mir -181a在t细胞分化和衰老中的调控途径

MicroRNAs (miRNAs)是调控非编码rna，对细胞分化和增殖等细胞过程的许多方面都很重要。在T细胞中，许多mirna的功能已经被确定，miR-181a在胸腺T细胞发育和外周T细胞激活期间调节T细胞激活阈值。有趣的是，miR-181a与老年人的抗病毒和疫苗反应缺陷有关，因为它在naïve T细胞中的表达随着年龄的增长而下降。在这里，我们回顾了由miR-181a调控的通路，并解释了miR-181a在T细胞发育、T细胞激活和抗病毒T细胞反应中的独特作用。这些研究为理解T细胞中miR-181a表达下降如何导致适应性免疫中与年龄相关的缺陷提供了框架。我们进一步回顾了导致miR-181a年龄相关表达下降的机制，并讨论了恢复miR-181a表达或靶向miR-181a调控通路以改善老年人受损T细胞反应的潜力。

microRNAs (miRNAs)是一种小的非编码rna，通过翻译抑制或mRNA降解在转录后调节基因表达。通过靶向许多参与共同调控途径的基因，它们在包括细胞发育和分化在内的基本生物过程中起着关键的调节作用[1]。早期对T细胞特异性mirna缺陷小鼠的研究发现T细胞分化、细胞因子产生、增殖和存活的改变[2，3.]。单个miRNA在T细胞反应中的重要性和功能也已被确定[4]。例如，miR-146a负向调控T细胞受体(TCR)激活诱导的核因子-κB (NF-κB)信号通路[5]。miR-17 ~ 92簇对效应CD8 T细胞和T滤泡辅助细胞的分化很重要[6，7]。miR-155是CD8 T细胞对病毒感染和癌症的最佳反应所必需的[8]。

对感染产生保护性免疫反应的能力随着年龄的增长而下降，导致感染和癌症的死亡率和发病率增加，流感病毒和SARS-CoV-2感染就是一个例子[9，10]。虽然接种疫苗有助于预防儿童和青年人的传染病，但对老年人的效果一般[11]。老年人对感染的易感性增加以及疫苗效力差，表明包括T细胞和B细胞反应在内的适应性免疫缺陷[12，13]。鉴于mirna在T细胞免疫中的重要作用[4，14]，年龄相关的miRNA网络变化可以解释老年人中出现的一些功能缺陷。事实上，多种mirna的表达随着年龄的增长而变化，例如在幼稚CD8 T细胞室中miR-146a和miR-155的上调[15]以及终分化效应CD8 T细胞中多种mirna的下调[16]。此外，T细胞活化后诱导的miR-21在老年人naïve CD4 T细胞中表达量高于年轻人[17]。异常的miR-21过表达通过抑制负调控因子导致TCR下游几个信号通路的持续激活，这反过来使老年人的T细胞向炎症效应细胞分化，而不是T滤泡辅助细胞和记忆前体细胞[17，18，19]。

miR-181家族在所有脊椎动物中都是进化保守的。它由四个几乎相同的成熟mirna (miR-181a, miR-181b, miR-181c和miR-181d)组成，来自独立染色体上的三个簇;miR-181ab1, miR-181ab2和miR-181cd。miR-181家族的成熟成员具有相同的5 '种子序列，该序列决定了它们与mRNA靶标的3 '非翻译区(UTR)的结合，这表明它们在靶向相似的一组基因时具有功能冗余。miR-181家族是淋巴组织中最丰富的mirna之一[20.]。miR-181a表达在骨髓B细胞发育过程中的重要性已被描述[21，22]以及巨噬细胞和树突状细胞等先天免疫细胞功能的调节[23，24]。然而，miR-181a的功能在T细胞中研究得最好。miR-181ab1的缺失完全消除了胸腺中成熟miR-181a的表达，而miR-181ab2或miR-181cd的缺失没有影响，这表明miR-181a在T细胞中主要由miR-181ab1位点表达[22，25]。miR-181a的表达在T细胞的生命周期中受到动态调控，从它们在胸腺中的发育到分化并最终在外围老化。在这里，我们将回顾miR-181a在这些T细胞分化途径中的不同功能，并讨论miR-181a缺陷在老年人T细胞对感染和疫苗接种的反应中的意义。

在胸腺的T细胞发育过程中，选择对自身抗原具有低到中等亲和力的T细胞，并消除具有高亲和力的T细胞是能够在外围维持中心耐受性的功能性T细胞库的关键。因此，设置TCR对同源肽抗原的敏感性在筛选过程中起着重要作用。miR-181a最初被描述为胸腺细胞和T细胞中TCR信号阈值的内在调节因子[26]。miR-181a在CD4和CD8双阴性(DN)和双阳性(DP)胸腺细胞中高度表达。随着分化，其在CD4或CD8单阳性(SP)胸腺细胞和周围成熟T细胞中的表达下调(图。1)，这与TCR对同源抗原的敏感性逐渐降低有关[26]。在功能上，miR-181a靶向多种磷酸酶，如SHP2, PTPN22, DUSP5和DUPS6。PTPN22通过去磷酸化使LCK和ZAP70失活[27]。DUSP5和DUSP6也是细胞质(DUSP6)和细胞核(DUSP5)中TCR信号去磷酸化细胞外信号调节激酶(ERK)的负调节因子[28]。通过抑制TCR信号下游的这些多个负反馈回路，miR-181a降低了激活阈值，增加了TCR对同源抗原的敏感性[26]。因此，成熟T细胞中miR-181a的异位表达增强了TCR刺激时TCR信号传导的敏感性，如LCK和ERK磷酸化的增加以及钙通量和IL-2产生的增加所示[22，26]。此外，miR-181a在胸腺细胞中的过表达促进DN向DP细胞的分化[22，29]。相反，拮抗miR-181a或其基因缺失可降低TCR敏感性，并损害发育中的DP和SP胸腺细胞的阳性和阴性选择[22，26，30.]。因此，miR-181a缺陷可能无法在胸腺的负选择过程中删除对自身抗原具有潜在自反应性的T细胞[31]。事实上，与野生型相比，miR-181ab1种系敲除小鼠中发育的成熟T细胞在自我抗原免疫应答中表现出更高的反应性[30.]。然而，种系敲除miR-181ab1并没有引起自发的自身免疫，这表明改变T细胞库选择并不足以诱发疾病[30.]。

miR-181a在T细胞中的表达动力学一个胸腺中T细胞发育和外周衰老过程中miR-181a表达的变化。BmiR-181a表达在T细胞激活、分化和随后的T记忆细胞稳态过程中发生变化

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鉴于每个miRNA可以靶向多个不同的mRNA, miR-181a也通过靶向其他分子来控制T细胞的发育。miR-181a通过抑制多种负调控因子激活致癌NOTCH通路参与T细胞急性淋巴细胞白血病(T- all)的发展[22]。在正常的T细胞发育过程中，NOTCH信号通路可以通过转录诱导转录因子Tcf7，对T细胞的发育也很重要[32]。因此，miR-181a通过控制独立于校准TCR激活阈值的两个主要途径来调节T细胞的发育。在miR-181ab1敲除小鼠的独立菌株中也观察到胸腺T细胞发育的中断[33]。有趣的是，在这个mir -181ab1缺陷的小鼠模型中，没有观察到磷酸酶上调和tcr诱导的ERK磷酸化缺陷。相反，mir -181a缺陷胸腺细胞增加了其靶标PTEN的表达，PTEN抑制PI3K-AKT-mTORC1信号通路，这是支持细胞生长和增殖的合成代谢的重要轴[34]。因此，mir -181ab1缺陷小鼠胸腺T细胞发育受损，细胞代谢改变，细胞增殖减少，细胞死亡增加[33]。两种敲除菌株生物学差异的原因尚不清楚，可能代表脱靶效应。

通过miR-181a控制TCR信号通路对调节性T细胞和几种先天样T细胞群的发育也很重要，包括不变自然杀伤T (iNKT)细胞和粘膜相关不变T (MAIT)细胞，这些细胞也由双阳性胸腺细胞产生[35，36]。相比之下，miR-181a似乎不能控制从DN胸腺细胞发育而来的γδ T细胞的生成[37]。miR-181ab1缺失影响胸腺调节性T细胞从头生成[38]，符合其发展相对较强TCR信号的要求[39]。在mir -181ab1缺陷小鼠中，通过异位表达Nur77家族成员Nr4a2增加TCR信号强度，挽救受损的调节性T细胞发育，进一步支持一种机制链接[38]。iNKT细胞通过其半不变的TCRs识别糖脂，在其发育过程中需要强TCR信号进行选择[40]。值得注意的是，在mir -181ab1缺陷小鼠中iNKT细胞的生成严重受损[25，33]。在mir -181ab1缺陷小鼠中，给药配体可挽救iNKT细胞生成缺陷[25]，这与miR-181a缺乏增加激活阈值的观点一致。除了控制TCR信号，mir -181a调节的细胞代谢也有助于早期iNKT细胞发育，因为基因缺失Ptenmir -181ab1缺陷小鼠iNKT细胞生成恢复[33]。除了iNKT细胞外，miR-181ab1缺失还会损害MAIT细胞的生成，这些MAIT细胞通过其不变TCRα链的异位表达而恢复[41]，提示TCR信号强度可能也参与了MAIT细胞的发育过程。

与胸腺细胞相比，外周naïve T细胞中miR-181a的表达较低，并随着TCR刺激的分化和激活而进一步降低[26]。值得注意的是，老年人naïve CD4 T细胞中的miR-181a水平下降[42]。记忆CD4 T细胞的miR-181a表达低于naïve CD4 T细胞，而且也倾向于与年龄相关的下降(图。1) [42]。在老年人和小鼠naïve CD8 T细胞中也发现了类似的miR-181a表达减少[15，43]。相比之下，新生儿脐带血naïve CD4 T细胞miR-181a的表达水平相对高于成人外周血naïve CD4 T细胞[44]表明与年龄相关的miR-181a水平下降可能反映了老化naïve T细胞的部分分化状态，可能是由于稳态增殖。

这种表达变化对于外周naïve T细胞的激活具有重要的功能(图。2)。与miR-181a在控制TCR信号通路中的作用一致，老化的naïve CD4 T细胞在TCR刺激时ERK磷酸化存在缺陷，这主要是由年龄相关的DUSP6表达增加引起的。相反，新生儿CD4 T细胞由于较高的miR-181a表达而增加tcr诱导的ERK活性[44]。由于TCR敏感性降低，衰老的naïve CD4 T细胞因此需要更高的抗原刺激来诱导活化标记CD69和CD25，并产生与激活的年轻naïve细胞相当水平的IL-2 [42]。的确，增加疫苗剂量可以提高老年人的疫苗效力[45，46，47]。miR-181a的过表达、DUSP6的沉默或DUSP6活性的药理抑制在TCR刺激下恢复了缺陷的ERK信号、IL-2的产生和增殖能力，改善了旧naïve CD4 T细胞的T细胞反应[42]。在丙型肝炎病毒感染患者的CD4 T细胞中观察到几乎相同的结果，miR-181a下降，DUSP6表达增加，这表明慢性病毒感染可能会诱导免疫过早衰老[48]。

年龄相关性miR-181a表达下降对病毒感染的功能影响在T细胞激活、效应分化和记忆T细胞形成过程中，在T细胞特异性mir -181a缺陷小鼠和老年个体中观察到的抗病毒T细胞反应的共同特征总结

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鉴于老年个体中miR-181a表达降低的T细胞活化缺陷，在外周T细胞中miR-181ab1敲除的小鼠模型中，研究了miR-181a缺失对抗病毒免疫应答的影响(图。2) [43]。在远端Lck启动子控制下，通过表达Cre重组酶对胸腺进行阳性选择后，有条件地删除miR-181ab1，胸腺内的T细胞发育不受干扰，naïve CD4和CD8 T细胞在外围呈正态分布。与DUSP6过表达抑制T细胞活化一致，miR-181a缺乏在小鼠急性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)感染后损害抗原特异性CD8 T细胞的扩增[43]。这一缺陷导致病毒清除延迟，重现了老年人对西尼罗河病毒(WNV)病毒感染的免疫反应，以及老年人接种减毒黄热病病毒(YFV)的情况[49，50，51，52，53，54]。有趣的是，与野生型小鼠相比，缺乏mir -181a的lcmv特异性CD4 T细胞反应增加。这种增加可能是一种代偿效应，因为在LCMV感染后，过继转移的LCMV特异性TCR转基因野生型CD4 T细胞在mir -181a缺陷小鼠中比野生型小鼠增殖得更多。此外，当野生型和mir -181a缺陷TCR转基因CD4 T细胞一起转移到同一只小鼠时，缺陷T细胞在LCMV感染后表现出减少的扩张，这表明mir -181a缺陷小鼠中显示的CD4 T细胞免疫的增加是由于延迟的病毒清除[43]。事实上，在病毒控制较差的老年人中观察到更多的西尼罗河病毒特异性CD4 T细胞[55]。YFV减毒活疫苗还在老年人中诱导CD4 T细胞延长增殖，同时延迟病毒清除[54]。因此，具有mir -181a缺陷外周T细胞的小鼠模型为随着年龄增长的急性感染中抗病毒CD4和CD8 T细胞免疫与病毒控制之间的关系提供了见解。了解miR-181a缺陷如何形成T细胞对老年人经常发生的慢性病毒感染或肿瘤的反应将是人们感兴趣的，而且仍有待解决。

与升高的T细胞激活阈值一致，miR-181a缺陷使抗病毒CD4 T细胞的反应偏向于选择具有更高亲和力的识别抗原肽的T细胞，如它们与同源肽/MHC II四聚体的强结合所示[43]。在人类中，来自老年感染个体的西尼罗河病毒特异性记忆T细胞与肽/MHC四聚体的结合比来自年轻感染个体的记忆T细胞与肽/MHC四聚体的结合更强[43]，提供曲目选择的证据。同样，与野生型细胞相比，小鼠miR-181a缺陷的CD4 T细胞对LCMV的反应需要更少的抗原肽来诱导半最大的细胞因子产生，这进一步支持了miR-181a缺陷驱动保留库选择到更高功能的观点[43]。有趣的是，这种曲目选择与克隆水平上曲目多样性的收缩无关。相反，在缺乏mir -181a的小鼠中，CD4 T细胞反应随着扩增的增加而表现出增加的克隆多样性，这可能是由于延迟的病毒清除和在反应中招募更多克隆[43]。在回忆反应中，mir -181a依赖的库选择也很明显;缺乏mir -181a的记忆性CD4 T细胞与四聚体结合更强，产生效应细胞因子的抗原肽数量减少，继发感染后TCR库更收缩[43]。与之形成鲜明对比的是，CD8 T细胞的反应没有显示出任何证据表明，miR-181a缺乏时，细胞库选择朝向更高的亲和力或更高的功能。此外，对LCMV有反应的CD8 T细胞的寡克隆性程度及其库的多样性也没有差异[43]，表明单个CD8 T克隆的扩增同样减少[56]。总之，年龄相关的miR-181a表达下降导致CD8 T细胞反应缺陷导致病毒清除延迟。随之而来的抗病毒CD4 T细胞反应改变的特征是扩大TCR剧目，具有更高的亲和性和同源抗原的功能性，试图克服CD8 T细胞反应缺陷。

TCR信号强度与指导T细胞分化有关，短寿命末端效应CD8 T细胞的发育需要强激活信号，而相对较弱的TCR信号有利于记忆前体效应细胞和中央记忆T细胞的产生[57，58，59]。因此，mir -181a调控的TCR激活阈值控制可以决定病毒感染期间T细胞的命运。事实上，在mir -181a缺陷小鼠中，CD8 T细胞的扩增减少主要是由于短期效应CD8 T细胞的分化缺陷，而记忆前体发育正常[43]。此外，在mir -181a缺陷小鼠中产生的记忆CD8 T细胞迅速获得CD62L和CD27高表达的中央记忆表型，并在体外重新刺激后能够产生多种细胞因子，如IFNγ、TNFα和IL-2。然而，它们在随后的再感染中再次未能扩张，也没有提供更多的保护。重要的是，miR-181a缺失尤其会损害肝脏组织记忆CD8 T细胞的生成[43]。组织驻留记忆T细胞在保护宿主免受局部部位再感染方面发挥着重要作用[60]。此外，在CD4 T细胞分化过程中，miR-181a缺失选择性地损害了Th1细胞的生成，而不改变LCMV感染后Tfh细胞的分化[43]。同样，DUSP6沉默也增强了Th1极化条件下产生ifn γ的Th1细胞的分化[42]。与信号强度在CD8 T细胞中效应与记忆分化中的作用类似，强TCR信号是产生分化程度更高的Th1 CD4 T细胞所必需的，而弱信号有利于Tfh细胞分化[61，62]。因此，老年人naïve T细胞中miR-181a水平的降低不仅会影响抗原特异性T细胞克隆的招募，还会影响它们的分化、组织迁移、效应功能的获得和回忆能力。

在mir -181a缺陷小鼠和老年个体的T细胞反应中观察到的一个特征是T细胞激活后核心组蛋白的表达降低[63]。总的来说，组蛋白丢失是几个模型系统衰老的标志之一[64，65]，相反，组蛋白的异位表达延长了酵母的寿命[66]。组蛋白水平在未受刺激的naïve T细胞中无差异，提示激活诱导缺陷。为了将新合成的DNA打包到染色质中，组蛋白转录在细胞增殖周期的早期s期被强烈诱导[67]。组蛋白表达上调失败导致DNA复制应激反应和细胞周期进程停滞[68，69]。与这一观点一致，增殖T细胞在mir -181a缺陷小鼠和老年人的早期s期积累。p53和ATR信号通路，指示复制应激[70]的异常激活，表现为PRA32和CHK1磷酸化增加，DNA损伤标志物磷酸化H2aX (γH2aX)的积累和细胞周期抑制剂p21的诱导[63]。这种增加的复制压力和p53通路的激活可能解释了最近发现的老年人有缺陷的疫苗反应[11]。在接种水痘带状疱疹病毒(VZV)活疫苗株后，老年人的抗原特异性CD4 T细胞的扩增与年轻人没有什么不同。然而，峰值反应后的细胞损失加速，留下较少的vzv特异性记忆CD4 T细胞。这种收缩与细胞周期调控和DNA修复途径的基因信号的富集相关，表明细胞周期调控失败[71]。

在小鼠和人类中，组蛋白上调的缺陷是由miR-181a靶SIRT1(一种NAD)的过表达引起的⁺依赖组蛋白脱乙酰酶[72，73]。SIRT1被招募到组蛋白基因启动子上，在那里它局部降低了H3K9/14和H4K16的乙酰化，从而抑制了组蛋白基因的转录[74，75，76]。重要的是，通过抑制SIRT1恢复组蛋白表达可以挽救细胞周期进程，减轻复制压力，改善T细胞扩张和病毒控制[63]。与活化T细胞中的这些发现相反，SIRT1的表达通常被认为在包括终末分化效应记忆CD8 T细胞在内的几种组织中随着年龄的增长而下降[77，78]，提示SIRT1在组织和细胞类型上的特异性作用。增加SIRT1表达或活性可延长寿命[79]。因此，全面抑制SIRT1可能是有害的，然而，在接种疫苗后立即或在感染的情况下进行短暂的SIRT1抑制似乎是安全的。在这方面，药物SIRT1抑制剂Ex-527 (Selisistat)通过了治疗亨廷顿舞蹈病的II期临床试验[80]，可以用于治疗改善疫苗诱导的老年人T细胞反应。

miR-181a是naïve CD8 T细胞中表达随年龄变化的几种mirna之一[15]。对这些miRNAs控制的下游靶点(包括miR-181a、miR-146a、miR-155、let-7f、miR-7和miR-142)的通路分析发现，随着年龄的增长，FOXO1活性的丧失显著富集。FOXO1靶标之一的IL-7R在老化的naïve CD8 T细胞中表达明显降低[15]，这可能解释了T细胞稳态的改变和naïve CD8 T细胞数量随年龄的减少[81，82]。在小鼠中，miR-181a单独似乎通过靶向PTEN控制naïve T细胞的稳态增殖[33]。当将野生型和mir -181a缺陷的naïve T细胞过过性共转移到rag1缺陷的淋巴细胞减少小鼠中时，mir -181a缺陷的naïve T细胞的相对比例和数量严重减少，可能是由于PI3K信号受损[33]。

除了miR-181a活性的下游途径外，靶向与年龄相关的miR-181a损失的上游机制有可能改善老年人的缺陷T细胞反应。像所有miRNA基因一样，miR-181a被转录为初级miRNA (pri-miRNA)，包括miR181a和b，随后在细胞核中加工成前体miRNA (pre-miRNA)，在细胞质中加工成成熟miRNA。与年龄相关的miR-181a水平下降源于pri-miR-181ab1转录的降低[73]。对miR-181ab1位点的假定增强子区域的分析确定YY1和TCF1是诱导pri-miR-181ab1转录的主要转录因子。YY1和TCF1表达的降低导致pri-miR-181a转录年龄相关的下降(图。3.) [73，83]。因此，恢复YY1或TCF1表达上调了miR-181a，从而改善了老年人的T细胞反应。

衰老T细胞中miR-181a水平降低的机制TCF1和YY1是pri-miR-181ab1转录的主要转录因子。年龄相关的TCF1和YY1表达减少导致年老naïve CD4 T细胞中miR-181a表达缺失

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YY1参与了许多生物过程，如细胞生长和发育，在这些过程中，它作为转录激活剂或抑制剂发挥作用，这取决于与其他辅助因子的相互作用[84，85]。随着年龄相关的YY1表达下降，naïve来自老年人的CD8 T细胞显示染色质对基因启动子YY1结合位点的可达性降低[86，87]。除了miR-181a表达外，YY1沉默对未受刺激的naïve CD4 T细胞转录组的影响很小[73]。由于YY1参与控制小鼠Th1、Th2和调节性T细胞的分化和功能[88，89]，表达的降低可能解释了活化T细胞分化和效应功能的年龄相关差异。

与年龄相关的TCF1表达下降尤其有趣。TCF1是WNT/β-catenin通路下游的转录因子和效应分子[90]。抑制GSK3β稳定β-catenin和随后的β-catenin/TCF1复合物诱导TCF1依赖的基因表达，包括TCF7本身。药物抑制GSK3β可诱导TCF1和pr - mir -181ab1转录，从而改善老年人T细胞活化[83]。虽然对T细胞发育很重要[32]， TCF1也维持低分化的外周T细胞干细胞样细胞状态，以应对急性和慢性病毒感染和癌症[91，92，93]。有趣的是，TCF1在老年人中的表达降低在T细胞反应中持续存在，有助于最终分化的促炎效应细胞而不是记忆前体细胞的发展[17，94]。TCF1在效应细胞中激活后下降，但在记忆细胞中重新表达，尽管与naïve细胞相比水平较低。TCF1是否驱动记忆T细胞中pri-miR-181ab1的表达及其功能后果仍有待解决。

miR-181a的表达在胸腺的T细胞发育过程中以及在外围的T细胞分化过程中受到动态调控。它在胸腺中大量表达，miR-181a通过抑制多种磷酸酶降低TCR激活阈值，促进常规T细胞、调节性T细胞、iNKT细胞和MAIT细胞的胸腺发育。尽管miR-181a在外周的水平较低，但它同样会增加TCR对抗原的敏感性，并促进外周T细胞的激活。由于miR-181a表达的缺失，来自老年人的naïve T细胞不能对T细胞刺激做出适当的反应，例如，特别是对抗原亲和力较低的T细胞或对抗原信号较弱的刺激产生次优反应。

新出现的数据还表明，miR-181a参与了对T细胞反应重要的其他途径。通过抑制PTEN来控制细胞代谢对T细胞和iNKT细胞的发育至关重要[33]。鉴于PTEN被包括miR-21在内的多种miRNAs靶向，miR-21的表达随着年龄的增长而增加[17]， miR-181a对衰老T细胞中PTEN表达的贡献似乎有限。NOTCH通路被T细胞中miR-181a的表达激活，从而促进T- all的发育[22]。NOTCH通路在老年成人的T细胞中是否减弱尚不确定。有趣的是，一个T细胞中缺乏miR-181ab1的小鼠模型发现，miR-181a控制抗病毒T细胞反应的许多方面，包括T细胞扩增、保留库选择、效应和记忆T细胞发育和回忆反应，从而总结了人类T细胞反应中许多与年龄相关的差异[43]。一些表型明显与miR-181a在初始T细胞激活信号中的作用以及随后对T细胞分化途径的影响有关。其他不能用TCR激活阈值解释，如T细胞增殖缺陷和miR-181a缺陷导致的组织驻留记忆T细胞生成失败。在这方面，SIRT1是miR-181a在衰老背景下的另一个重要靶标。SIRT1表达在mir -181a缺陷小鼠的naïve T细胞以及老年人中增加。通过抑制增殖过程中的组蛋白上调，导致细胞周期阻滞和过度复制应激，从而抑制T细胞增殖[63]。

这些见解为治疗干预提供了潜在的靶点，以恢复老年人受损的抗病毒和疫苗反应[95]。靶向miR-181a或miR-181a调控的通路可以改善T细胞的活化和功能。通过沉默DUSP6增强T细胞激活不足以挽救LCMV感染后mir -181a缺陷T细胞的增殖缺陷[43]，提示多种磷酸酶的协同作用。在老T细胞中抑制SIRT1活性是有希望的，因为它通过恢复组蛋白上调和减少过度复制应激来改善T细胞增殖。YY1和TCF1年龄相关的下降以及pri-miR-181ab1转录的降低导致miR-181a水平低的发现是有趣的[73，83]。的确，YY1或TCF1的异位过表达，或增加WNT信号通路，通过诱导pri-miR-181ab1改善T细胞活化。

不适用。

3’UTR:

3’未翻译区域

DN胸腺细胞:

CD4和CD8双阴性胸腺细胞

DP胸腺细胞:

CD4和CD8双阳性胸腺细胞

兵:

细胞外信号调节激酶

iNKT细胞:

不变的自然杀手T细胞

淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒:

淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒

MAIT细胞:

粘膜相关的不变T细胞

MHC:

主要组织相容性复合体

microrna的:

微

NF -κB:

核因子-κB

pre-miRNA:

microrna的前兆

pri-miRNA:

主要microrna的

SP胸腺细胞:

CD4或CD8单阳性胸腺细胞

t:

T细胞急性淋巴细胞白血病

识别:

T细胞受体

西尼罗河病毒:

西尼罗河病毒

YFV:

黄热病病毒

一个也没有。

这项工作得到了美国国立卫生研究院R01 AR042527, R01 HL117913, R01 AI108906, R01 HL142068和P01 HL129941对C.M.W的支持，R01 AI108891, R01 AG045779, U19 AI057266和R01 AI129191对J.J.G的支持，高丽大学拨款(K2110581)给C.K.，以及帕洛阿尔托退伍军人管理局医疗保健系统的资源和设施的使用。内容仅为作者的责任，并不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。

作者及隶属关系

1. 大韩民国首尔，高丽大学医学院病毒疾病研究所微生物学系

   Chulwoo金

2. 美国斯坦福大学医学系免疫与风湿病科

   叶忠德，Cornelia M. Weyand & Jörg J. Goronzy

3. 美国加州帕洛阿尔托退伍军人管理局医疗保健系统医学部

   叶忠德，Cornelia M. Weyand & Jörg J. Goronzy

贡献

所有作者都撰写并编辑了手稿。作者阅读并批准最终的手稿。

相应的作者

对应到Chulwoo金或Jörg J.高龙兹．

伦理批准并同意参与

不适用。

发表同意书

批准。

相互竞争的利益

作者声明没有利益冲突。

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