摘要
猴病毒40 (SV40)是一种猴病毒，由SV40自然感染的猴细胞生产的受污染疫苗接种给人类。
最近的分子生物学和流行病学研究表明，SV40可能通过水平感染在人类中传染，这与早期接种SV40污染疫苗无关。
人类体内的SV40足迹已被发现与特定肿瘤类型(如脑瘤和骨肿瘤、间皮瘤和淋巴瘤)以及肾脏疾病的高患病率相关，而在健康捐赠者的血液样本中患病率较低。
文献中出现了SV40通过传染性传播在人类中的循环及其与特定人类肿瘤的关联(可能的病因辅助因素)的对比报告。由于相互矛盾的结果，科学界展开了相当大的争论。在本综述中，我们考虑了不同研究小组在人类肿瘤和血液标本中研究SV40序列所获得的主要结果，SV40在特定人类肿瘤发病/进展中的假定作用，并对从这些数据中产生的假设进行了评论。
背景
猴病毒40 (SV40)是一种猴子病毒，在1955年至1963年期间，通过受污染的脊髓灰质炎病毒疫苗被意外注射给人类。SV40病毒大T (Tag)和小T (Tag)抗原的转化和致癌活性的后续发现，促使人们对SV40诱导人类癌症的潜力进行了研究。迄今为止，已发表了数百项分子和流行病学研究，旨在调查SV40是否会感染人类、其潜在的传播模式及其在人类肿瘤中的假定作用。
在这篇综述中，我们评估了SV40在人类癌症、非恶性疾病和血液样本中的生物学、病理和临床证据。
猿猴病毒40
SV40归属于乳多空病毒科，这是由梅尔尼克提出的缩写词，由三种代表性病毒的名称融合而成巴勒斯坦权力机构pilloma,阿宝lyoma,弗吉尼亚州cuolating代理。最近，SV40被认为是一种多瘤病毒，与人类BK (BKV)和JC (JCV)多瘤病毒一起。病毒粒子直径约45 nm，为二十面体粒子，密度为1.34-1.35 g/cm3。病毒基因组是一个环状的双链DNA分子。SV40至少编码六种病毒蛋白:两种早期非结构多肽，大的肿瘤抗原(Tag)和小的肿瘤抗原(Tag)，一种未知蛋白，可能参与病毒颗粒的组装和后期mRNA和三种衣壳蛋白VP1、VP2和VP3的加工[1- - - - - -3.］．早期基因和晚期基因在不同的DNA链上转录，转录从调控区域发散开来。该区域包含DNA复制的起点和控制病毒基因表达的转录因子的结合位点，并在包含多聚腺苷酸信号的DNA序列中终止。最近，在晚期pre-mRNA的聚腺苷酸裂解位点的非翻译区3'也检测到一个预测的晚期极性pre-microRNA (pre-miRNA) [4，5］．
SV40在系统遗传学上与人类JCV和BKV密切相关。它们在大小(~5.2 Kb)、基因组组织和DNA序列方面具有相似性。SV40、BKV和JCV的标签与相同的抗血清有强烈的交叉反应[6，7]，而在病毒蛋白的大多数结构抗原决定因素VP1、2和3中观察到较弱的交叉反应性。一种位于病毒肽VP1上的属特异性衣壳抗原已被鉴定[8］．SV40 DNA序列与BKV同源性70% [9]， 69%为JCV [10］．在标签和标签编码的早期区域发现了最大的同源性，而在调控区域检测到较低的同源性。
宿主细胞的SV40生命周期
细胞感染开始于SV40病毒与细胞膜上的受体结合。该受体已被确定为主要组织相容性复合体(MHC) [11］．在猴子身上，SV40最初的溶出感染是由免疫系统控制的。然后，SV40持续感染发生在肾细胞中，在那里它可能被免疫抑制重新激活[12］．SV40在人类中的生命周期尚不清楚[13］．在与细胞表面结合后，多瘤病毒衣壳进行内吞作用，并被运送到细胞核，在那里病毒DNA被脱壳，早期区域的转录开始。SV40通过小穴介导的内吞作用进入细胞[14］．来自早期区域的主要转录本被交替拼接，以得到两个编码大标签和小标签的mrna。Tag是一种核磷酸蛋白，分子量94 kD，是病毒DNA复制的重要因子。它与病毒复制起始点(ori)结合，促进双螺旋的解开和DNA合成所需的细胞蛋白的募集，包括DNA聚合酶-α和复制蛋白A [15- - - - - -18］．SV40依赖于细胞酶和辅助因子进行DNA复制，这些蛋白在S期表达。Tag通过调节细胞信号通路诱导细胞进入S期，这也是Tag转化细胞的原因。大标签被认为通过其与几种参与控制细胞周期进展和凋亡的关键信号转导途径的细胞蛋白结合的能力来刺激细胞周期[19］．小标签在多瘤病毒生命周期中的作用尚不清楚。对SV40缺失突变体的分析表明，标签在培养中对溶菌感染不是必需的[20.］．而在细胞转化过程中，tag通过SV40与tag合作[21，22]并增加病毒在受纳细胞中的产量[23］．随着病毒复制的进行，晚期基因开始表达。在受纳细胞中，Tag刺激来自晚期启动子的转录，抑制来自早期启动子的转录。晚期的基因产物是衣壳蛋白VP1、VP2和VP3，它们与复制的病毒DNA结合形成病毒粒子，病毒粒子在细胞裂解时释放出来。SV40 DNA可以整合到细胞的染色体DNA中，特别是在非受纳细胞感染时[24］．整合在细胞基因组和病毒基因组中的位置上都是随机发生的[25］．
不同的研究表明SV40可以在人类细胞中高效复制，包括海绵细胞、胎儿神经细胞、新生儿肾细胞[26]，以及一些肿瘤细胞系[27，28]，尽管它在人类成纤维细胞中生长不良[29］．一些人类细胞类型在对SV40感染的反应中发生明显的细胞裂解，而其他细胞则没有表现出细胞病变，并产生低水平的病毒[29］．人的间皮细胞不能有效地支持溶解感染，并且转化的速率很高(比人的成纤维细胞高1000倍)[30.]单凭SV40或Tag [22，23]，并因持续感染而释放SV40病毒粒子[30.，31］．在人类淋巴母细胞b细胞系中也观察到同样的行为，其中SV40子代的产生水平较低[32］．SV40在特定人类细胞(如间皮细胞)中特有的这种行为，在DNA肿瘤病毒中并不常见。事实上，DNA肿瘤病毒要么通过产生具有传染性的病毒子代来感染受纳细胞系，要么在没有产生病毒周期的情况下感染和转化非受纳细胞，这已经得到了充分的证实。
SV40细胞转化与实验性肿瘤发生
SV40对啮齿动物和人细胞的转化是由大标签和小标签两种癌蛋白诱导的，具有多种功能。Tag对细胞转化和肿瘤发生的主要作用是靶向关键细胞蛋白，如抑癌蛋白p53和pRB家族蛋白，使其功能失活[13，19，33- - - - - -40］．SV40 Tag也可能通过诱导细胞基因组突变而导致转化[41]或染色体数量和结构的改变[42，43]，如间隙、断裂、双心染色体和环状染色体、染色单体交换、缺失、重复和易位[44］．
小标签在转化中的主要作用是结合蛋白磷酸酶2A (PP2A)的催化亚基(36 kDa)和调节亚基(63 kDa) [13，19]，使它们的功能失效。此外，标签与中心体相互作用并阻断人类细胞的有丝分裂[45]，这表明它可能会破坏细胞周期进程。最近，研究表明，在人乳腺上皮细胞中，标签激活磷脂酰肌醇3-激酶[46]，这种酶参与细胞增殖和转化的关键途径。此外，SV40标签能够增强早期生长反应基因e2f激活启动子的转录[47，48］．
SV40诱导的啮齿动物细胞转化过程通常依赖于病毒DNA整合到宿主基因组中，在宿主基因组中产生主要病毒致癌蛋白、大T抗原和小T抗原的高水平表达[13，19，33- - - - - -36］．然而，SV40实验转化的人类细胞除了整合的病毒DNA外，有时还含有大量的episomal状态的病毒基因组[13，19，33- - - - - -36］．
SV40使人类细胞永生并转化[49- - - - - -52]能够在自体宿主皮下植入时诱发肿瘤[51］．在某些情况下，SV40 Tag需要端粒酶催化亚基和活化c-H-的协同作用拉致癌基因，用于人类细胞的完全转化，共转染实验显示[53］．
SV40在啮齿动物中具有高度致癌性，当在新生仓鼠中皮下、脑内或静脉接种时，可诱导软组织肉瘤、骨肉瘤、室管膜瘤和脉管炎丛乳头状瘤，以及造血系统的肿瘤，如淋巴细胞白血病、组织细胞淋巴瘤和罕见的b细胞淋巴瘤[33，54- - - - - -56］．此外，SV40直接接种胸膜腔可使100%的注射仓鼠发生恶性间皮瘤[55］．SV40的致癌潜力通过转基因小鼠的生成得到证实，其中多瘤病毒大Tag的表达由原生病毒早期启动子-增强子调控[57］．sv40转基因小鼠，如实验接种了该病毒的啮齿动物，会发生室管膜瘤和脉络膜丛乳头状瘤，以及其他肿瘤[33，58- - - - - -60］．
人类SV40感染的流行病学
SV40人类自然感染被认为是一种罕见事件，仅限于与病毒的自然宿主猴子有接触的人，如靠近丛林的印度村庄的居民，以及在动物园和动物设施中照顾猴子的工作人员[61，62］．1955年至1963年期间，美国、加拿大、欧洲、亚洲和非洲的数亿人接种了由脊髓灰质炎病毒在自然感染SV40的猿类细胞培养物中培养而成的灭活疫苗和活抗脊髓灰质炎疫苗，使人类接触SV40。[63］．很快就发现，接种了受污染的口服脊髓灰质炎疫苗(OPV)的儿童在接种后至少5周内会在粪便中排出传染性SV40。[64］．然而，与灭活脊髓灰质炎疫苗(IPV)中可能灭活的SV40相比，一些接受相同口服脊髓灰质炎疫苗的儿童，即使他们可能接受了大剂量的活SV40，也没有产生中和抗体。此外，成年志愿者在实验感染活呼吸道合胞病毒时出现SV40人体污染，约三分之二的志愿者出现中和抗体反应[65］．腺病毒灭活疫苗[66]及甲型肝炎[67病毒也使人类暴露于SV40，尽管传染性SV40的量几乎肯定低于口服脊髓灰质炎疫苗或活呼吸道合胞病毒。
早期的血清学研究报告了在接受IPV的人群中存在SV40中和抗体。免疫反应似乎与疫苗中SV40的含量相关;30%至50%的人在接种三剂疫苗后对福尔马林灭活的SV40达到了显著的抗体反应。抗体标题在接种后可持续3年[68］．另外的血清学研究报告，在没有受污染的IPV免疫史或其他可能的SV40感染途径的个体中，SV40血清呈阳性[69- - - - - -72］．Shah等人，[72他们在1964年以后出生的儿童以及1954年以前出生的儿童中检测到了SV40抗体，当时IPV中没有SV40。这些研究表明，人类可能独立于脊髓灰质炎病毒疫苗暴露而被SV40感染。然而，这些早期的血清学研究大多是在发现两种人类多瘤病毒BK和JC之前进行的，这两种多瘤病毒与SV40密切相关，在人群中普遍存在。人类血清中SV40抗体检测的早期血清学证据可能代表了与高度相关的BK和JC病毒抗体在一定程度上的交叉反应[73- - - - - -75］．
迄今为止，SV40感染在人类中的流行情况尚不清楚。最近基于PCR和血清学技术的研究表明，SV40感染在儿童和成人中都有发生。㈠在年龄太小(1至30岁)或年龄太大(60至85岁)而未接种受SV40污染的抗脊髓灰质炎疫苗的人的正常和肿瘤组织中检测到SV40 DNA序列[19，33，76- - - - - -81］．这一发现也可以解释接种sv40污染疫苗和不接种sv40的抗脊髓灰质炎疫苗的个体之间癌症发病率没有差异[82］．(ii)在正常人和肿瘤患者的血液和精子标本中检测到SV40序列和Tag [80，81，83- - - - - -88]和淋巴母细胞[32］．这些结果表明，pbmc可能是SV40在宿主组织和个体间传播的储存库和载体。(iii)在儿童和成人的尿液和粪便样本中发现SV40序列[84，89，90]，表明血液、性和口粪传播途径可能是人类SV40水平感染的原因。(iv)通过转染带有SV40阳性的人脉络膜丛癌DNA、一个血液和一个hpv感染的正常外阴组织样本的允许性CV-1猴细胞来拯救感染性SV40 [91，92］．最后，最近在人类血清中发现了SV40衣壳抗原的特异性抗体[93- - - - - -104］．不幸的是，PBMC中SV40 DNA的患病率和同一患者血清中SV40抗原抗体的存在没有比较数据。
在最近的SV40血清学调查中，一些数据表明人类血清中存在特定的SV40抗体:(i)在来自摩洛哥的人类血清收集中，100%的样本都有SV40抗体[97]，而在同一项研究中，来自摩洛哥、扎伊尔、塞拉利昂和波兰的其他血清中，有0.4%至5.3%的样本含有SV40抗体[97]，这个数字与其他调查的结果相符[93，101］．摩洛哥收集的100%阳性血清均来自5岁以下儿童的脊髓灰质炎病例[97］．因此，这些儿童可能没有接种脊髓灰质炎病毒疫苗。这一结果不应被高估，特别是因为100%抗sv40阳性血清的收集仅由29份样本组成。然而，这一观察结果表明，在特定情况下，人类可以对SV40表现出很强的特异性抗体反应。可能，显性脊髓灰质炎综合征影响了患者对SV40的免疫反应。(二)由于两种人类多瘤病毒普遍存在，显然很难找到一种对SV40抗体呈阳性而对BKV和JCV抗体均呈阴性的人血清，但检测到一种这样的血清[One hundred.］．(iii)血清转化为BKV和JCV与年龄有关[105，106]，没有年龄依赖性血清转化为SV40的数据[One hundred.，101]，表明人血清中存在的大多数SV40抗体不是由BKV或JCV感染产生的。(iv)在两名免疫抑制肾移植患者的血清中，分别在82周和51周期间对BKV、JCV和SV40抗体进行了顺序检测，发现SV40抗体滴度显著升高[97]，表明SV40潜伏感染，如BKV和JCV潜伏感染，可以通过免疫抑制在人体内重新激活。此外，在移植后随访中，SV40抗体的演变特征明显不同于BKV或JCV抗体[97]，提示这两例患者对SV40存在特异性免疫应答。
最近的一些其他SV40血清学研究，使用病毒中和和ELISA试验，显示在有限数量(1.3至15.6%)的正常人类血清中存在SV40抗体，这表明病毒在人群中的循环较低[102- - - - - -104，107］．其他研究使用基于病毒样粒子(VLP)的检测方法检测了SV40在癌症患者中的血清流行率，并与对照组进行了比较，该方法检测了SV40、BKV和JCV的主要衣壳蛋白VP1特异性抗体[97- - - - - -104，107］．这些研究表明，与对照组相比，癌症患者的SV40血清流行率相似(从5%到10%不等)，并表明SV40血清流行率与脊髓灰质炎病毒疫苗免疫或癌症发病率之间不存在关联[99，One hundred.，104］．
SV40与两种人多瘤病毒BK和JC的抗原交叉反应是目前研究SV40感染在人体内真实扩散的最困难的问题。卡特等人。[108]，以重组SV40 VP1病毒样颗粒(VLPs)为抗原进行ELISA试验，在6%的人血清中检测到SV40抗体，而在BKV和JCV VLPs预吸附血清后，SV40在同一血清中的反应性消失。由于BKV和JCV VLPs预吸附前后的结果不同，本研究表明SV40的大部分血清阳性实际上是由BKV或JCV的交叉反应引起的[93- - - - - -One hundred.］．作者得出结论，真正的SV40抗体在人类血清中不存在，因此SV40似乎不是一种普遍的人类病原体。然而，对于使用VLPs的SV40研究的有效性可以进行一些考虑。由于三种多瘤病毒BKV、JCV和SV40中VP1结构蛋白的序列同源性(即80%以上相同)，这三种多瘤病毒的绝大多数抗VP1蛋白的人抗体库可以在很大程度上重叠也就不足为奇了。这种交叉反应，反过来，增加了免疫显性表位存在于所有三种多瘤病毒共同的VP1抗原决定因子家族中的可能性。免疫显性和交叉反应性的共存已在文献中大量记录[109］．因此，抗体对仅存在于SV40 VP1结构蛋白中的表位的反应的定性和定量差异可能难以确定，特别是如果将基于BKV和JCV VLP的血清预吸附作为唯一检测手段。因此，由于三种多瘤病毒VP1结构蛋白的高度同源性，BKV和JCV VLPs的预吸附可能已经从人血清中去除了大部分与人多瘤病毒衣壳抗原交叉反应的SV40抗体。此外，值得注意的是，ELISA试验可以检测到非中和抗体，三种多瘤病毒之间的一些交叉反应并不意外。理论上，vlp应该类似于原生病毒粒子，并保留它们的一些免疫特征。然而，基于多瘤病毒VLPs的分析使用了VP1衣壳蛋白，这是三种病毒中高度同源的结构蛋白。总的来说，这些考虑表明使用vlp测定的SV40研究的有效性是有问题的[110］．
SV40在人体内潜伏感染的部位尚不清楚。SV40在人肾脏及尿液中的检测[84，85，89]指出肾脏是病毒潜伏的地方，就像猴子的自然宿主[111，112］．SV40在人体内传播机制的线索可能来自对猴子自然感染的研究[112］．由于未受感染的断奶动物与受感染的母猴或同窝动物在一起时不经常发生血清转化，因此在自然感染条件下，猴子中SV40的传播似乎最有可能发生在从环境中断奶后，而不是直接从其他动物身上[112］．有趣的是，这一观察结果支持SV40在人类中的传播来自受污染的一般环境或家庭环境[90］．最后，与大多数常见病毒典型的自限性感染相比，SV40与其他肿瘤病毒一样，倾向于建立长期持续感染[113］．因此，宿主的反应对慢性病毒感染施加恒定的压力，在防御中，病毒包含有可能调节这种宿主反应的基因。事实上，最近的数据表明，SV40 miRNAs下调了细胞毒性T淋巴细胞(CTL)反应表达的靶标Tag，促进了“体内”条件下的CTL逃避[4，5］．因此，通过下调不必要的Tag的积累，SV40 miRNAs降低了CTL的敏感性和局部细胞因子的释放。虽然这种下调对于培养中的病毒生长是可有可无的，但在“体内”，它可能相当重要。预测的前mirna发夹结构不仅在所有SV40分离株中发现，而且在其他灵长类多瘤病毒中也存在，包括BKV和JCV [4，5］．
SV40在人类非恶性标本中
在局灶性节段性肾小球硬化患者的肾脏和尿沉积物细胞中检测到SV40序列，并将该患者的尿沉积物细胞与CV-1猴细胞共培养分离出SV40 [84，85］．原位杂交法测定局灶性节段性肾小球硬化患者肾活检中SV40 DNA定位于肾小管上皮细胞核。本研究抢救出SV40的几株菌株，包括776株和其他早、晚期突变的菌株[85］．一项研究报道，在移植后间质性肾炎患者的肾脏中同时检测到SV40和BKV序列，这表明SV40可能在这种慢性疾病的病因发生中起合作作用[84］．此外，SV40在肾脏组织中的存在[84，85]和尿[89]指出肾脏是病毒潜伏的地方，就像猴子的自然宿主[111，112］．其他研究表明，在免疫功能受损的儿童肾移植受者的异体移植物和多瘤病毒肾病的年轻成人肺移植患者的原生肾脏中检测到并鉴定了病毒调节区SV40 DNA序列[94，114］．不同的研究在不同患者群体的pbmc中检测到SV40 DNA序列[32，80，81，83，85，88］．这些结果证明了SV40的嗜肾性和嗜淋巴性，并表明肾脏可以作为人体内病毒的储存库。获得性和/或医源性免疫抑制患者似乎是SV40的高危人群。然而，在这一不断增加的患者群体中，病毒的频率、自然史和发病率尚不清楚。
SV40与人类肿瘤标本的相关性
SV40序列主要通过PCR方法在不同的人类癌症中发现，包括间皮瘤、骨肉瘤、非霍奇金淋巴瘤和一些不同的淋巴增生性疾病，各种儿童脑肿瘤如室管膜瘤、脉络膜丛瘤，以及甲状腺、垂体和腮腺肿瘤[32，76- - - - - -81，87，115- - - - - -140］．这些人类肿瘤与啮齿动物实验接种SV40诱导的肿瘤相对应[33]或由SV40自身早期启动子-增强子引导的SV40早期区基因所生成的转基因小鼠[57- - - - - -59］．大多数病例通过PCR检测到SV40序列。然而，在两项独立的研究中，通过Southern blot杂交检测到SV40序列整合在人骨肉瘤和甲状腺肿瘤中[130，131］．此外，从脉络膜丛癌、一份血液样本和一份hpv感染的外阴组织样本中分离出感染性SV40 [91，92］．两项针对人类脑肿瘤样本的独立研究[80]和移植后肾炎患者的肾活检[85]，在同一样本中同时检测到SV40和BKV序列，这表明两种多瘤病毒在人类细胞中可能具有合作/辅助功能。然而，使用能够检测这三种多瘤病毒的引物检测脑癌中的多瘤病毒的其他研究并未报告合并感染[76，115，117，126，135］．来自免疫抑制/HIV阳性患者的不同类型的淋巴瘤和其他淋巴增生性疾病的SV40序列和Tag表达检测呈阳性[87，119，120］．然而，免疫抑制/HIV阳性和HIV阴性肿瘤患者的淋巴瘤中SV40的患病率没有显著差异。人细胞对SV40感染的半允许性可能解释了即使在宿主免疫抑制条件下病毒的增殖也受到限制。
上述部分研究也通过RT-PCR证实SV40 Tag的信使RNA和/或通过免疫组化证实肿瘤组织中存在病毒癌蛋白[32，76，129］．相反，其他研究未能在同一肿瘤中采用类似的技术方法同时证明SV40序列和Tag蛋白[122，141- - - - - -144］．有人认为，从人类标本中提取和纯化DNA所采用的不同技术可能是sv40阴性数据的原因[87］．事实上，一些流行的商业试剂盒不允许小SV40 DNA (5.2 kb)在低量和episomal状态下的恢复[81］．此外，有报道称，SV40 DNA序列可以用某些引物进行PCR扩增，而其他引物则不能[76，77，122］．这些差异引发了人们对基于pcr检测SV40的敏感性和特异性以及实验室污染导致假阳性结果的可能性的质疑。为了解决这一争议，进行了两项多机构研究，以检验SV40在人类恶性间皮瘤中的存在[136，142］．不幸的是，两项调查得出了相反的结论，这个问题没有得到解决。
最近，Lopez-Rios等人，[145]提出了从含有一种或多种SV40病毒DNA元件的常见实验室载体中扩增假阳性结果的可能性。此外，Manfredi等人，[146未能在他们的肿瘤标本中检测到SV40序列。这些作者对之前所有使用PCR方法检测人类肿瘤中SV40的研究提出了质疑，因为这些研究使用的引物可以扩增常见实验室质粒中存在的DNA。样本可能受到实验室污染的问题并不是一个新的争论。应该指出的是，近年来，大多数研究都采取了严格的预防措施。我们有理由认为，如果在样品处理过程中发生SV40质粒污染，将会影响大量样品，人类肿瘤中SV40 PCR检测频率将高于报道。在这种情况下，应该记住，在最近的研究中，在新鲜组织和石蜡包埋组织中都检测到了SV40 Tag mRNA和/或Tag蛋白[76，107，129，137］．此外，在人类标本中，SV40标签c端编码区和调控区序列可变性已被检测到[79，125- - - - - -130，147，148]，从而为不同SV40菌株在人类中的循环提供了额外的支持。事实上，许多报告表明，不同的SV40菌株和变异分布在整个人群中，因此在人类标本中[149］．Tag-C基因区域的变异在人类肿瘤相关序列中经常被检测到[79，150，151］．在SV40分离株的组织培养传代过程中，Tag-C序列被证明是稳定的[150］．相比之下，SV40调控区可能包含大量插入、删除或重复[151]，并在个别受感染的猴子中观察到病毒的重排[152]以及SV40在某些培养细胞中的传代过程[153］．来自猴子、受污染疫苗和人类的几种SV40基因型在不同的人群来源中是共同的。有趣的是，基于已知分离株和基因组片段的研究表明，猴子、疫苗和人类群体中都含有SV40基因型，在调控区的增强子区域中都有一个和两个72 bp重复序列。来自美国的研究主要在人肿瘤组织中检测到一个72 bp重复序列，但在人骨肉瘤和间皮瘤样本中也检测到具有两个72 bp重复序列的SV40调控区序列[78，151］．此外，在美国一组由正常人和局灶性节段性肾小球硬化患者组成的肾脏、尿液和血液样本中检测到的不同SV40菌株中，以SV40野生型菌株776为主要代表，该菌株在调控区增强子结构域有两个72-bp重复序列[84］．最近在意大利进行的一项研究中，在不同年龄的白种人器官捐赠者的外周血淋巴细胞中检测到SV40序列[154］．有趣的是，在这些人类标本中检测到的SV40调节区显示出DNA序列变异性。这一结果证实并扩展了之前关于不同SV40毒株和变异在不同人群中的传播的数据。此外，SV40污染疫苗引入前后出生的人群中SV40序列的存在表明(i) SV40是通过水平感染传播的，并且可能(ii)可能存在其他未知的SV40感染来源[19］．
研究表明，一些疫苗衍生的SV40基因型与在猴子和人群中检测到的SV40基因型重叠，这支持了一种假设，即受污染的疫苗可能在将SV40引入人群中发挥作用[155］．此外，值得注意的是，在调控区有一个72-bp的人类病毒分离株与猴子分离株并没有分化，这表明适应并不是病毒在人类生存所必需的[155］．
如前所述，人类肿瘤中SV40序列的检测水平通常较低，每个细胞不到一个基因组当量[87]，而Tag的表达仅在一小部分肿瘤细胞中被检测到[87］．从人类标本中获得的这些数据与从啮齿动物细胞中获得的结果不同，在啮齿动物细胞中，SV40序列存在于每个细胞中，必须连续表达SV40 Tag来转化细胞，然后维持转化。为了至少部分地理解人类和啮齿动物模型之间的这些差异，应该做一些考虑。SV40标签诱导染色体畸变已被证实[42，43]这些基因可能会影响与肿瘤发生有关的基因的功能，例如致癌基因、肿瘤抑制基因和DNA修复基因[155- - - - - -158］．一旦肿瘤中染色体损伤被触发，染色体畸变达到阈值，基因组不稳定性就会随之而来[158]，由于DNA修复基因的功能改变，导致更多的遗传病变和肿瘤进展[158，159］．这一过程不需要引起损伤并启动肿瘤发生过程的原致癌剂的长期维持。因此，在人类细胞中，SV40可以通过撞击细胞基因组来启动致瘤过程，然后在肿瘤的进展阶段变得可有可无并丢失，此时遗传改变的积累使得病毒转化功能的存在变得不必要。免疫选择甚至可以针对持续sv40感染的细胞，而基因突变和未感染的细胞可能具有增殖优势，成为肿瘤组织中的流行群体。这种“打了就跑”的机制最初被提出来解释诱变性疱疹病毒对人类细胞的转化[160，161]，并且最近被认为对与JC病毒相关的结直肠癌有效，JC病毒是一种与SV40密切相关的多瘤病毒[162］．相反，在SV40转化的啮齿动物细胞中，SV40序列不会丢失。这种差异主要取决于啮齿动物细胞，这些细胞不允许SV40增殖。因此，输入的病毒DNA被整合到细胞基因组中[33］．由于许多人类细胞对SV40感染是半允许的，病毒基因组在这些细胞中复制得很差。因此，在细胞的一小部分中，少数被复制的DNA分子仍然处于episomal状态，甚至丢失了[26］．另一种转化机制，旁分泌机制，由SV40标签施加，已揭示在鼠和犬细胞。事实上，已有研究表明，胰岛素样生长因子I型(IGF-I)和肝细胞生长因子(HGF)在sv40阳性细胞中分泌[162，163并可能刺激增殖/转化。类似地，在人间皮细胞中，SV40 Tag激活自分泌/旁分泌循环，涉及肝细胞生长因子(HGF)及其细胞受体，后者是癌基因c-met的产物[31]，以及血管内皮生长因子(VEGF)及其细胞受体[165，166］．HGF和VEGF从sv40阳性的人类细胞中释放出来，在邻近和远处的sv40阳性和sv40阴性细胞中结合它们的受体，促使它们增殖和发生肿瘤。在这个人类细胞模型中，100/1000个细胞中只有一个细胞需要表达Tag来转化单层的所有细胞[31，165，166］．
关于SV40 Tag在人间皮瘤发病机制中的作用，有一些有启发意义的数据:(i)它能够在人间皮瘤样本中结合体内p53和RB家族蛋白[167，168];(ii) Notch-1基因在原代人间皮细胞中促进细胞周期进展和细胞增殖的激活[169];(iii)转染SV40早期区基因反义DNA诱导间皮瘤细胞凋亡[170];(iv)间皮瘤患者血清中SV40标签特异性细胞毒性T淋巴细胞的存在[171];(v)与SV40阴性间皮瘤相比，含有SV40早期区域序列的间皮瘤预后较差[172］．此外，间皮细胞特别容易受到SV40的感染和转化[30.，31］．石棉是引起人类间皮瘤的主要原因，它与SV40共同作用于小鼠细胞、人类成纤维细胞和间皮细胞的转化[30.，173，174]，提示SV40和石棉可能是间皮瘤发病的共同致癌物。荧光原位杂交分析表明，在石棉处理和sv40转化的人间皮细胞以及间皮瘤细胞中，RB和周期蛋白E/CDK2基因在细胞周期中经历了相同类型的失调[175］．最近，研究表明SV40肿瘤抗原可诱导人间皮细胞的端粒酶活性，但不能诱导人成纤维细胞的端粒酶活性[174]，表明这两种SV40癌蛋白在间皮瘤发展过程中特异性地参与了间皮瘤细胞的永生化。
结论
在国家科学院医学研究所建立的“免疫安全审查委员会”最近的评估中，总结了与人类人群中SV40感染和SV40对人类癌症的贡献有关的问题[176］．委员会指出，"证据不足以接受或否定含有sv40的脊髓灰质炎疫苗与癌症之间的因果关系"。事实上，过去进行的流行病学研究存在缺陷，因为难以确定哪些人接种了受污染的疫苗，难以确定不同批次疫苗中存在的传染性SV40的剂量(由于福尔马林对脊髓灰质炎病毒的灭活可能会对SV40的传染性产生不同的影响)，最后难以在病毒暴露后数十年观察大量受试者以监测癌症发展[155］．委员会的结论是，“生物学证据充分表明SV40是一种转化病毒，但从脊髓灰质炎疫苗接触SV40与人类感染SV40有关，而且在自然条件下接触SV40可导致人类癌症，这是中等强度的证据”。委员会还建议开发针对SV40的特定和敏感的血清学测试，并使用标准化技术，参与SV40检测的所有实验室都应接受和共享这些技术。虽然这似乎是一个不成熟的努力，但相信SV40在某些人类肿瘤的病因学中是一种辅助因素，这促使人们准备一种针对主要病毒癌蛋白SV40标签的疫苗。177］．构建了含有安全修饰的SV40标签序列的重组痘苗载体[177］．这种修饰的Tag排除了p53和RB蛋白结合位点以及氨基端致癌CRI和J结构域[38]，但保留了免疫原区。在体内进行的肿瘤发生研究表明，该载体可以有效地启动免疫反应，对表达SV40 tag的致命肿瘤提供有效的抗原特异性预防和治疗保护[178]。
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确认
本文中报道的作者的作品得到了来自UNICEM基金会，Monferrato Casale, Istituto Superiore di Sanità，艾滋病项目，罗马，Cassa di Risparmio di Cento基金会，Cento, Berlucchi基金会，Borgonato di Cortefranca和MiUR，罗马的资助。
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马丁尼，F，科拉里尼，A，巴拉蒂，V。et al。猿猴病毒40感染因子癌症2， 13(2007)。https://doi.org/10.1186/1750-9378-2-13
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