院外心脏骤停后神经预后的预测因素:基于性别的分析:男性比女性从低温管理中获得更大的好处吗?

背景

先前关于性对院外心脏骤停(OHCA)结局影响的研究主要集中在生存到出院和1个月生存。关于OHCA后性别对神经功能影响的研究仍然有限。本研究的目的是确定良好神经结局的预测因素，并研究性别作为生物变量与良好神经结局OHCA之间的关系。

方法

回顾性分析复苏结果联盟多中心随机对照试验(2011-2015)的聚类数据。我们纳入了患有非创伤性OHCA和急诊治疗的成人OHCA。我们使用多水平逻辑回归检验性别与良好神经预后(改良Rankin量表)之间的关系，并确定良好神经预后的预测因素。

结果

共纳入22416例患者。其中女性8109人(36.2%)。多水平分析确定了以下变量是良好神经预后的重要预测因素:年轻、EMS到达现场的时间较短、在公共场所被捕、目击被捕、旁观者CPR、胸部按压率(CCR)每分钟100-120次、体温过低的诱导和最初的令人震惊的节律。两个变量，插入先进的气道和肾上腺素管理，与神经不良的结果相关。我们的分析显示，男性具有较高的粗生存率和良好的神经预后(8.6 vs. 4.9%)。p< 0.001)。然而，调整后的比率并不显著。进一步的分析表明，低温对男性的影响明显大于对女性的影响。

结论

男性有明显较高的粗生存率和良好的神经预后。然而，调整后的比率没有统计学意义。男性从低体温管理中获得的益处明显大于女性，但这可能是由于停搏特征或住院治疗的差异造成的。需要对不同性别的低体温效应大小进行深入的验证研究。

院外心脏骤停(OHCA)是一种严重的医疗紧急情况，每年影响35万多名北美人[1，2］．为患有OHCA的患者提供最佳的院前干预可提高自发循环(ROSC)恢复的概率[3.，4，5，6，7，8，9］．即使是接受院前复苏并达到ROSC的OHCA患者也有发生缺氧脑并发症的风险，包括昏迷和死亡[10］．

许多研究检查了具有良好神经系统结果的生存预测因素，并确定了良好神经系统结果的贡献因素为:年龄较小，ROSC时间较短，目睹停搏，初始心律为令人震惊的节奏，以及心脏病因引起的停搏[9，11，12，13］．除了院前治疗相关的预测因素外，有证据表明性别可能影响生存率。先前关于性别对OHCA结果的影响的研究主要集中在生存到出院[14，15，16，17，18]和1个月生存率[16，19，20.］．其他一些研究评估了性别对OHCA神经结局的影响;然而，他们报告的结果相互矛盾。有些人则认为性别差异不大[15，21]，另一些人报告说男性与良好的神经功能有关[22，23］．相比之下，最近的一项研究报告了女性的神经预后优势[24］．本研究的主要目的是评估性别作为生物变量是否与OHCA后良好的神经预后相关。次要目标是确定良好神经预后的预测因素。

设计及设置

我们分析了复苏结果联盟(ROC)持续胸压(CCC)试验(2011年6月至2015年5月)的数据[25］．ROC是一个复苏研究网络，在美国和加拿大有10个临床区域[26］．ROC CCC试验是一项集群随机试验，包括美国和加拿大8个地点的114个紧急医疗服务(EMS)机构。参与的特快专递服务机构分为47个组别。CCC试验包括非创伤性OHCA的成年人，他们接受了EMS提供的胸外按压，并排除了EMS见证的OHCA, EMS到达时被宣布死亡的患者，以及被“不复苏”命令的患者。该试验考察了持续胸外按压(CCC)与中断胸外按压通气对生存率的影响[25］．试验结果显示持续胸压组与间断胸压组在生存期或神经功能方面无显著差异。有关CCC试验的详细报告已出版[25］．

研究人群

从CCC数据库中，我们创建了一个分析数据集，包括18岁及以上的男性和女性，非创伤性，急诊参加的OHCA。非心脏原因的骤停病例和缺少任何关键变量数据的病例被排除。

感兴趣的关键变量和度量

感兴趣的结局变量是出院时使用改良的兰金量表(mRS)测量的神经功能，该量表从0到6，其中0分表示没有神经功能缺损，6分表示死亡[27］．在本研究中，mRS为>3的记为(0)，表示神经功能不良，mRS≤3的记为[1并显示良好的神经功能。

除了“性别”，总共有10个已知与短期生存相关的自变量被筛选为神经系统结果的可能预测因素。其中包括:年龄(每年)，从9-1-1呼叫到急救到达现场的间隔时间(每分钟)，停搏位置(公共与私人)，旁观者目击状态(目击与未目击)，旁观者心肺复苏(CPR)(是与否)，胸部压缩率(CCR)，初始心脏骤停节奏(可休克与不可休克)，气道放置(是与否)，肾上腺素的施用(施用与未施用)，以及体温过低的诱导。在32 - 35℃的温度下住院降温或持续体温过低的患者被标记为“是”。

统计分析

我们计算了整个队列的基线特征的描述性统计数据，并按性别分层。连续变量以中位数和四分位范围表示，因为它们不是正态分布。分类变量以计数和百分比表示。为了探索包括“性别”在内的潜在预测因素与神经系统结果之间的关联，我们对分类变量使用卡方检验，对连续变量使用点双列相关进行双变量分析。双变量关系在5%显著性水平进行评估。

为了进一步研究性别的影响，并确定良好神经预后的重要院前预测因素，我们采用多水平(分层)logistic回归。多层建模是必要的，以考虑47个聚类中的患者嵌套[28］．我们进行了层次逻辑回归分析，如下所示:首先，我们建立了一个仅截距模型(null模型)，并估计截距()和方差(τ²)．表示在所有集群中具有良好神经预后的平均对数生存几率，和τ²表示具有良好神经预后的集群的平均对数生存几率的方差[29］．其次，计算了类内相关系数(ICC)和设计效应(DE)。DE值大于2被认为是需要多层分析的指示[28］．第三，使用正向和逆向变量选择技术，我们建立了一系列多变量混合模型(随机截距模型与患者水平预测因子)。这使我们能够解释聚类效应(患者嵌套在聚类中)。在这些模型中，我们纳入了已知与生存相关的患者水平变量[30.］．患者水平变量被建模为固定效应，而聚类被建模为随机效应。因变量为出院时的神经功能(有利与不利)。第四，为了进一步检验性别的影响，我们将样本按性别分层，并在每个性别亚组中运行模型。然后，我们比较了每个模型中的预测因子的显著性和效应量。第五，我们研究了性别和其他变量之间可能的相互作用。我们使用赤池信息准则(AIC)来评估模型的整体拟合[31］．所有分析均使用奥地利维也纳R版本4.0.1进行。本研究获得了英属哥伦比亚大学普罗维登斯医疗保健研究伦理委员会的伦理批准。

患者特征和单因素分析

共有23,711例OHCA病例被纳入CCC试验数据库。在排除了不符合纳入标准和缺少任何关键变量数据的患者后，22,416例患者符合条件并纳入分析(图2)。1)．其中8109人(36.2%)为女性，3249人(14.5%)在公共场所被捕，10403人(46.4%)接受了旁观者心肺复苏，5187人(23.1%)最初有心跳震动。研究变量和双变量分析结果的汇总统计见表1．在将女性与男性进行比较时，未经调整的分析显示，女性在公共场所的OHCA比例较低(10.1% vs. 17.0%)。p< 0.001)，初始节律可震的比例较低(14.1% vs. 28.3%，p< 0.001)，接受低体温干预的比例较低(13.3% vs. 17.0%，p< 0.001)。在整个队列中，到出院的生存率为8.7%，神经功能良好的生存率为7.3%。男性到出院的粗生存率高于女性(10.2% vs. 6.0%)。p< 0.001)和神经预后良好的生存率(8.6 vs. 4.9%，p< 0.001)(表2)．

多变量逻辑回归分析

零模型

在仅拦截模型(空模型)中，估计的拦截γ00为−2.65，而随机效应的估计方差为0.25 (95% CI 0.15-0.40，p< 0.001)。这表明聚类之间的截距存在显著的变异性。为了进一步评估聚类效应，我们计算了ICC:

\ (\ mathrm {ICC} = \压裂{\ uptau ^ 2} {\ uptau ^ 2 + \压裂{\π^ 2}{3}}\)其中π = 3.14 [32］

ICC值和DE值表明需要进行多层次分析。

用一级预测器模型随机截距

在正向和逆向变量选择程序生成的一系列模型中，性别在统计上仍然显著地有利于男性。只有在加入两个变量(体温过低和初始节律)后，性别才不再显著p值略高于显著性水平(OR M vs. F 1.16, 95% CI 0.99-1.36，p= 0.06)。所有其他潜在预测因素的影响仍然显著(表3.)．

为了进一步检验性别的影响，我们将样本按性别分层，并在每个性别亚组中运行模型。然后，我们比较了每个模型中的预测因子的显著性和效应量。除了低体温和初始节律的影响外，男性和女性模型的显著性和效应量非常相似。低温和初始节律对男性的影响大于对女性的影响(表2)4)．这表明，低体温和初始节律的影响取决于“性别”变量的水平(影响由性别修改)。因此，我们运行了三个新模型:1 -所有预测因子和初始的可休克节律由性别交互作用，2 -所有预测因子，初始节律由性别交互作用，体温过低管理由性别交互作用，3 -所有预测因子和仅由性别交互作用的体温过低管理(表5)．这些分析结果表明，性别交互作用的初始震动节律显著有利于雄性。然而，在加入性别互作的低体温后，初始性别节律不再显著。此外，在按性别去除初始节律并仅包括性别相互作用的低体温后，按性别划分的低体温仍然显著，即，在保持所有其他预测因素不变的情况下，男性的低体温明显比女性更有效(表2)5)．AIC显示，最后一个模型，包括所有预测因素和低体温的性别相互作用是最合适的模型，因此被接受为最终模型(表6)．在这个最终的模型中，发现以下变量对良好的神经预后有统计学上显著的积极影响:年龄较小，EMS到达现场的时间较短，在公共场所被捕，目击被捕，旁观者CPR, CCR每分钟100-120次按压，初始令人震惊的节奏，以及由性别交互引起的体温过低。

效应量最大的预测因子是初始震荡节律。该模型表明，在保持所有其他预测因素不变的情况下，初始节律可震的患者神经功能良好的生存几率比节律不可震的患者高6.53倍(95% CI 5.47-7.80，p< 0.001)。两个变量，插入先进的气道和肾上腺素管理，与神经不良的结果相关。该模型还揭示了性与体温过低之间的显著相互作用。在保持所有其他预测因素不变的情况下，男性从低体温管理中获得的益处比女性更大(性别*低体温1.61,95% CI 1.18-2.19，p= 0.003)6)．

我们在来自北美多个地区的OHCA患者队列中确定了出院时具有良好神经功能的生存的重要预测因素。我们调整后的分析显示，以下变量对良好的神经功能有积极影响:年龄较小、EMS到达现场的时间较短、在公共场所发生骤停、目击骤停、旁观者CPR、CPR质量(每分钟100-120次胸外按压)、初始令人震惊的节律和诱导低体温。两个变量对神经功能有负面影响，插入先进的气道和肾上腺素的管理。我们的分析显示，男性的神经系统完整存活率高于女性。我们的结果还显示，男性从低体温管理中获得的益处明显大于女性。

除年龄外，所有显著的预测变量均为事件或治疗特征。值得注意的是，许多变量是可以修改的，例如旁观者CPR，诱导低体温，EMS到达时间和插入高级气道。可以改善治疗特征的举措和策略，如缩短EMS到达现场的时间和培训更多的居民进行基本的生命支持旁观者CPR，可以提高生存率和良好的神经预后[3.］．

初始震荡节律是效应量最大的预测因子。这一发现与先前的研究结果一致，这些研究报告了初始休克节律与生存率之间的正相关[8，11，33］．此外，我们的分析表明，先进的气道管理和肾上腺素管理与良好神经预后的几率降低相关。插入先进的气道可能会中断胸外按压，导致流向大脑的血液减少。这是对先进的气道管理对神经系统结果的负面影响的合理解释。与我们的结果一致，一项RCT比较了肾上腺素组和安慰剂组，以确定在OHCA期间使用肾上腺素是否有效。试验发现，肾上腺素组出现严重神经损伤的幸存者比例高于安慰剂组(31.0% vs. 17.8%) [34］．肾上腺素的负面影响的一个可能的解释可能是肾上腺素的周围血管收缩作用，这在以前的动物研究中报道过[35］．然而，其他动物研究表明，大剂量的肾上腺素可增加脑流量[36］．我们的数据集关于肾上腺素丸剂量的数据有限。值得一提的是，对于复苏时间延长的患者，应注意气道和肾上腺素的进展;也许是那些节奏不可动摇的。因此，在我们的研究中，指征混淆是不可忽视的。

我们调整后的分析还显示，接受CCR在每分钟100到120次按压的患者神经功能良好的几率比接受每分钟50到99次按压的患者高1.6倍。Idris等人也报告了类似的发现。[37］．有趣的是，我们的分析显示，胸外按压速度高于每分钟120次与神经功能差有关。对此，一个合理的解释是，按压速度过快(> 120/min)可能无法在CPR过程中使胸部反冲，导致流向大脑的血液不足。

关于性别的影响，双变量分析显示，男性有明显更高的神经完整存活率。但调整后，这种优势消失了。在多变量分析生成的一系列模型中，性别在我们添加体温过低和初始节律之前仍然具有统计学意义。只有在包括初始休克节律和/或体温过低的模型中，变量“性别”在统计学上不再显著。这表明，一旦考虑到最初的休克性心律和低体温管理，性别作为一种生物变量对神经功能没有影响。然而，值得注意的是，神经系统预后良好的女性生存率较低。

我们未经调整的分析显示性别和初始节律之间存在显著的双变量相关性。最近的一项北美研究也显示了类似的相关性，该研究报告称，与男性相比，女性的OHCA比例较低，初始节律令人震惊[17］．我们的分析还显示性别和低体温之间存在显著的双变量相关性。与男性相比，女性接受低体温治疗的比例较低(13.3%对17.0%)。p< 0.001)。虽然初始休克性心律和低体温治疗对良好的神经预后有显著的贡献，但初始休克性心律和接受低体温治疗的女性比例较低，因此导致女性神经系统完整生存率较低。女性最初的不可震动的节律可能与心肺复苏的延迟有关[21］．这也可能与心脏骤停病因的差异有关。早期识别女性OHCA的新程序可能会带来相当大的好处。在低体温治疗方面存在性别差异的原因尚不清楚;这可能是性别相关的原因，如不公平的护理，或性别特定的原因，如对低体温干预的不同要求。

为了进一步检验与基线特征相关的性别对结果的影响，我们将样本按性别分层，并对每个性别亚组进行分析。然后我们比较了每个模型中预测因子的效果。我们发现，男性体温过低和初始节律的效应值明显大于女性，而其他预测因子的效应值相似。不同性别的效应量有显著差异，女性的or比男性低得多，这表明可能存在交互作用。对可能的相互作用的检查显示，男性从低体温管理中获得的益处明显大于女性。这些结果表明，不同性别对低体温的影响有所不同。虽然低体温对男性的好处是明显的，但这可能是由于与停搏前状态、停搏特征或住院治疗相关的其他混杂因素影响了结果，即，男性低体温的较高效应值可能只是男性比女性有更有利的初始节律、更多的骤停或更多的停搏后经皮冠状动脉介入治疗的结果。需要对观察到的低温效应大小差异的原因进行深入调查。

值得注意的是，在未接受低体温干预的队列中，神经预后良好的幸存者比例很低(3.3%)。这表明可能已经引入了选择偏差:被认为神经系统预后较差的患者可能已被降低体温。因此，体温过低与神经系统结果不佳无关，实际上它只是患者临床状况不佳的一个标志。

本研究分析了47个参与ROC CCC试验的聚类数据。本研究的一个优点是应用了多层分析来解释聚类效应。不考虑聚类效应会产生不准确的结果，包括对一级预测因子的标准误差的不正确估计，并增加了在不存在关系时发现关系的几率，即膨胀的第1类错误[28］．

我们的研究有几个局限性。首先，该研究分析了来自北美多个地区的数据，结果可能无法推广到世界其他地方。其次，我们的研究容易受到未测量的混杂因素的影响。一些变量的数据，如合并症、年份和事件发生时间在数据集中是不完整的，因此不包括在分析中。第四，研究重点是院前干预。其他住院治疗变量的数据，如心脏干预和血运重建，在数据集中没有，因此没有包括在分析中。除了OHCA特征的性别差异外，停搏后护理也可能存在一些差异。女性较少出现令人震惊的心律，较少接受侵入性冠状动脉介入治疗[15，21］．这些可能的混杂因素可能解释了观察到的不同性别的低体温效应差异。

在OHCA后，我们发现了10个神经功能预测因子，8个神经预后良好的预测因子，2个神经预后不良的预测因子。良好神经功能的预测因素包括:年龄较小、EMS到达现场的时间较短、在公共场所发生骤停、目击骤停、旁观者心肺复苏、胸部按压率每分钟100-120次、初始休克性心律和诱导体温过低。神经预后不良的预测因素包括插入先进的气道和肾上腺素的管理。

患有OHCA的男性有较高的神经完整生存率。然而，调整后的比率没有统计学意义。这表明性别作为一个生物变量对神经功能没有独立的影响。低温对神经系统结果的影响程度在男性中高于女性，这表明低温对性别的影响有所不同。观察到的差异可能是由于OHCA特征的性别差异、停药后护理的差异或其他隐藏混杂因素的差异。需要对不同性别的低体温效应大小进行深入的验证研究。

支持本研究结果的数据可从[国家心肺和血液研究所(NHLBI)，生物标本和数据存储库信息协调中心(BioLINCC)获得，但这些数据的可用性受到限制，这些数据是在当前研究的许可下使用的，因此不能公开。然而，在合理要求和BioLINCC的许可下，可以从作者那里获得数据。

本文采用ROC CCC试验数据编制。作者感谢NHLBI和BioLINCC为我们提供数据。作者还感谢美国和加拿大的ROC研究团队以及CIHR、NIH和加拿大心脏与中风基金会对原始数据收集的支持。

本研究未获资助。

作者及隶属关系

1. 加拿大BC省温哥华市，V5Z 1M9，桂街2775号，10楼10117室，英属哥伦比亚大学医学院，实验医学

   Emad M. Awad

2. BC复苏:BC复苏研究合作，温哥华，不列颠哥伦比亚省，加拿大

   伊马德·m·阿瓦德，卡琳·h·汉弗莱斯，布莱恩·e·格鲁诺和吉姆·m·克里斯滕森

3. 加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华市英属哥伦比亚大学医学院心脏病科

   卡琳·汉弗莱斯

4. BC省改善心血管健康中心，加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华

   卡琳·汉弗莱斯

5. 加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华圣保罗医院急诊科

   布莱恩·e·格鲁诺和吉姆·m·克里斯滕森

6. 加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华，不列颠哥伦比亚大学急诊医学系

   布莱恩·e·格鲁诺和吉姆·m·克里斯滕森

7. 加拿大艾伯塔省埃德蒙顿艾伯塔省大学护理学院、医学院和公共卫生学院

   科琳·m·诺里斯

贡献

所有作者都为研究的概念和设计做出了贡献。材料准备、数据收集和分析由Emad M. Awad、Karin H. Humphries和Brian E. Grunau完成。手稿的初稿由Emad M. Awad撰写，由Brian E. Grunau, Colleen M. Norris和Jim M. Christenson修改。所有作者都对手稿的先前版本作了评论。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到Emad M. Awad．

伦理批准并同意参与

本研究获得了英属哥伦比亚大学-普罗维登斯医疗保健研究伦理委员会的伦理批准。我们证明这项研究是按照赫尔辛基宣言的道德标准进行的。由于这是二次数据分析，因此没有获得患者的书面知情同意。在最初的CCC试验中，没有从参与者那里获得知情同意。该试验满足了知情同意例外的所有要求。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

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