制，有必要了解系膜细胞和基质在健康和疾病中的生物力学结构和功能。

系膜细胞的结构

早期的研究通过系膜细胞在肾小球内的中心位置独特地将其与其他肾小球细胞区分开来[12]。后来，人们发现它与疾病中的基质合成有关，从而与邻近的内皮细胞和内脏上皮细胞区分开来[12]。随着电子显微镜的出现，系膜细胞以其独特的细胞质结构进一步被表征，使其能够发挥其功能[13]。像大多数真核细胞一样，系膜细胞包含细胞核、线粒体、高尔基体和内质网;但其高尔基体和内质网发育不全，细胞质稀疏[13，14]。

在静止状态下，系膜细胞没有强大的蛋白质或基质合成系统[14]。除了静止表型外，系膜细胞还表现为活化和肥大表型。静止表型的特点是星状细胞形状，增殖率低，细胞质稀疏。活化表型的特点是细胞形状细长，增殖率高，α -平滑肌肌动蛋白(α-sma)的表达和间质胶原的合成(表2)1) [14- - - - - -17]。活化细胞表型通常与病变有关，其中观察到增殖率增加和间质胶原的合成[15]。被激活的系膜细胞与其他组织中的肌成纤维细胞相似，表现出平滑肌细胞和成纤维细胞的特征，如表达α-sma，对血管活性药物的反应，以及间质胶原的产生[15，17]。肥厚表型的特点是增殖率降低，高表达α-sma和多边形细胞形状[14，18，19]。

系膜细胞最显著的特征是从每个系膜细胞的核心向毛细血管管腔延伸的细胞质突(图2)。1) [12- - - - - -14，17]。这些突起含有直径为7-10纳米的细胞质原纤维[17并使细胞及其细胞质过程附着在周围基质和GBM上。这些细胞质突的末端在毛细血管壁周围分支，在系膜突和内皮细胞之间形成广泛的接触区域[13]。然而，这些突起既不附着在内皮膜上，也不通过专门的膜间连接连接[13]。相反，这些夹在GBM和内皮膜之间的分枝突起通过微原纤维紧密地附着在GBM上，或通过系膜基质间接连接[13]。

系膜突使系膜细胞能够发挥其最重要的功能——稳定肾小球毛细血管结构。没有这种稳定，肾小球就会塌陷，不能进行滤过。这些过程的发现也引发了长期以来关于系膜细胞收缩在调节肾小球滤过率中的作用的争论[17，20.- - - - - -22]。尽管现在争论较少，但系膜细胞及其过程可以调节滤过率的假说并没有被完全抛弃。

系膜基质的结构和组成

早期研究系膜区域的研究者认为系膜基质只是围绕毛细血管的肾小球基底膜的延伸[12]。这个错误是可以理解的，因为基底膜和系膜基质具有相似的成分。然而，进一步的研究揭示了系膜基质和基底膜之间的关键差异，这些差异对应于基底膜和基质的结构-功能关系。

肾小球基底膜主要由高密度IV型胶原、层粘连蛋白和蛋白聚糖硫酸肝素组成[23]。相比之下，系膜基质由低密度的IV型胶原、各种蛋白聚糖(包括硫酸肝素)、高浓度的纤维连接蛋白和低浓度的层粘连蛋白组成[17]。

这些成分的差异导致基底膜和系膜基质在性质和行为上的显著差异，从而使两者能够发挥各自的特殊功能。基底膜中高密度的IV型胶原提供了GBM结构的完整性和弹性，使其能够承受高毛细管压力。相比之下，低密度胶原蛋白和水结合蛋白聚糖的存在[17使系膜基质能够抵抗膨胀力和压缩力。高浓度的糖蛋白，如纤维连接蛋白，使细胞能够与基质的结构成分结合[13，24]。

系膜基质呈凝胶状[12并包含对其功能很重要的大量结构元素。电镜研究描述了一个非胶原微纤维(直径11-15纳米)的精细网络，间接连接基底膜和系膜细胞突[13]。间接附着体被GBM和系膜细胞之间的直接附着体所增强[25]。巨噬细胞和系膜细胞之间广泛的结构元素和密切的联系使肾小球结构得以维持[22]。如果没有如此频繁的紧密附着，跨系膜周围GBM的静水压力会导致系膜扩张[25]。

虽然系膜基质不被认为是基膜，但其组成表明它更像基膜而不是间质基质。它不含间质基质中胶原I和胶原III的主要成分，而是由基底膜基质的主要成分胶原IV组成[17]。然而，在糖尿病肾病中，基质的组成发生了改变，甚至可以观察到III型胶原[26]。

系膜细胞和基质的功能

系膜细胞的一个重要功能是维持肾小球的结构。与大部分脉管系统不同，肾小球毛细血管没有完全环绕毛细血管管腔的基底膜(图2)。1)，因为它被一部分暴露于系膜的毛细血管管腔阻塞。在其他脉管系统中，由血流引起的扩张力由血管壁提供的壁张力和血管壁内的主动收缩元素抵消[22]。然而，由于GBM在毛细血管管腔周围的包裹不完全，GBM不能独立产生壁张力。同样，毛细血管管腔的内皮层也不能提供壁张力，因为它非常薄且高度开孔[13]。因此，系膜细胞作为GBM的锚点，能够提供壁张力以抵抗毛细血管内产生的扩张力[22]。这种机制依赖于系膜细胞、基质和GBM之间的紧密联系[22，27]。这些连接失效会导致毛细管膨胀和胀形[12，22，27]和毛细血管向尿腔移位导致足细胞消失或病变形成[27]。高压灌注肾小球破坏系膜和GBM连接，最终导致毛细血管扩张[22]。糖尿病患者常见的高血压、肥厚、功能障碍[28]，会导致系膜的机械失效[22]。

高血压也可以增加沿系膜细胞突轴的系膜细胞/GBM连接所经历的压力。尽管这些系膜细胞/GBM连接很弱且容易失效，但它们的发生频率足以抵抗系膜区域静水压力的扩张力[25]。然而，静水压力的增加会破坏这些系膜细胞/GBM的连接，导致系膜扩张[22，25]。

系膜细胞的假设功能之一是调节GFR [21]通过减小毛细血管直径[17]。体内GFR研究表明，输注血管活性药物可使GFR降低50% [21]。体外实验进一步支持了这一假设，实验表明，系膜细胞在接触血管活性物质如血管紧张素II (Ang II)时收缩[29]。电镜研究提供了系膜细胞收缩导致毛细血管直径和GFR减小的机制[13]。然而，进一步的电镜研究显示，系膜细胞收缩只能使毛细血管直径减少10%，这并不能解释体内观察到的GFR减少50%的原因[22]。此外，体内研究显示，传出小动脉阻力显著增加，这可能介导了GFR的下降[21]。众所周知，通过血管活性药物介导的肾小球小动脉血管收缩和血管舒张调节肾小球血流动力学，直接影响GFR [30.]。虽然GFR的调节主要是由小动脉的收缩和扩张介导的，但系膜细胞参与GFR的调节并没有被完全排除，有待于充分阐明[22]。

总的来说，系膜细胞的结构与GBM和毛细血管的关系表明系膜细胞的功能本质上是生物力学的。因此，在糖尿病肾病等疾病中，系膜细胞的功能障碍可导致系膜细胞无法发挥其生物力学功能。然而，系膜细胞的生物力学功能在多大程度上被改变，以及它们如何反过来影响肾小球的整体功能，目前尚不清楚。

糖尿病肾病肾小球系膜扩张的进展

肾小球系膜扩张是人类糖尿病发病后5-7年观察到的关键结构变化之一[31，32]。在系膜扩张之前，GBM增厚和肾脏肥大是最早观察到的结构变化[28，32- - - - - -34]。然而，代谢和血流动力学的改变，如高血糖和高血压，通常先于并与观察到的结构改变同时发生[35]。

系膜扩张是由于糖尿病状态引起的系膜细胞增殖异常、系膜基质积累和肥大所致。现在已经确定肾脏内的代谢和血流动力学改变是糖尿病肾衰竭的主要原因，进而也是肾小球系膜扩张等异常结构改变的原因。体内和体外糖尿病状态模型更清楚地阐明了代谢和血液动力学改变如何导致肾小球系膜扩张。结果表明，系膜细胞与肾小球毛细血管的生物力学联系使血流动力学改变在系膜扩张的进展中发挥作用，血流动力学改变通过系膜细胞的代谢紊乱发挥其影响。因此，两者在系膜扩张的过程中紧密交织并相互增强。

高血糖在介导基质蛋白积累中的作用

基质蛋白积累是系膜扩张的特征。免疫组织化学研究显示，糖尿病肾病时系膜中积累了IV、V、VI等天然胶原和III等非天然胶原[26]。体外研究表明，在高葡萄糖浓度下培养系膜细胞可导致I型胶原、IV型胶原、纤维连接蛋白和层粘连蛋白等基质成分的积累2) [36- - - - - -39]。进一步的研究表明，胶原蛋白合成的增加[37，40]或抑制胶原蛋白降解[38导致胶原蛋白积累。有可能胶原的短期积累是由合成增加介导的，而长期积累是由胶原降解的抑制介导的。一项深入的研究表明，高糖条件并不是导致糖尿病环境的原因，但葡萄糖摄取的增加是导致基质积累的原因，而基质积累是由Glut-1受体的上调介导的[40]。

高血糖诱导的基质积累由TGF-介导β．TGF -β在体外研究中，在糖尿病环境中显著上调[38，41]、糖尿病动物模型[42，43]和人类糖尿病[43]并多次涉及介导基质积累[38，41，42]。TGF -β在基质积累中的作用[44，45]，细胞内的信号通路涉及[46- - - - - -48]，以及它在其他纤维化疾病中作为强效促纤维化剂的作用[49已被广泛审查。

Ang II也通过TGF-间接介导基质积累βupregulation [50]。肾脏肾素-血管紧张素系统的激活刺激Ang II的增加[51]。Ang II对系膜细胞的作用是双重的:直接通过Ang II受体作用于系膜细胞，间接通过改变肾小球毛细血管压力影响系膜细胞行为。血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂已成功改善肾小球损伤，因为它们能够降低高血压，从而介导Ang II对系膜细胞的多重作用[51]。

糖尿病肾病中导致细胞外基质(ECM)积累、增殖和肥大的信号通路和分子机制已经在其他地方进行了广泛的综述[52- - - - - -56]。简而言之，在DN期间有多种细胞内通路被激活。关键的细胞外介质，如高血糖、晚期糖基化终产物和活性氧(ROS)，在DN期间被上调，负责激活参与ECM积累的各种细胞内通路[52，53]。激活的主要方式之一是通过TGF-的上调β它可以激活SMAD和非SMAD途径，从而导致ECM蛋白的积累。在SMAD通路中，TGF-β激活其激酶受体，通过磷酸化激活SMAD通路并导致ECM蛋白的产生。非smad途径如丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、细胞外信号调节激酶/c-JUN n-末端激酶(ERK/JNK)、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)也可被TGF-激活β导致ECM蛋白的积累增加[53]。Janus激酶(JAK)-信号转换器和转录激活器(STAT)途径也通过调节ECM产生细胞的增殖介导ECM蛋白的积累[53]。JAK/STAT通路还参与了系膜细胞的肥大、TGF-的产生β和高血糖状态下ECM蛋白的产生[52，54]。核转录因子κB (NF -κB)是参与DN进展的另一个关键途径。NF -κB通路介导炎症分子的产生，促进ECM蛋白的积累[52，54]。和其他途径类似，NF-κB也被关键的细胞外信号激活，如高血糖、细胞因子、Ang II、机械应力和ROS [52，54]。ROS还通过抑制肌原分化家族异构体a刺激纤维连接蛋白的产生[57]。

钙操作的信号通路也参与调节DN期间ECM蛋白的产生。储存操作Ca2+进入(SOCE)的激活已被证明对高糖和TGF-有负调控作用β系膜细胞介导的IV型胶原蛋白和纤维连接蛋白生成的增加[58]。然而，它也被证明可以促进高血糖介导的纤维连接蛋白和胶原蛋白的上调[59通过激活下游钙信号通路。SOCE对ECM蛋白的负调控已被证明是通过抑制SMAD 1 [60]和TGF-β/ smad3通路[61]并通过调节炎症分子，如白细胞介素-6 [62]。

机械刺激在基质成分积累中的作用

糖尿病期间发生的血流动力学变化，如高血压，增加了系膜细胞所经历的机械力。这些机械力已被发现刺激基质成分的积累。灌注肾小球的肾小球压力增加导致系膜细胞拉伸显著增加(增加12%)[63]。研究还发现，在糖尿病患者中，肾小球压力自动调节的中断导致系膜细胞延长10%，而健康患者的正常延长率为4% [30.]。体外研究表明，系膜细胞拉伸导致基质成分胶原IV、胶原I、纤维连接蛋白和层粘连蛋白的上调[63- - - - - -65]。与受高血糖刺激的系膜细胞不同，机械刺激的系膜细胞表现出胶原IV的合成增加，而不是胶原I的合成，模拟糖尿病的体内观察[63]。

由于诱导基质蛋白积累的机制和中间介质的相似性，高血糖和机械刺激高度交织在一起。与高血糖类似，机械诱导的基质蛋白积累是由TGF-介导的β．其潜伏形式在系膜细胞伸展过程中上调并介导基质蛋白积累[65，66]。此外，TGF-β诱导基质蛋白积累是通过上调Glut-1受体增加进入细胞的葡萄糖通量，其机制与高血糖诱导基质蛋白积累相同[30.]。将高血糖刺激与系膜细胞拉伸结合起来，以一种叠加的方式增加胶原蛋白的积累，进一步表明这两种刺激协同作用，导致系膜扩张[64]。

高血糖在介导系膜细胞增殖和肥大中的作用

肾系膜细胞的异常增殖是包括糖尿病在内的许多影响肾脏的疾病的特征[15]。在体外和体内研究了高血糖介导系膜细胞增殖的作用，并且这种高血糖诱导的增殖是短暂的[16，67]。然而，在人类糖尿病患者中没有观察到这些非单调瞬变[33]。在高糖条件下培养的系膜细胞在最初的48小时内呈初始增殖期，随后进入抑制期，系膜细胞的增殖率下降[67]。TGF-介导了初始增殖的抑制作用β(67]。在糖尿病体外模型中，对系膜细胞增殖的长期抑制作用已被其他研究证实[40]。糖尿病大鼠模型的体内研究也证实了系膜细胞的短暂增殖[16]。链脲佐菌素(STZ)诱导的大鼠体内研究表明，糖尿病诱导后的前3天内，系膜细胞出现了显著的增殖，但在接下来的30天内，系膜细胞的增殖逐渐减少，最终达到正常水平[16]。在其他研究中，在糖尿病环境中，系膜细胞增殖受到抑制后，系膜细胞出现细胞肥大，细胞质量增加，但细胞没有增殖[28，40]。

机械刺激在系膜细胞增殖和肥大中的作用尚未完全阐明。然而，我们可以从平滑肌细胞和成纤维细胞中获得一些见解，它们的行为相似，对机械信号的反应也相似。这些细胞对压力的反应是增加增殖、收缩和胶原I和III的合成[68]。在平滑肌细胞和成纤维细胞中，应激诱导这些反应的机制可能是通过整合素进入细胞内通路，或间接通过激活Ang II、TGF-等生化信号β和PDGF，已知它们介导细胞增殖、基质合成和细胞收缩[68]。

高糖条件下培养系膜细胞时基质成分积累上调所涉及的时间尺度见表2．基质蛋白上调的时间尺度早在第一天就开始了，但只有在孵育数周后才会出现明显的积累[36，38，41]。该数据还表明，与对照组相比，长时间的孵育导致较低水平的上调，表明基质蛋白实际上随着孵育时间的增加而逐渐降解。这与在糖尿病动物模型中观察到的结果相反，在糖尿病动物模型中，与对照组相比，较长时间的糖尿病状态导致胶原蛋白积累的差异更大3.) [16，42，43]。

此外，胶原I在对照培养物中表达，在受刺激的系膜细胞中表达的水平高于胶原IV。这是不寻常的，因为静止的系膜细胞不产生胶原I。此外，在受刺激的细胞中，胶原IV应该比胶原I积累得更多。体外模型需要改进，以便更准确地模拟糖尿病动物模型的观察结果。糖尿病动物模型也需要改进，因为系膜细胞的增殖是短暂的，而人类糖尿病患者的情况并非如此[33]。

系膜扩张对细胞和组织功能的影响

系膜扩张与细胞和肾小球功能的因果关系跨越多个长度尺度。数字2是系膜扩张过程中不同尺度的表现。在分子和细胞水平上，生物化学物质刺激系膜细胞表型、增殖率和基质合成。这些变化反过来又对系膜组织的结构和功能产生影响，如基质成分、结构和体积的变化。由于系膜细胞、基质和GBM的结构在肾小球的功能中起着非常重要的作用，因此组织组成和结构的变化对肾小球功能有显著的影响。系膜基质组成、体积和结构的改变对细胞行为有反馈作用，进一步加剧了系膜的扩张。在下一节中，我们将讨论系膜细胞和系膜基质之间的相互作用与系膜扩张的关系。

系膜基质结构和成分对系膜细胞行为的影响

在系膜扩张过程中，系膜基质的组成随系膜扩张的不同阶段而变化。系膜扩张的早期阶段与天然胶原(如IV型胶原)的积累有关，晚期阶段与间质胶原(如I型胶原和III型胶原)的积累有关[17，26]。系膜基质成分和结构的变化可以反馈方式导致系膜扩张加剧。

体外调节系膜基质会影响系膜细胞的行为，从而促进系膜扩张的进展[j]。69- - - - - -72]。在I型胶原基质上培养的大鼠系膜细胞比在基底膜基质上培养的大鼠系膜细胞具有更高的增殖和迁移率(表2)4) [69]。在人类系膜细胞中也观察到大鼠系膜细胞的这种行为[70]。迁移和增殖速率的增加表明系膜细胞被激活，这得到系膜细胞伸长的支持，系膜细胞伸长是系膜细胞激活的另一个指标[69，70]。虽然在这些研究中没有研究α -平滑肌肌动蛋白的表达，但从系膜细胞增殖、迁移和伸长的增加可以看出，系膜细胞在I型胶原基质上培养导致系膜细胞活化。然而，在基底膜基质上培养系膜细胞可维持静止表型[69]，其特点是没有增殖、迁移和细胞伸长。因为激活的系膜细胞是疾病中表达的一种表型[15]和一种与糖尿病异常增殖相关的表型[16]，系膜细胞被系膜基质激活导致系膜扩张加剧。

除了被激活的系膜细胞表现出更高的增殖和迁移率外，这些细胞还产生非系膜基质原生的间质胶原，特别是胶原I和III [15]。在静止状态下，系膜细胞产生天然胶原，如IV型胶原[15]。IV型胶原形成片状基质，而I型胶原形成交联基质[17]。基质结构的差异已被证明可引起系膜细胞的激活[71]，这是一种导致系膜扩张加剧的表型。一项研究使用纳米支架模拟异常基质结构，发现激活系膜细胞的特征，如α -平滑肌肌动蛋白表达、更高的增殖率和细胞伸长(表1)4) [71]。在这种状态下，系膜细胞产生越来越多的胶原I和TGF-β和纤维连接蛋白，但不包括胶原IV或层粘连蛋白，它们是正常系膜基质的主要成分(表2)4) [71]。因此，异常的基质结构导致系膜细胞活化，导致非天然胶原和生长因子的产生，与系膜扩张的进展有关[71]。

细胞-基质相互作用调节细胞行为的机制是通过整合素。一项研究表明，在基底膜基质上培养的系膜细胞比在纤维连接蛋白、I型胶原或塑料上培养的系膜细胞具有更高的细胞活力[72]。细胞活力的大小取决于系膜细胞对底物的粘附程度β-1积分[72]。这一发现表明整合素介导的细胞粘附调节细胞活力。以同样的方式，整合素可以介导系膜细胞的其他行为，如增殖、迁移和激活，这些行为已被证明对底物的组成和结构很敏感[qh]69- - - - - -71]。在成纤维细胞和平滑肌细胞中，整合素传递细胞增殖、基质蛋白代谢和细胞收缩的机械信号[68]。由于基质特性对细胞行为的影响是通过整合素转导的，因此可以预期整合素和基质特性对系膜细胞具有相似的影响。然而，已经发现特异性整合素的存在可以改善系膜扩张[3.]。

系膜基质是一个动态的环境，积极地与系膜细胞交流。系膜基质和系膜细胞表型之间相互作用的网络表示如图所示。3.．系膜基质的结构和组成介导了与TGF-相反的系膜细胞活化β，抑制系膜细胞的激活(图2)。3.）.

基质结构介导系膜细胞活化的机制尚不完全清楚。然而，我们知道系膜基质成分通过减少系膜细胞对系膜基质的粘附来激活系膜细胞。系膜细胞表现出的表型决定了其增殖速率、基质合成和降解的类型和数量，以及释放的生化物质的类型，这些都影响着系膜扩张的进展。需要实验研究来表征系膜细胞在不同基质上培养时所表现出的特定表型。此外，系膜基质的结构和组成调节系膜细胞表型的机制以及系膜基质影响系膜细胞表型的程度也需要阐明。

基质刚度对系膜细胞行为的影响

在其他被充分研究的组织中，来自基质的机械信号有助于调节各种细胞行为，如增殖、迁移、分化、凋亡和细胞-基质相互作用[73]。在癌症中，基质刚度已被证明以反馈方式加剧肿瘤进展[74]。基质刚度也调节血管平滑肌细胞的表型[73]和细胞的运动[73]。当细胞在软底物上时，它们表现出凋亡、生长停滞、少量局灶性粘连，并且不纤维化，但在硬底物上培养的细胞具有增殖、迁移、伸展和纤维化[73]。系膜细胞符合这种模式，因为当它们被激活时，它们的增殖能力增强，产生更高水平的间质胶原蛋白，更伸展，并产生更多的粘连成分，如纤维连接蛋白[14- - - - - -17]。机械刺激可能在系膜基质介导的系膜细胞行为调节中发挥作用。特别是由于系膜扩张是一个纤维化过程，因此系膜基质力学特性的改变可能以反馈的方式加剧了系膜扩张。然而，糖尿病期间系膜基质力学特性的变化尚不清楚，因此需要在结论性评论系膜基质力学在系膜扩张中的全部作用之前进行表征。

系膜扩张在肾小球衰竭中的作用

糖尿病肾病系膜扩张对系膜细胞功能和肾小球功能有显著影响。有人提出，肾小球系膜扩张可导致GFR降低，这在糖尿病患者中很常见[31，32]。发现肾小球系膜扩张与不同阶段肾病患者的毛细血管表面积和GFR呈很强的负相关[32，33]。同时，GBM厚度与GFR相关性不强[32，33]。此外，发现系膜扩张与蛋白尿相关，但未发现GBM厚度与蛋白尿相关[32，33]。这些结果表明，在糖尿病肾病的进展中，肾小球系膜扩张是一个重要的结构变化，甚至比GBM增厚更重要。

然而，在一些病例中，已观察到系膜扩张不会导致肾小球衰竭[32]。尽管患者有系膜扩张，但一些患者没有蛋白尿或GFR改变，并且假设肾小球可以容纳一定数量的系膜扩张而不损害肾小球功能[32]。然而，一旦系膜扩张超过肾小球的调节能力，系膜就会扩张到毛细血管空间，导致滤过面积减少，从而降低滤过率[32]。电镜研究显示在系膜区有广泛的GBM折叠[13]。GBM折叠的程度决定了肾小球通过GBM折叠的展开来适应系膜扩张的程度。患者GBM折叠水平的差异可以解释系膜扩张对肾小球功能影响的异质性。

系膜扩张通过阻塞毛细血管影响整个肾小球;迫使足细胞聚集在一起导致足细胞的消失和丢失;破坏系膜细胞、GBM和肾小球结构。所有这些过程都会影响细胞和肾小球功能，并可能导致临床观察到的肾衰竭症状，如肾小球滤过率降低和蛋白尿。然而，需要定量研究来阐明肾小球系膜扩张导致肾衰竭的确切机制，并检验肾小球系膜扩张对肾功能的异质性影响的理论。来自组织工程、定量系统生物学和体内成像的生物工程方法有望解决理解和开发治疗糖尿病肾病中涉及系膜扩张的复杂相互作用过程的无数挑战。

在本文中，我们从系膜细胞的生物力学结构和功能、系膜扩张的代谢和血流动力学原因以及系膜扩张对细胞和肾小球功能的影响等方面综述了糖尿病肾病系膜扩张的原因和影响。系膜细胞的生物力学结构和功能表明系膜细胞的生物力学功能容易失效。这种对失败的易感性可能导致系膜扩张的加剧。特别重要的结构特征是系膜细胞/GBM连接，其失败会导致肾小球结构失调，阻止系膜细胞粘附基底膜，并使系膜细胞无法抵抗静水压力产生的力。通过体外和体内糖尿病模型的使用，已经很好地确定了导致肾小球系膜扩张的代谢原因。这些研究表明，高血糖可诱导系膜基质积累和系膜细胞肥大。然而，这些糖尿病模型仍然需要改进，以提供肾小球系膜扩张过程的准确表征。系膜扩张对细胞和肾小球功能有影响。在系膜扩张过程中，系膜基质的变化以反馈的方式影响系膜细胞的行为。基质结构和组成的改变可导致激活系膜细胞表型的表达，导致系膜扩张加剧。

不适用。

αsma:

平滑肌肌动蛋白

Angⅱ:

血管紧张素ⅱ

王牌:

血管紧张素转化酶

Bm:

基底膜

C:

毛细血管

科尔:

胶原蛋白

电子商务:

内皮细胞

ECM:

细胞外基质

FCS:

胎牛血清

“绿带运动”:

肾小球基底膜

肾小球滤过率(GFR):

肾小球滤过率

HG:

高血糖

主持人:

系膜细胞

MM:

系膜基质

n。

不重要

PDGF:

血小板衍生生长因子

病人:

足细胞

ROS:

活性氧

STZ:

链脲霉素

TGF -β：

转化生长因子

我们要感谢布法罗大学的Stelios T. Andreadis博士、Rudiyanto Gunawan博士、Mohammad Aminul Islam博士、Carley V. Cook和Duncan H. Mullins博士对本综述的反馈意见。

本材料基于美国国家科学基金会2133411号拨款支持的工作和布法罗大学的资源。

作者及单位

1. 美国纽约州布法罗市纽约州立大学布法罗分校化学与生物工程系

   哈里亚纳·托马斯和阿什利·n·福特·弗西普特

2. 美国纽约州布法罗市纽约州立大学布法罗分校计算与数据科学研究所

   阿什利·n·福特·弗西普特

贡献

哈里亚纳·托马斯(Haryana Y. Thomas)和阿什利·n·福特·弗西普特(Ashlee N. Ford Versypt)设计了这份报告。哈里亚纳y托马斯进行了文献综述。哈里亚纳·托马斯(Haryana Y. Thomas)和阿什利·n·福特·弗西普特(Ashlee N. Ford Versypt)撰写并评论了这篇文章。两位作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到阿什利·n·福特·弗西普特．

伦理批准并同意参与

不适用。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者宣称他们没有竞争利益。

出版商的注意

伟德体育在线施普林格·自然对已出版的地图和机构关系中的管辖权要求保持中立。

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