(1)了解2019冠状病毒病(COVID-19)患者肝胰腺损伤的发生率。(2)在本队列中，将COVID-19的肝胰腺损伤与死亡率、疾病严重程度和住院时间联系起来。
45,360例患者纳入分析，其中62.82%的患者存在肝脏或胰腺损伤。转氨酶、碱性磷酸酶、凝血酶原时间、胆红素、乳酸脱氢酶、脂肪酶随病情加重呈显著升高趋势，白蛋白呈下降趋势。在控制了年龄、性别、种族/民族、肝硬化和药物暴露的差异后，covid -19阳性肝胰腺损伤患者的死亡率明显较高(OR 3.39, 95%CI 3.15-3.65)。他们的疾病严重程度也有所增加(OR 2.7, 95%CI 2.5-2.9危急vs轻/中度;OR 1.4, 95% CI 1.3-1.5重度vs轻度/中度)和更长住院时间(2天)。
COVID-19可导致肝损伤。COVID-19肝胰腺损伤患者的死亡率、疾病严重程度和住院时间增加。
2020年1月20日，美国华盛顿州发现了首例2019冠状病毒病(COVID-19)病例。自那时起，它呈指数级传播，截至2021年7月18日，已有3400多万例病例和613089例死亡。COVID-19影响包括胃肠道系统在内的多个器官系统。
肝损伤与主要致病性冠状病毒有关，包括严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)和新出现的导致COVID-19的SARS-CoV-2 [1］．在4-39%和4-58%的covid -19阳性患者群体中，包括谷丙转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)在内的肝损伤标志物水平分别升高。2-5%的队列观察到碱性磷酸酶(AlkP)升高[2］．Zhang等人报道了115例covid -19阳性患者中55%的低蛋白血症[3.］．1-18%的患者组观察到高胆红素血症[2］．Liu等报道了胰腺损伤的发生率为1-2%的轻症患者和17%的重症患者[4］．肝胰腺损伤似乎在严重感染患者中更为常见[2，4］．在我们的回顾性队列研究中，我们试图评估肝胰腺紊乱与COVID-19感染的关系及其对患者预后的影响。
这是一项来自HCA医疗保健数据的回顾性观察队列研究。HCA医疗保健是一个大型医疗保健系统，包括美国各地的178家医院。
2020年1月1日至2020年9月1日期间，在全国HCA医院之一出现COVID-19 (ICD10 U07.1)的所有患者都纳入了这项研究。采用聚合酶链式反应(PCR)检测鼻咽拭子或口咽拭子，确诊新型冠状病毒。数据是由研究分析师从企业电子医疗记录中提取的，他创建了一个去标识的数据集。所有的研究记录都保存在一个封闭的、企业拥有的网络上的有密码保护的研究文件夹中。
数据元素包括患者人口统计学、共病、家庭用药、住院期间进行的生命体征和实验室检测、住院诊断、住院用药、治疗、包括有创机械通气在内的程序、住院时间和死亡率。
主要结局是死亡率，包括全因死亡或临终关怀出院。次要结局包括(1)COVID-19的严重程度，轻/中度疾病定义为最高护理级别为医疗下限，危重疾病定义为最高护理级别为重症监护病房(ICU)，需要机械通气和/或血管加压支持，重症疾病定义为最高护理级别为ICU，但不符合危重疾病标准;(2)住院时间。研究结束时(2020年9月1日)完成住院疗程的患者记录了这些结果。
胰腺损伤定义为脂肪酶值高于400u /L。肝损伤定义为AST值高于37 U/L或ALT值高于61 U/L。我们还评估了AlkP、凝血酶原时间(PT)、乳酸脱氢酶(LDH)、胆红素和白蛋白，但这些都不用于定义肝胰腺损伤。所有的实验室都被限制去除前1%的值以减少异常值，并且除白蛋白外的所有实验室的最大值分别在患者入院的前10天内采集。由于肝损伤导致白蛋白的减少，白蛋白的最低值被取。我们使用10天作为截止日期，因为在第10天，中度疾病中的细胞因子开始下降，而在严重疾病中，它们仍然升高[5］．
本研究中所有分析均使用SAS (Version 9.4)完成。P评估值为95%置信水平(α= 0.05)。
采用分类变量百分比和连续变量均值(标准差)对入院第一天的人口学和实验室测试进行汇总。采用卡方检验评估COVID-19筛查阳性的比率和住院患者的死亡率。使用两样本Wilcoxon秩和评估住院时间。用方差分析比较各组间疾病严重程度的实验室值。
研究人群包括45360名covid -19阳性患者，其中52%为男性。63%的人有肝脏或胰腺损伤。该队列的种族组成是37%的白人，35%的西班牙裔，22%的非洲裔美国人，6%的其他。平均年龄为61.5岁。大多数患者(57%)住进了医疗楼层，29%住进了ICU。在最初出现症状时，756例(1.7%)和1355例(3%)患者分别出现恶心/呕吐和腹泻。28,310例(62.4%)患者出现肝损伤，825例(1.8%)患者出现胰腺损伤。366例(0.8%)患者诊断为胰腺炎，943例(2%)患者诊断为胆石症/胆囊炎。2171例患者(4.8%)存在肝硬化，只有3%的研究人群为酗酒者(表2)1）.
肝胰腺损伤组AST、ALT、AlkP和脂肪酶的平均值分别为85.4 U/L、94.5 U/L、109.5 U/L和226 U/L。同一组总胆红素、白蛋白、PT、LDH均值分别为0.8 mg/dL、2.7 g/dL、14、474 U/L。这些值显著(p< 0.0001)高于未发生肝胰损伤组的均值，但白蛋白明显低于未发生肝胰损伤组2）.
大约57%的covid -19阳性患者属于重度组(n危重症患者13027例(29%)。疾病的严重程度显著(p< 0.0001)随年龄增长而增加，符合预期;危重患者平均年龄为63.5岁，轻/中度患者平均年龄为53.5岁。男性也有显著相关(p< 0.001)，疾病严重程度增加(57.3% vs 45.6%，严重vs轻/中度)。饮酒更为常见(p< 0.0001)。恶心/呕吐较常见(p在轻/中度疾病严重程度中< 0.0001)，而腹泻在危重患者中更为常见(p= 0.8)。虽然只有366例患者被诊断为胰腺炎，但显著(p< 0.0001)多见于危重患者(n= 126)。同样，胆结石/胆囊炎在危重患者中诊断频率较高(p< 0.0001)(表3.）.
在covid -19阳性患者中，平均ALT (81.7 U/L)显著(p危重症患者高于轻/中度组(50 U/L)和重度组(57.1 U/L) < 0.0001。平均AST也显著(p< 0.0001)的危重患者(96.6 vs 59.7 vs 49.8 U/L;严重vs轻/中度)。同样，其他肝损伤标志物AlkP、PT、LDH、总胆红素的平均值均显著(p< 0.0001)在临界严重程度组增加。白蛋白水平明显降低(p< 0.0001) (2.41 vs 3.15 g/dL;严重vs轻微/中等)。脂肪酶水平也显著升高(p< 0.0001)在危重组vs轻/中度组(平均217 vs 145)。总体而言，死亡率大幅上升(p< 0.0001)的危重患者(35.1% vs 6.6% vs 4.8%;严重vs轻/中度)。危重患者的治疗时间也明显延长(p< 0.0001)与重度和轻度/中度重度组相比的住院时间(13.7天vs 6.8天vs 2.8天)。这些数据汇总在表中4．
在控制了年龄、性别、种族/民族、肝硬化和药物暴露(抗病毒药物、抗生素和类固醇)的差异后，合并肝胰腺损伤的covid -19阳性患者的死亡可能性是未发生肝胰腺损伤的covid -19阳性患者的3.4倍(OR 3.39, 95%CI 3.15-3.65)。伴有肝胰腺损伤的covid -19阳性患者的平均住院时间比无肝胰腺损伤的covid -19阳性患者长2天(p< 0.0001)，保持所有其他预测因素不变[年龄、性别、种族/民族、肝硬化和药物暴露(抗病毒药物、抗生素和类固醇)]。COVID-19患者的肝胰腺损伤可能使他们病情加重。与轻/中度疾病相比，肝胰腺损伤患者发生危重疾病的几率是无肝胰腺损伤患者的2.7倍，假设所有其他变量保持不变(OR 2.7, 95%CI 2.5-2.9)。假设所有其他变量保持不变，肝胰腺损伤患者与无肝胰腺损伤患者相比，发生严重疾病的几率是轻/中度疾病的1.4倍(OR 1.4, 95% CI 1.3-1.5)。男性与COVID-19患者的死亡率、住院时间和疾病严重程度显著增加相关(p< 0.0001)，保持所有其他预测因素不变。同样，肝硬化患者也与显著较高的死亡率、住院时间和疾病严重程度相关(p< 0.0001)(表5）.
在我们对45360名covid -19阳性患者的研究中，28495名患者观察到肝胰腺紊乱。据我们所知，这是迄今为止评估COVID-19患者肝胰腺损伤的最大回顾性队列研究。一些研究集中在COVID-19在肝损伤中的作用[3.，6，7］．62.4%的患者出现肝损伤。这低于Zhang等人报道的78%的发病率。[6］．他们的样本量明显较小(0.2%，n比我们的好。Huang等人在41例COVID-19感染患者中观察到31%的肝异常，重症患者发生率较高[7］．与肝损伤相比，胰腺损伤仅在一小部分患者中观察到(1.8%)。多项研究报告了一小部分(12-17%)COVID-19患者的脂肪酶轻度升高(< 180 U/L) [8，9］．在我们的研究中，较小的百分比可能是由于脂肪酶的截断值较高(400 U/L)。Liu等报道称，7.5%的重症患者死于胰腺损伤。他们还注意到这些患者的胰管局灶性扩大或扩张[4］．Wang等人分别观察到29%的患者出现肝损伤，17%的患者出现胰腺损伤[10］．
肝胰腺损伤程度随疾病严重程度的增加而增加。危重症患者转氨酶、AlkP、PT、胆红素、乳酸脱氢酶、脂肪酶明显高于轻/中度疾病患者。在需要机械通气和/或使用血管加压药物的ICU患者与不需要机械通气和/或使用血管加压药物的ICU患者之间，这种差异也很显著。与其他两组相比，危重患者低蛋白血症明显加重。Guan等人回顾了中国1099例COVID-19患者的临床特征，发现在非重症和重症患者中分别有18%和39.4%的AST水平升高。他们还发现19.8%的非重症患者和28.1%的重症患者ALT水平升高[11］．多项荟萃分析还得出结论，与非重症患者相比，COVID-19重症患者的肝损伤发生率更高[12，13］．Barlass等人指出，需要ICU住院的患者脂肪酶水平也较高[14］．
我们观察到，发生肝胰腺损伤的covid -19阳性患者的死亡率和病情严重程度更高。Lei等人对5771名covid -19阳性个体进行回顾性队列研究，发现ALT、AST、AlkP和总胆红素的增加与死亡率增加有关。AST升高通常与较高的疾病严重程度相关，并在所有标记物中赋予最高的死亡风险[15］．
COVID-19肝损伤可由多种病理生理机制引起，包括病毒直接诱导作用、过度炎症反应引起的免疫系统介导的损伤以及药物诱导的损伤。SARS-CoV2可对肝脏产生直接的细胞病变作用，导致肝损伤。COVID-19患者死后活检显示肝组织微泡性脂肪变性、坏死和细胞浸润。SARS-CoV2结合膜结合血管紧张素转换酶2 (ACE2)受体进入细胞[16］．ACE2受体在胆管细胞(59.7%)上的表达明显高于肝细胞(2.6%)。ACE2受体在胆管细胞上的表达与2型肺泡细胞相似[17］．因此，COVID-19可能会造成与肺部相同程度的肝损伤。ACE2受体也在胰腺细胞(外分泌腺和胰岛)上表达，与肺相比，这种表达轻度增加[4］．
由COVID-19引起的细胞因子风暴综合征也可能是肝胰腺损伤的原因。几项研究报告了肝酶和促炎标志物水平升高与COVID-19严重病例有关[2］．多种抗病毒药物包括瑞德西韦、洛匹那韦、利托那韦和皮质类固醇可引起药物性肝损伤。其他可引起肝毒性的药物包括羟氯喹、对乙酰氨基酚、托珠单抗和多种抗生素[16］．糖皮质激素和非甾体抗炎药物也可引起药物性胰腺炎[18］．Liu等人指出，实验室标志物的异常可能是由于药物治疗，而不是COVID-19本身[19］．
慢性肝病主要是肝硬化，在我们的患者亚群中有4.8%。我们观察到原发性肝硬化患者的死亡率、住院时间和疾病严重程度显著增加。多项研究报告了1-11%的COVID-19肝损伤患者出现慢性肝脏疾病[2］．Kovalic等人在对24,299名COVID-19患者的meta分析中注意到慢性肝病的患病率较低(3%)。他们还概述了慢性肝病与COVID-19患者严重程度和死亡率增加之间值得注意的相关性[20.］．为了评估COVID-19对慢性肝病患者和肝移植后患者的影响，已经建立了肝硬化登记处和欧洲肝脏covid -肝登记处研究协会。
研究局限性包括:首先，这是一项观察性回顾性队列研究，因此发现的任何关联都不能作为COVID-19与肝胰腺损伤之间的因果关系。第二，采用口咽拭子和鼻咽拭子检测新冠病毒，两种检测方法敏感性和特异性不同，可能会导致一些假阳性或假阴性的变化。第三，AST、ALT和脂肪酶的临界值可能会影响结果。
综上所述，COVID-19与肝损伤相关。与胰腺损伤的相关性较弱。肝胰腺损伤与COVID-19患者较高的死亡率、疾病严重程度和住院时间相关。临床医生对住院的COVID-19患者进行肝功能检查至关重要，因为它有助于确定该患者人群的预后。急诊室医生可根据肝功能评估结果来判断COVID-19感染的严重程度，以及是否需要入院进一步治疗。
支持本研究结果的数据可从HCA Healthcare获得，但这些数据的可用性受到限制，这些数据是在当前研究的许可下使用的，因此不能公开。然而，经合理要求并获得HCA医疗保健部门的许可，可以从作者处获得数据。
2019冠状病毒病
严重急性呼吸综合征冠状病毒
中东呼吸综合征冠状病毒
丙氨酸转氨酶
天冬氨酸转氨酶
碱性磷酸酶
美国医院公司
院校检讨委员会
重症监护室
凝血酶原时间
乳酸脱氢酶
血管紧张素转换酶2
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不适用
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没有一个
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拉斯托吉，V.，班韦特，R.，辛格，D.。et al。美国COVID-19患者肝胰腺损伤的患病率和临床结果国际急诊医学14， 68(2021)。https://doi.org/10.1186/s12245-021-00393-2
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