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连接衰老和免疫的基因和途径的功能保护gydF4y2Ba

免疫与衰老gydF4y2Ba体积gydF4y2Ba18gydF4y2Ba，文章号:gydF4y2Ba23gydF4y2Ba（gydF4y2Ba2021gydF4y2Ba）gydF4y2Ba引用本文gydF4y2Ba

摘要gydF4y2Ba

乍一看，长寿和免疫似乎是不同的特征，除了免疫系统在致病性感染后促进生存这一事实之外，它们没有太多共同之处。然而，大量证据表明，免疫系统和衰老之间存在分子交织的关系。尽管这种联系在整个动物界都是众所周知的，但它的遗传基础很复杂，人们对它的了解仍然很少。为了解决这个问题，我们在这里提供了所有已知参与人类免疫和衰老的基因的汇编，以及三种被充分研究的模式生物，线虫gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba，果蝇gydF4y2Ba黑腹果蝇gydF4y2Ba和家鼠gydF4y2Ba亩骶gydF4y2Ba．通过分析这些物种之间的人类同源物，我们确定了7个进化保守的信号级联，胰岛素/TOR网络，3个MAPK (ERK, p38, JNK)， JAK/STAT, TGF-β和Nf-κB通路，它们对衰老和免疫起着多向作用。我们回顾了目前关于这些连接免疫和寿命的途径的证据，以及它们在免疫系统随年龄的有害调节失调(称为免疫衰老)中的作用。我们认为，这些途径的表型效应通常是环境依赖的，并且不同，例如，在组织、性别和致病性感染类型之间。因此，未来的研究需要探索更高的时间、空间和环境分辨率，以充分理解衰老与免疫之间的联系。gydF4y2Ba

背景gydF4y2Ba

生物体不断受到各种病原体的挑战，这些病原体对受感染宿主的健康和体能产生许多负面影响。因此，迅速解决致病性感染限制了其有害后果，从而有利于生存，提供了适应性优势。宿主通过多种机制获得免疫。最重要的是，先天免疫系统和适应性免疫系统代表了促进抵抗传染性生物的两个主要途径。免疫系统激活通常触发细胞毒性分子的表达，如gydF4y2Ba一个gydF4y2BantigydF4y2Ba米gydF4y2BaicrobialgydF4y2BapgydF4y2Baeptides (gydF4y2Ba安培gydF4y2Ba)或gydF4y2BargydF4y2BaeactivegydF4y2BaogydF4y2Ba抗氧化gydF4y2Ba年代gydF4y2Bapecies (gydF4y2BaROSgydF4y2Ba)，以及在受感染的组织中招募专门的免疫细胞来抑制和摧毁微生物入侵者。此外，宿主在感染时改变自己的生理状态，为病原体创造一个不受欢迎的环境。尽管这些防御机制支持在病原体存在的情况下生存，但维持和增强免疫反应也可能与两类成本有关。首先，在包括植物在内的整个生命树中，已经确定了免疫和其他代谢昂贵性状之间的生理权衡，特别是生长和繁殖[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba]、昆虫[gydF4y2Ba2gydF4y2Ba]，以及脊椎动物[gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba］．其次，由于免疫机制并不完全针对病原体，它们会引起不良的副作用，例如伤害宿主组织。因此，生物体需要在有限资源的分配和免疫反应的强度之间找到一个微妙的平衡，以优化它们的进化适应性。gydF4y2Ba

随着生物体年龄的增长，免疫的不利特性变得尤为明显。免疫系统和炎症反应受到强烈的年龄依赖性内稳态丧失的影响，导致与年龄相关的免疫病理，称为免疫衰老-这一术语首次由罗伊·沃尔福德在20世纪60年代提出[gydF4y2Ba4gydF4y2Ba］．正常免疫功能的下降表现为许多不利于健康和长寿的影响，包括对病原体的易感性增加，疫苗反应降低，慢性炎症或“炎症”，伤口愈合受损，以及癌症发病率升高[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba6gydF4y2Ba］．与年龄相关的自身免疫因子(如自我反应性自身抗体)的增加也很常见，但并不一定会导致老年人自身免疫疾病的更高发病率，这可能是由于同时发生的保护机制的增强[gydF4y2Ba7gydF4y2Ba］．有趣的是，包括脊椎动物和无脊椎动物在内的几乎所有物种都受到免疫衰老的影响，尽管它们的免疫系统、生活史、寿命和生态位差异很大。数字gydF4y2Ba1gydF4y2Ba总结了四种不同生物的免疫系统的组成部分和途径。众所周知，线虫接触病原体后的存活率随着感染年龄的增长而下降gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba［gydF4y2Ba8gydF4y2Ba,gydF4y2Ba9gydF4y2Ba，果蝇gydF4y2Ba黑腹果蝇gydF4y2Ba［gydF4y2Ba10gydF4y2Ba,gydF4y2Ba11gydF4y2Ba]，以及几种哺乳动物[gydF4y2Ba12gydF4y2Ba,gydF4y2Ba13gydF4y2Ba,gydF4y2Ba14gydF4y2Ba]，表明免疫衰老影响先天免疫系统和适应性免疫系统。与直觉相反的是，在果蝇中，病原体耐药性的降低伴随着几种先天免疫和炎症基因的基础表达水平的增加，如抗菌肽、细胞因子和补体系统因子[gydF4y2Ba15gydF4y2Ba,gydF4y2Ba16gydF4y2Ba]，老鼠[gydF4y2Ba17gydF4y2Ba,gydF4y2Ba18gydF4y2Ba]，以及人类[gydF4y2Ba6gydF4y2Ba,gydF4y2Ba19gydF4y2Ba]，但在gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba据我们所知。因此，即使老年人的基线免疫力较高，但就病原体防御而言，已实现的免疫力下降。此外，随着年龄的增长，这种基线免疫的增强被认为是炎症的有害、促炎状态的主要原因[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba6gydF4y2Ba］．与此同时，先天免疫细胞的吞噬能力随着年龄的增长而下降gydF4y2Bad .腹gydF4y2Ba［gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba]和哺乳动物[gydF4y2Ba6gydF4y2Ba]，而适应性免疫系统的变化以naïve细胞的衰竭和记忆细胞的增加为特征[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba6gydF4y2Ba，从理论上讲，这使得生物体对新抗原的适应性降低。随着年龄的增长，naïve免疫细胞的衰竭使宿主依赖于记忆细胞，这是过去遇到的病原体所特有的，而对新抗原的防御能力减弱了。这种损耗被认为是由两个主要因素驱动的:(1)t细胞成熟的胸腺质量的遗传程序性下降，即胸腺退化，以及(2)终身累积的抗原暴露减少naïve免疫细胞[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba6gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

图1gydF4y2Ba
图1gydF4y2Ba

免疫的主要差异gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba,gydF4y2Bad .腹gydF4y2Ba和哺乳动物。无脊椎动物，如线虫和昆虫，以gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba而且gydF4y2Bad .腹gydF4y2Ba分别是感染后完全依赖先天免疫，而脊椎动物(以哺乳动物为代表)也进化出了适应性免疫系统。细胞免疫在果蝇中以血细胞(血淋巴中的免疫细胞)的形式出现，在哺乳动物中以不同类型的白细胞出现，但在蠕虫中不存在。与此相反，种系编码补体系统是哺乳动物独有的。此外，先天免疫系统的模式识别受体(PRRs) -最显著的Toll-和Toll样受体，在果蝇和哺乳动物中对病原体的识别是递增的，但单个Toll样受体是否同源gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba能否实现同样的功能仍在争论中。最后，调节免疫相关基因表达的Nf-κB转录因子是关键gydF4y2Bad .腹gydF4y2Ba而哺乳动物的免疫力，却还没有被鉴定出来gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba．众所周知的免疫和JNK MAPK信号之间的交叉信号被指出，但值得注意的是，其他几种途径的相互作用也存在。与寿命和衰老相关的免疫基因和蛋白质复合物用绿色和粗体标出gydF4y2Ba

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许多与年龄相关的疾病，如阿尔茨海默氏症、帕金森症、糖尿病、癌症和动脉粥样硬化，也明显表现出重要的免疫和炎症成分[gydF4y2Ba21gydF4y2Ba,gydF4y2Ba22gydF4y2Ba,gydF4y2Ba23gydF4y2Ba,gydF4y2Ba24gydF4y2Ba]，在模式生物(例如[gydF4y2Ba25gydF4y2Ba,gydF4y2Ba26gydF4y2Ba,gydF4y2Ba27gydF4y2Ba])。识别不同物种中相互关联的基因和途径，这些基因和途径对与衰老、寿命和免疫相关的表型有多效性贡献，可以帮助确定免疫-衰老相互作用的共同分子机制。gydF4y2Ba

在这篇综述中，我们利用公共数据库和内部手工管理，在两种无脊椎动物中收集了已知的影响免疫和衰老的基因资源(从这里开始称为“免疫衰老”因子)，gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba而且gydF4y2Bad .腹gydF4y2Ba，以及两种哺乳动物:家鼠(gydF4y2Ba亩骶gydF4y2Ba)和人类(gydF4y2Ba智人gydF4y2Ba)．然后，我们识别这些物种之间的保守基因基于人类直系同源，并将它们与核心免疫衰老途径相关联，我们在这篇综述中讨论。最后，我们概述了开放的问题和必要的实验，以进一步了解衰老和免疫之间的复杂关系。gydF4y2Ba

进化上保守的免疫衰老因子gydF4y2Ba

为了对可能介导衰老和免疫之间相互作用的途径进行分类，我们首先将细胞内的所有基因结合起来gydF4y2BaGgydF4y2Ba烯gydF4y2BaOgydF4y2Bantology (gydF4y2Ba去gydF4y2Ba)和与免疫或衰老相关的KEGG术语，并进一步包括来自两个衰老的注释(GenAge [gydF4y2Ba28gydF4y2Ba]， AgeFactDB [gydF4y2Ba29gydF4y2Ba])和三个免疫数据库(昆虫先天免疫数据库IIIDB [gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba]，天生的[gydF4y2Ba31gydF4y2Ba]，免疫组知识库IKB [gydF4y2Ba32gydF4y2Ba])，从而得出每个物种的“衰老”和“免疫”基因列表。衰老和免疫基因的定义在这些数据库中有所不同，但广泛地说，我们列表中基因的功能来自实验证据和计算推断。接下来，我们通过交叉每个物种的衰老和免疫基因列表，确定了多效性免疫衰老基因(图2)。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)．表S提供了关于基因列表构建、每个数据库的基因数量以及四个物种中已识别的衰老、免疫和免疫衰老基因列表的详细信息gydF4y2Ba1gydF4y2Ba．我们在四个物种中获得了不同数量的衰老、免疫和免疫衰老基因，这可能是由生物学差异驱动的，例如物种之间调节衰老和免疫的基因数量不同，或者每个物种的基因总数不同。从技术的角度来看，我们的方法的两个主要警告也影响了这些差异，一是在特定模型中对衰老或免疫功能的研究偏好，二是研究人员在研究被认为更重要的特定基因和途径时的偏见，这在以前已被证明会影响衰老相关基因的分析[gydF4y2Ba33gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

图2gydF4y2Ba
图2gydF4y2Ba

437个人类免疫衰老直系同源体之间的重叠gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba(蓝色),gydF4y2Bad .腹gydF4y2Ba(绿色),gydF4y2Bam .骶gydF4y2Ba(橙色),gydF4y2Ba智人gydF4y2Ba(红色)。使用DIOPT获得正交物。共享的直方图、原始基因名称和方法详见表S2gydF4y2Ba

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接下来，我们询问了是否存在进化上保守的免疫衰老基因，这些基因可能是调节进化上遥远物种的衰老、寿命和免疫的有趣候选基因，并使用DIOPT方法共鉴定了437个直系同源基因[gydF4y2Ba34gydF4y2Ba基于人类基因(图;gydF4y2Ba2gydF4y2Ba及表SgydF4y2Ba2gydF4y2Ba)．为了进一步确定最保守的基因，我们在四个物种中重叠了直系同源基因。正如预期的那样，哺乳动物和无脊椎动物之间的重叠较少，这在一定程度上反映了苍蝇和蠕虫缺乏适应性免疫。在所有四个物种中，只有10个高度保守的免疫衰老基因是常见的。这六种基因gydF4y2Baakt-1 / Akt1 / AKT2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba1岁左右/ Pi3K92E / PIK3CDgydF4y2Ba,gydF4y2Badaf - 2 / InR / IGF1RgydF4y2Ba,gydF4y2Badaf-16 / foxo / FOXO3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba让- 363 / Tor / MTORgydF4y2Ba,gydF4y2Barsks-1 / S6k / RPS6KB2gydF4y2Ba(基因名称顺序:gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba/gydF4y2Bad .腹gydF4y2Ba/哺乳动物)的成员gydF4y2Ba我gydF4y2Bansulin /gydF4y2Ba我gydF4y2Ba类胰岛素生长因子gydF4y2Ba年代gydF4y2BaignallinggydF4y2Ba(IIS)和gydF4y2BatgydF4y2Baarget -gydF4y2BaogydF4y2Baf -gydF4y2BargydF4y2BaapamycingydF4y2Ba(TOR)通路，并以其在衰老过程中的保守作用而闻名。gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba)．这一类中的其他四个基因在ERK和p38 MAPK通路内起作用，包括gydF4y2Bampk-1 / rl / MAPK1gydF4y2Ba,gydF4y2Bapmk-1/p38a和b/MAPK14gydF4y2Ba,gydF4y2Bamek-2 / Dsor1 / MAP2K1,gydF4y2Ba而且gydF4y2Balet-60 / Ras85D /极品gydF4y2Ba(无花果。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)．ERK MAPK通路主要通过IIS和生长因子激活并促进增殖，而p38 MAPK通路主要以其对环境应激的响应而闻名[gydF4y2Ba35gydF4y2Ba］．无脊椎动物和哺乳动物之间三重和双重重叠的检查包括进一步的IIS/TOR网络组件，以及与JNK MAPK通路相关的基因(图2)。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)，执行与p38级联相似的下游功能[gydF4y2Ba35gydF4y2Ba］．此外，我们还发现了与免疫支持JAK/STAT相关的基因[gydF4y2Ba36gydF4y2Ba,gydF4y2Ba37gydF4y2Ba]，以及TGF-β通路，该通路被认为在细胞和生理功能(包括免疫)中具有多种不同的环境依赖性作用[gydF4y2Ba38gydF4y2Ba,gydF4y2Ba39gydF4y2Ba(图。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)．此外，果蝇和哺乳动物之间共享Nf-κB信号通路，因为这一通路被认为在动物中不存在gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba(无花果。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)．一般来说，无脊椎动物和哺乳动物之间的重叠包含了广泛作用于信号转导的基因，如配体、受体和转录因子。我们还发现了一些值得注意的部分由Foxo转录因子控制的基因，包括gydF4y2Basod-3 / Sod2 / Sod2gydF4y2Ba而且gydF4y2Bactl-1 /猫/猫gydF4y2Ba它们参与清除氧化应激，gydF4y2Baatm-1 / tefu / ATMgydF4y2Ba它在DNA修复和端粒维护中起作用，以及抗病毒基因gydF4y2Badcr-1 / Dcr-2 / DICER1gydF4y2Ba(见下面的讨论)。gydF4y2Ba

图3gydF4y2Ba
图3gydF4y2Ba

胰岛素-胰岛素样生长因子和TOR信号(IIS/TOR)网络的简化概述。IIS/TOR网络信号的激活是由胰岛素和胰岛素样肽、环境线索和营养物质诱导的，并导致促进生长和缩短寿命的信号级联。在没有IIS/TOR信号的情况下，例如在饮食限制下，Foxo转录因子和4E-BP翻译抑制剂抑制生长并促进长寿。刺激IIS/TOR信号并被认为可以缩短寿命的因素用红色表示，那些通常对寿命有益的因素用蓝色表示。基因名称在白色方框中按顺序给出gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba,gydF4y2Bad .腹gydF4y2Ba而且gydF4y2Ba智人gydF4y2Ba(总的来说，等于gydF4y2Bam .骶gydF4y2Ba)．对免疫具有多效性作用的基因以绿色和粗体标记gydF4y2Ba

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图4gydF4y2Ba
图4gydF4y2Ba

MAPK、JAK/STAT和TGF-β通路调控衰老和免疫。除IIS和TOR途径外，多种信号级联有助于衰老、长寿和免疫。在蠕虫、苍蝇和哺乳动物中，有三条MAPK通路是保守的。ERK-MAPK通路通过与受体结合被生长和其他因素激活，包括gydF4y2Ba表皮生长因子受体gydF4y2Ba，并可以进一步由IIS路径触发。活性导致的转录因子主要促进细胞的生长、细胞分裂和分化。相比之下，p38和JNK MAPK通路通常被认为对包括感染在内的应激作出反应，而JNK级联也由Nf-κB信号通路介导(图2)。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)．p38和JNK下游的多个转录因子刺激炎症、免疫、长寿等功能。触发JAK/STAT信令gydF4y2Ba乌利希期刊指南gydF4y2Ba细胞因子在gydF4y2Bad .腹gydF4y2Ba、干扰素、多种细胞因子等。在受体结合后，JAK/STAT信号级联导致STAT转录因子的激活，这些转录因子最广为人知的作用是促进炎症和免疫，特别是对抗病毒感染。值得注意的是，JAK/STAT在gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba只包括两个STAT转录因子，gydF4y2Basta-1gydF4y2Ba而且gydF4y2Basta-2gydF4y2Ba，但不像果蝇和哺乳动物那样具有相同的上游因子。最后，TGF-β通路的分支被bmp、激活素等因素激活。信号级联调节多种转录因子，导致免疫抑制、抗炎反应和其他几种生理效应。值得注意的是，这些通路之间表现出不同程度的交叉调控，也表现出与IIS/TOR网络和Nf-κB级联的交叉调控，为简单起见，仅指出了已知的交叉调控。基因名称在白色方框中按顺序给出gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba,gydF4y2Bad .腹gydF4y2Ba而且gydF4y2Ba智人gydF4y2Ba(总的来说，等于gydF4y2Bam .骶gydF4y2Ba)．与寿命、衰老和免疫相关的基因和因子用绿色和粗体标出gydF4y2Ba

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综上所述，我们的分析表明，IIS/TOR网络与ERK/p38/JNK MAPK、JAK/STAT、TGF-β和Nf-κB通路在免疫、寿命和衰老方面具有高度保守的机制。在本综述的其余部分，我们将探讨这些途径中的每一个在免疫-寿命串谈和免疫衰老中的作用，如在对不同生物体的研究中所揭示的那样。gydF4y2Ba

IIS/TOR网络是衰老和免疫的关键调节器gydF4y2Ba

无脊椎IIS/TOR网络gydF4y2Ba

营养感应IIS/TOR信号网络是最了解衰老和寿命的分子决定因素之一。通过遗传或营养干预(例如饮食限制)降低IIS和/或TOR信号的活性，长期以来已被证实可延长酵母、线虫、昆虫和哺乳动物的寿命[gydF4y2Ba40gydF4y2Ba,gydF4y2Ba41gydF4y2Ba,gydF4y2Ba42gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

首先是在gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba，除了调节寿命外，IIS/TOR网络在免疫中的主要作用已被证明。建立这种联系的一个重大发现是长寿命的功能丧失突变体gydF4y2Badaf - 2gydF4y2Ba，编码gydF4y2Ba我gydF4y2Bansulin-likegydF4y2BaggydF4y2Ba经济增长gydF4y2BafgydF4y2Ba活性物1 (IGF-1)受体，对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌更有抗性[gydF4y2Ba43gydF4y2Ba,gydF4y2Ba44gydF4y2Ba,gydF4y2Ba45gydF4y2Ba(图。gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba）gydF4y2Ba．咽部细菌感染的观察结果进一步支持了这些结果，咽部细菌感染被认为是早期死亡的主要原因gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba［gydF4y2Ba46gydF4y2Ba)，在gydF4y2Badaf - 2gydF4y2Ba与野生型蠕虫相比，衰老过程中功能丧失的突变体[gydF4y2Ba47gydF4y2Ba］．增加的病原体抗性也被证明gydF4y2BapgydF4y2Bahosphatidyl -gydF4y2Ba我gydF4y2BanositolgydF4y2Ba3 kgydF4y2Bainase (PI3K) AGE-1缺失突变体[gydF4y2Ba43gydF4y2Ba,gydF4y2Ba45gydF4y2Ba,gydF4y2Ba48gydF4y2Ba]，而下游的叉头转录因子DAF-16在IIS激活时被抑制，通常具有病原体抗性[gydF4y2Ba43gydF4y2Ba,gydF4y2Ba45gydF4y2Ba,gydF4y2Ba49gydF4y2Ba,gydF4y2Ba50gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

与蠕虫类似，通过胰岛素受体底物基因功能的丧失来下调胰岛素信号gydF4y2Ba奇科gydF4y2Ba在gydF4y2Bad .腹gydF4y2Ba(无花果。gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba)有益于长寿，并增强对致病菌的抵抗力，尽管效果因病原体或细菌而异gydF4y2Ba奇科gydF4y2Ba使用Null等位基因[gydF4y2Ba51gydF4y2Ba,gydF4y2Ba52gydF4y2Ba,gydF4y2Ba53gydF4y2Ba］．令人惊讶的是，AMP的表达在gydF4y2Ba奇科gydF4y2Ba突变体通常减少或与野生型蝇相同，这代表了潜在免疫与已实现免疫之间的不匹配，目前尚不清楚[gydF4y2Ba52gydF4y2Ba,gydF4y2Ba53gydF4y2Ba］．此外，类似蠕虫，降低gydF4y2BafoxogydF4y2Ba表达对感染后的生存有潜在的负面影响，因为AMPs同时下调[gydF4y2Ba54gydF4y2Ba,gydF4y2Ba55gydF4y2Ba,gydF4y2Ba56gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

免疫调节特性进一步扩展到TOR途径。降低TOR通路活性与延长寿命和通过促进自噬增强免疫力有关gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba［gydF4y2Ba57gydF4y2Ba,gydF4y2Ba58gydF4y2Ba,gydF4y2Ba59gydF4y2Ba]并抑制蛋白质的翻译gydF4y2Bad .腹gydF4y2Ba［gydF4y2Ba60gydF4y2Ba,gydF4y2Ba61gydF4y2Ba］．然而，TOR对果蝇的影响并不总是明确的。而在降低TOR通路活性的情况下，观察到AMP的诱导表达独立于Nf-κB通路，并提高了血细胞的吞噬能力gydF4y2Bad .腹gydF4y2Ba，可同时阻止细菌清除[gydF4y2Ba62gydF4y2Ba,gydF4y2Ba63gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

IIS/TOR信号与病原体防御之间的相似联系gydF4y2Bad .腹gydF4y2Ba而且gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba甚至可能扩展到对病毒的免疫。在无脊椎动物中，RNAi途径提供对病毒的免疫，在蠕虫中进一步有助于细菌感染[gydF4y2Ba64gydF4y2Ba,gydF4y2Ba65gydF4y2Ba,gydF4y2Ba66gydF4y2Ba,gydF4y2Ba67gydF4y2Ba,gydF4y2Ba68gydF4y2Ba(图。gydF4y2Ba5gydF4y2Ba)．一些研究表明gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba，胰岛素信号的活性降低导致rnai介导的免疫增强，包括转座因子沉默[gydF4y2Ba69gydF4y2Ba,gydF4y2Ba70gydF4y2Ba,gydF4y2Ba71gydF4y2Ba］gydF4y2Ba,gydF4y2Ba这也被认为对果蝇和哺乳动物的寿命有益，可能是由于它们的神经退行性和炎症特性[gydF4y2Ba72gydF4y2Ba,gydF4y2Ba73gydF4y2Ba,gydF4y2Ba74gydF4y2Ba,gydF4y2Ba75gydF4y2Ba,gydF4y2Ba76gydF4y2Ba］．与此同时，节肢动物的研究表明，IIS/TOR激活具有亲病毒作用，而FOXO活性正调控抗病毒RNAi基因的表达，从而增加病毒感染后的存活率[gydF4y2Ba77gydF4y2Ba,gydF4y2Ba78gydF4y2Ba］．反映这些发现的是，抑制IIS/TOR网络的多个蛋白质与哺乳动物中的病毒复制有关[gydF4y2Ba79gydF4y2Ba,gydF4y2Ba80gydF4y2Ba,gydF4y2Ba81gydF4y2Ba]，但RNAi在哺乳动物免疫中的作用一直存在争议[gydF4y2Ba82gydF4y2Ba,gydF4y2Ba83gydF4y2Ba］．进一步支持了RNAi通路的促免疫和促长寿作用，RNAi功能丧失突变体具有较低的寿命gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba［gydF4y2Ba84gydF4y2Ba]和老鼠[gydF4y2Ba85gydF4y2Ba]，并降低寿命，抗压力和抗病毒免疫力gydF4y2Bad .腹gydF4y2Ba［gydF4y2Ba75gydF4y2Ba,gydF4y2Ba86gydF4y2Ba,gydF4y2Ba87gydF4y2Ba］．反过来，无处不在的活跃RNAi通路会对寿命产生不利影响[gydF4y2Ba88gydF4y2Ba]，因此偏离野生型稳态通常对衰老有害。gydF4y2Ba

图5gydF4y2Ba
图5gydF4y2Ba

抗病毒RNAi途径。抗病毒RNA干扰(RNAi)途径显示遗传和功能的保护gydF4y2Bad .腹gydF4y2Ba,gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba和哺乳动物。在两者中,gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba而且gydF4y2Bad .腹gydF4y2Ba，抗病毒RNAi被认为是对抗病毒的主要先天防御。然而，即使抗病毒RNAi存在于哺乳动物中，其重要性目前仍存在争议，因为它们包含其他有效的病毒防御机制，如干扰素反应和适应性免疫。在至少一个所代表的物种中，与寿命有关的成分也用绿色和粗体标记出来gydF4y2Ba

全尺寸图像gydF4y2Ba

总之，到目前为止，证据都集中在这样一个概念上，即IIS/TOR网络的下调不仅对寿命有积极影响，而且除了代谢作用外，还能改善免疫功能。最近对鳞翅目物种和蚊子的研究表明，IIS/TOR网络与免疫之间的联系并不局限于已建立的模式生物[gydF4y2Ba89gydF4y2Ba,gydF4y2Ba90gydF4y2Ba,gydF4y2Ba91gydF4y2Ba］．此外，虽然果蝇的三种主要先天免疫途径(Toll、IMD和抗病毒RNAi途径)被认为可以抵抗某些类型的病原体，但通过FOXO调控基因的免疫似乎是普遍的。然而，在整个文献中，IIS/TOR网络对寿命的影响似乎比免疫的影响更一致，这表明这种联系可能不是无所不在的。通过IIS/TOR提高寿命可能经常(但并非总是)提高免疫力，而不是反过来。未来的研究将在对照实验中分析IIS/TOR网络对寿命和免疫力的影响，这对于进一步解开这两个特征之间的“因果”关系至关重要。gydF4y2Ba

哺乳动物IIS/TOR网络gydF4y2Ba

在iis - tor -免疫相互作用中发现了惊人的相似性吗gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba在具有适应性免疫系统的生物体中发现的昆虫呢?与无脊椎动物相似，生长激素和胰岛素信号通路的减少与延长寿命和通过维持年轻t细胞分布来减缓免疫衰老有关[gydF4y2Ba92gydF4y2Ba,gydF4y2Ba93gydF4y2Ba]和相对于naïve t细胞的记忆下降[gydF4y2Ba94gydF4y2Ba,gydF4y2Ba95gydF4y2Ba］．事实上，哺乳动物Foxo转录因子在IIS/TOR下游可能是驱动免疫老化的交叉信号的关键成分之一。类似于gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba而且gydF4y2Bad .腹gydF4y2Ba是哺乳动物Foxo同源物种之一gydF4y2BaFoxo3gydF4y2Ba是一种长寿因子，但对于慢性致病性感染的生存、抗菌肽的表达和可能的抗炎作用是必需的[gydF4y2Ba96gydF4y2Ba,gydF4y2Ba97gydF4y2Ba,gydF4y2Ba98gydF4y2Ba］．尽管FOXO转录因子是哺乳动物衰老和免疫的重要介质，但其作用可能因FOXO基因和细胞类型而异[gydF4y2Ba99gydF4y2Ba,gydF4y2BaOne hundred.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba101gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

同样，TOR信号被发现是哺乳动物先天免疫反应所必需的，其中两种保守TOR蛋白复合物的功能已被广泛研究。与无脊椎动物模型的观察结果一致，抑制mTORC2复合物可提高感染后的生存期，并促进FOXO1介导的促炎细胞因子的表达[gydF4y2Ba102gydF4y2Ba,gydF4y2Ba103gydF4y2Ba］．相比之下，mTORC1活性与促炎细胞因子和I型IFN-γ蛋白的表达有关，这些蛋白是病原体抵抗的基本分子[gydF4y2Ba104gydF4y2Ba,gydF4y2Ba105gydF4y2Ba］．值得注意的是，在gydF4y2Bad .腹gydF4y2Ba在mTORC1信号通路中，敲除两种(或三种)翻译4E-BP1和4E-BP2的哺乳动物抑制剂，通过促进细胞因子的产生来增加对病毒的抗性[gydF4y2Ba81gydF4y2Ba］．mTORC1促进哺乳动物先天免疫的事实可能解释了这些矛盾的结果。此外，有大量的工作证明了TOR途径在适应性免疫中的必要性，其中它有助于抗原呈递、免疫细胞激活、分化和记忆形成(如[gydF4y2Ba106gydF4y2Ba])。例如，用只抑制mTORC1复合物的免疫抑制剂雷帕霉素治疗小鼠[gydF4y2Ba107gydF4y2Ba]，延长了他们的寿命和造血干细胞的再生能力，导致更多的b淋巴细胞和更好的生存在流感感染的老年人[gydF4y2Ba108gydF4y2Ba］．与此一致的是，老年人的mTOR抑制增强了疫苗接种后的流感抗体滴度，这与已知随年龄积累的pd -1阳性t细胞的减少同时发生[gydF4y2Ba109gydF4y2Ba］．大量的证据进一步支持了IIS/TOR通路与免疫衰老之间的基本联系，这些证据表明，胰岛素样肽介导的信号、PI3K激活和几个相关基因不仅在代谢和衰老的调节中起作用，而且对先天和适应性免疫也是必要的[gydF4y2Ba110gydF4y2Ba,gydF4y2Ba111gydF4y2Ba,gydF4y2Ba112gydF4y2Ba,gydF4y2Ba113gydF4y2Ba,gydF4y2Ba114gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

由于哺乳动物IIS/TOR网络的复杂性，与无脊椎动物相比，推广其对免疫和寿命的确切影响更有问题。上述两种mTOR复合物的不同免疫功能很好地描述了这一点，但也包括其他成分，正如FOXO1和FOXO3分别具有支持t细胞存活和凋亡的相反特性所证明的那样[gydF4y2Ba99gydF4y2Ba］．对这种复杂性的一个可能的解释是重复的基因复制模式，随后是功能分歧，一些IIS/TOR基因的快速进化速率，以及多样化的自然选择[gydF4y2Ba115gydF4y2Ba,gydF4y2Ba116gydF4y2Ba,gydF4y2Ba117gydF4y2Ba］．另一种解释可能是gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba而且gydF4y2Bad .腹gydF4y2Ba关于IIS/TOR在不同组织和治疗中的衰老和免疫功能的研究并不广泛。假设，无脊椎动物可能表现出与哺乳动物相似的功能复杂性，但尚未被发现。除了线虫、昆虫、老鼠和人类之外，并没有多少其他物种被研究过免疫与衰老的相互作用，尽管最近对鱼类的研究揭示了免疫与代谢之间通过胰岛素样肽激素的相互作用[gydF4y2Ba118gydF4y2Ba,gydF4y2Ba119gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

MAPK通路不同程度地影响衰老和免疫gydF4y2Ba

无脊椎动物ERK MAPK通路gydF4y2Ba

与IIS/TOR网络一样，ERK MAPK通路是增殖和细胞过程的中心调节因子(图2)。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)．因此，它的激活可能以牺牲寿命和免疫力为代价，调节资源分配到生长。与这一预期相反，ERK-MAPK通路似乎可以促进蠕虫的寿命和免疫力。研究表明，ERK-MAPK活性的丧失会导致小鼠的寿命缩短gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba［gydF4y2Ba120gydF4y2Ba]，而沿着ERK MAPK级联的几个基因被证明可以促进对细菌病原体的防御[gydF4y2Ba121gydF4y2Ba,gydF4y2Ba122gydF4y2Ba,gydF4y2Ba123gydF4y2Ba,gydF4y2Ba124gydF4y2Ba］．有趣的是，这表明，在营养物质存在的情况下，ERK MAPK通路的激活gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba拮抗IIS/TOR信号对寿命和免疫力的有害影响。gydF4y2Ba

与蠕虫的研究结果相反，ERK MAPK激活可明显缩短果蝇的寿命，并导致IMD/Nf-κB免疫通路的抑制，从而降低细菌感染后的存活率[gydF4y2Ba125gydF4y2Ba,gydF4y2Ba126gydF4y2Ba］．然而，这一途径所赋予的免疫调节可能取决于病原体。另有报道表明，ERK MAPK的激活限制了口腔感染后病毒的复制gydF4y2Bad .腹gydF4y2Ba，这个函数可以守恒gydF4y2Ba伊蚊gydF4y2Ba蚊子(gydF4y2Ba127gydF4y2Ba,gydF4y2Ba128gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

无脊椎动物p38和JNK MAPK通路gydF4y2Ba

秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba进一步依赖于p38 MAPK级联来建立抗菌肽反应和功能性免疫系统(图3)。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba) ［gydF4y2Ba120gydF4y2Ba,gydF4y2Ba129gydF4y2Ba,gydF4y2Ba130gydF4y2Ba］．与ERK MAPK通路类似，p38 MAPK信号通路的激活对蠕虫的病原体抗性和寿命都有积极影响[gydF4y2Ba120gydF4y2Ba,gydF4y2Ba122gydF4y2Ba,gydF4y2Ba124gydF4y2Ba,gydF4y2Ba131gydF4y2Ba,gydF4y2Ba132gydF4y2Ba,gydF4y2Ba133gydF4y2Ba,gydF4y2Ba134gydF4y2Ba,gydF4y2Ba135gydF4y2Ba］．然而，其对寿命的影响可能取决于环境，研究表明p38 MAPK信号要么不影响寿命[gydF4y2Ba120gydF4y2Ba,gydF4y2Ba130gydF4y2Ba]或降低它，这可能取决于温度或突变背景[gydF4y2Ba132gydF4y2Ba,gydF4y2Ba136gydF4y2Ba］．支持一个复杂的角色gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba此外，p38 MAPK通路通过饮食限制和降低胰岛素信号传导而进一步延长寿命，而这两种治疗同时降低了其活性[gydF4y2Ba137gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

和在gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba， p38 MAPK通路进入gydF4y2Bad .腹gydF4y2Ba参与应激反应，可能是感染后免疫基因表达下调所必需的[gydF4y2Ba138gydF4y2Ba］．为了支持其在免疫中的作用，p38 MAPK对于抵抗细菌、真菌和DNA病毒很重要，并进一步有助于调节免疫系统[gydF4y2Ba139gydF4y2Ba,gydF4y2Ba140gydF4y2Ba,gydF4y2Ba141gydF4y2Ba］．重要的是，p38 MAPK还控制脂肪体中的脂肪和糖原代谢，其功能与哺乳动物肝脏相似，但也控制细菌感染下AMP的表达，从而说明了一个免疫-代谢交叉调节的案例[gydF4y2Ba142gydF4y2Ba］．然而，这一途径如何影响寿命还没有完全解决，尽管最近的研究结果表明肌肉细胞有延长寿命的作用，而在神经元中没有观察到这种作用[gydF4y2Ba143gydF4y2Ba,gydF4y2Ba144gydF4y2Ba］．总的来说，这一趋势表明p38 MAPK通路在促进长寿和促进免疫方面具有相似的作用gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba而且gydF4y2Bad .腹gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

类似地，JNK-MAPK信号通路，已知刺激抗应力(图。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)，对细菌感染也有促进寿命和存活的作用gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba，这至少部分是由于与IIS/TOR的串扰和DAF-16的激活造成的[gydF4y2Ba145gydF4y2Ba,gydF4y2Ba146gydF4y2Ba,gydF4y2Ba147gydF4y2Ba］．然而，这仅部分适用于果蝇，在果蝇中，JNK激活通常可以延长寿命，尽管可能依赖于组织[gydF4y2Ba148gydF4y2Ba,gydF4y2Ba149gydF4y2Ba,gydF4y2Ba150gydF4y2Ba］．此外，JNK与IMD相互作用，是抗菌肽激活所必需的[gydF4y2Ba151gydF4y2Ba］．尽管如此，JNK信号活性的降低已被证明可以提高生存率gydF4y2Bap . entomophilagydF4y2Ba感染(gydF4y2Ba152gydF4y2Ba］．这与最近的研究结果相似gydF4y2Ba按蚊stephensigydF4y2Ba其中JNK活性的降低导致了JNK活性的升高gydF4y2Ba疟原虫gydF4y2Ba电阻(gydF4y2Ba153gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

哺乳动物MAPK途径gydF4y2Ba

哺乳动物类似于mapk驱动的免疫和衰老调节gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba而且gydF4y2Bad .腹gydF4y2Ba．与果蝇的发现相似，敲除了ERK通路成分基因gydF4y2BaRasGfr1gydF4y2Ba这表明ERK的激活限制了哺乳动物的寿命[gydF4y2Ba154gydF4y2Ba］．与此一致，长寿侏儒鼠模型的ERK和p38 MAPK信号通路减少，同时免疫衰老减轻[gydF4y2Ba92gydF4y2Ba,gydF4y2Ba155gydF4y2Ba,gydF4y2Ba156gydF4y2Ba］．事实上，p38 MAPK信号通路通过mTORC1激活后可以促进肠道干细胞的衰老[gydF4y2Ba157gydF4y2Ba］．然而，心脏特异性敲除p38⍺(gydF4y2BaMpk14gydF4y2Ba) mapk [gydF4y2Ba158gydF4y2Ba]和两种MAPK通路激活剂对小鼠寿命没有影响[gydF4y2Ba159gydF4y2Ba]，提示其他功能冗余的基因可以弥补这类研究中的功能缺失。gydF4y2Ba

哺乳动物MAPK通路不仅参与先天免疫，还参与T和b细胞的存活和激活，以及炎症和Nf-κ b介导的转录[gydF4y2Ba160gydF4y2Ba,gydF4y2Ba161gydF4y2Ba,gydF4y2Ba162gydF4y2Ba］．然而，它们对免疫的影响是复杂的，正如JNK1 (gydF4y2BaMpk8gydF4y2Ba)激活小鼠在真菌感染后的存活，这是由一氧化氮防御分子的产生减少所解释的[gydF4y2Ba163gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

同样，抑制p38 MAPK通路可增加流感感染小鼠的生存时间[gydF4y2Ba164gydF4y2Ba]和相对提高人体皮肤对水痘带状疱疹病毒的免疫力[gydF4y2Ba165gydF4y2Ba]，可能是通过减少促炎细胞因子的产生和防止免疫系统的过度反应，也称为“细胞因子风暴”。与这些结果一致的是，老年人单核吞噬细胞中p38 MAPK活性的增加降低了缓解炎症的能力，但可以通过p38的药物抑制来恢复[gydF4y2Ba166gydF4y2Ba］．此外，DUSP基因的缺陷，抑制MAPK通路的负反馈循环，导致炎症反应的解除(正如Arthur和Ley所讨论的[gydF4y2Ba167gydF4y2Ba])。gydF4y2Ba

JAK/STAT通路对衰老和免疫的环境依赖效应gydF4y2Ba

进一步保守的免疫衰老途径是JAK/STAT信号级联，它调节许多细胞过程，但也是免疫和细胞因子表达的核心[gydF4y2Ba36gydF4y2Ba,gydF4y2Ba168gydF4y2Ba(图。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)．尽管gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba由于缺乏JAK的同源物，它保留了两个功能性的STAT同源物，在对病毒和真菌的防御反应中发挥作用，并在敲除后缩短寿命[gydF4y2Ba168gydF4y2Ba,gydF4y2Ba169gydF4y2Ba］．有趣的是，蠕虫的STAT同源物在免疫中可能具有相反的作用，它们要么促进感染反应基因，如依赖于p38 MAPK和TGF-β途径的amp [gydF4y2Ba168gydF4y2Ba或压制他们[gydF4y2Ba169gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

与gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba， JAK/STAT信号通路调节抗致病性感染基因的表达gydF4y2Bad .腹gydF4y2Ba，不同之处在于该通路由细胞因子样蛋白激活[gydF4y2Ba37gydF4y2Ba］．多项证据表明，激活JAK/STAT信号对寿命有害，而且效应大小可能取决于饮食和组织。gydF4y2Ba170gydF4y2Ba,gydF4y2Ba171gydF4y2Ba,gydF4y2Ba172gydF4y2Ba］．这意味着JAK/STAT信号可能代表了一种介导免疫和寿命之间权衡的途径，这类似于STAT正交信号的相反作用gydF4y2Basta-1gydF4y2Ba在寿命和免疫方面gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba［gydF4y2Ba169gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

进一步支持JAK/STAT在免疫和衰老中的保守作用，小鼠中JAK/STAT基因活性的丧失对免疫具有负面影响，并导致干扰素信号传导缺陷和对病毒感染的易感性增加[gydF4y2Ba173gydF4y2Ba］．根据免疫和寿命之间的权衡，给药JAK途径抑制剂可减少炎症并缓解细胞衰老[gydF4y2Ba174gydF4y2Ba］．此外，JAK/STAT抑制剂的表达缺失gydF4y2BaSocs2gydF4y2Ba与小鼠寿命缩短有关[gydF4y2Ba175gydF4y2Ba］．与此相反，下游转录因子STAT3被发现对炎症诱导的心脏损伤具有保护作用，突出了JAK/STAT免疫衰老特性的上下文依赖性[gydF4y2Ba176gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

TGF-β信号通路对衰老和免疫的影响取决于环境gydF4y2Ba

保守的TGF-β通路作为生理稳态的关键调节因子，因为它通常以特定环境的方式控制着大量的细胞功能，包括生长、分化和凋亡[gydF4y2Ba177gydF4y2Ba(图。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)．考虑到它的多种作用，它还有助于调节寿命、衰老和免疫之间的关系，这也许并不令人惊讶。在gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba， TGF-β同源物功能丧失gydF4y2Badbl-1gydF4y2Ba对感染后的生存和寿命有负面影响[gydF4y2Ba178gydF4y2Ba]，表明对免疫和衰老有积极作用。相反，TGF-β信号通路激活在gydF4y2Bad .腹gydF4y2Ba是否与感染/损伤调节基因介导的免疫应答负调控有关gydF4y2Ba民进党gydF4y2Ba而且gydF4y2Ba穴鸟gydF4y2Ba［gydF4y2Ba179gydF4y2Ba］．这些结果可能再次与环境有关:在感染致病性线虫时，这两种基因都被认为能促进生存，但具体的影响因素可能在成虫和幼虫之间有所不同[gydF4y2Ba180gydF4y2Ba,gydF4y2Ba181gydF4y2Ba］．而gydF4y2Ba民进党gydF4y2Ba以及下游的转录因子gydF4y2Ba疯了gydF4y2Ba(BMP信号)被认为具有抗衰老功能，对寿命有影响gydF4y2Ba穴鸟gydF4y2Ba，它的受体gydF4y2BababogydF4y2Ba，下游因子Smox(激活素信号)是可变的[gydF4y2Ba182gydF4y2Ba,gydF4y2Ba183gydF4y2Ba］．然而，TGF-β信号可能有助于维持蛋白质稳态，这被认为是衰老的一个核心标志[gydF4y2Ba184gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

在哺乳动物中，TGF-β信号通路也被认为可以激活MAPK通路，并且同样对调节大量细胞过程至关重要，包括生存和免疫[gydF4y2Ba38gydF4y2Ba,gydF4y2Ba39gydF4y2Ba］．除了其多方面的生物学作用外，TGF-β敲除小鼠表现出更高的炎症、自身免疫和寿命缩短，通过进一步去除CD8+ T细胞发育所需的MHC I类功能，有害影响得到缓解[gydF4y2Ba185gydF4y2Ba］．与之前一样，在唾液腺中TGF-β受损的小鼠中，由于雌性小鼠的寿命缩短，TGF-β的环境依赖性存在，但在雄性小鼠中却不存在[gydF4y2Ba186gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

Nf-κB信号通路介导免疫和衰老之间的权衡gydF4y2Ba

而上述免疫衰老途径是保守的gydF4y2Bad .腹gydF4y2Ba而且gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba在果蝇和蠕虫中缺失的哺乳动物免疫信号的中心部分是Nf-κB转录因子(图。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)．Nf-κB信号在先天免疫和适应性免疫中具有核心功能，在致病性感染期间，Nf-κB信号在几种免疫受体(最突出的是toll样受体)的激活下被触发。它在下游导致促炎基因、抗菌肽的表达，并调节免疫细胞的激活、分化和存活[gydF4y2Ba187gydF4y2Ba］．然而，Nf-κB信号通路对衰老和寿命的影响作用尚不明确。在gydF4y2Ba果蝇gydF4y2Ba， Toll和IMD上游的细胞内PGRP-LE和跨膜PGRP-LC这两种免疫刺激模式识别受体的过表达会导致炎症状态，对寿命产生不利影响[gydF4y2Ba188gydF4y2Ba,gydF4y2Ba189gydF4y2Ba］．与此相一致，免疫抑制PGRP基因的遗传操作意味着免疫系统的激活不利于长寿[gydF4y2Ba190gydF4y2Ba,gydF4y2Ba191gydF4y2Ba］．正如预期的那样，IMD和Toll通路的活性总体上对寿命有害，但也可能部分取决于组织、性别、肠道微生物群和遗传干预类型[gydF4y2Ba26gydF4y2Ba,gydF4y2Ba192gydF4y2Ba,gydF4y2Ba193gydF4y2Ba,gydF4y2Ba194gydF4y2Ba,gydF4y2Ba195gydF4y2Ba,gydF4y2Ba196gydF4y2Ba,gydF4y2Ba197gydF4y2Ba,gydF4y2Ba198gydF4y2Ba,gydF4y2Ba199gydF4y2Ba,gydF4y2Ba200gydF4y2Ba,gydF4y2Ba201gydF4y2Ba,gydF4y2Ba202gydF4y2Ba,gydF4y2Ba203gydF4y2Ba,gydF4y2Ba204gydF4y2Ba］．对寿命的影响可能取决于下游amp的表达，它们可以发挥促进和抑制寿命的作用，对于它们对寿命的影响具有一些研究特异性[gydF4y2Ba193gydF4y2Ba,gydF4y2Ba196gydF4y2Ba,gydF4y2Ba204gydF4y2Ba］．因此，与衰老相关的免疫系统活性增加可能对寿命有害，因为有害成分超过了有益因素。gydF4y2Ba

一种通过免疫信号通路解释寿命调节的新兴机制gydF4y2Ba果蝇gydF4y2Ba是通过与IIS/TOR网络的串扰。先天免疫信号通路已被发现可降低胰岛素和TOR通路活性，其中这可能部分由与JNK通路的交叉信号指导[gydF4y2Ba148gydF4y2Ba,gydF4y2Ba149gydF4y2Ba,gydF4y2Ba194gydF4y2Ba,gydF4y2Ba205gydF4y2Ba,gydF4y2Ba206gydF4y2Ba,gydF4y2Ba207gydF4y2Ba,gydF4y2Ba208gydF4y2Ba］．与此相反，IMD还可以激活肠内分泌细胞中的胰岛素信号，并在脂质代谢和发育中发挥作用，因此突出了组织特异性作用，难以得出全系统的一般结论[gydF4y2Ba209gydF4y2Ba］．这些发现提出了一个具有挑战性的分子难题:尽管Nf-κB在某些条件下抑制IIS/TOR信号网络，这通常会导致寿命延长，但它同时对寿命有负面影响。gydF4y2Ba

相当于在gydF4y2Ba果蝇gydF4y2Ba，越来越多的证据表明，在哺乳动物中，Nf-κB信号通路以缩短寿命为代价刺激促炎反应[gydF4y2Ba210gydF4y2Ba,gydF4y2Ba211gydF4y2Ba]并与几种与年龄相关的疾病有关[gydF4y2Ba212gydF4y2Ba,gydF4y2Ba213gydF4y2Ba］．事实上，长寿的侏儒鼠神经和其他组织中的炎症标志物水平下降，这可能是由于JNK和Nf-κB活性降低，进一步证实这些小鼠随着年龄的增长，慢性炎症的发生率较低[gydF4y2Ba156gydF4y2Ba,gydF4y2Ba214gydF4y2Ba］．因此，虽然Nf-κB活性是病原体抵抗和炎症所必需的，但它通常对果蝇和哺乳动物的寿命有害，代表了免疫和衰老之间的保守权衡。gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba

在这篇综述中，我们结合整理和分析之间的直系同源gydF4y2Bad .腹gydF4y2Ba,gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba该研究揭示了目前已知的基因在免疫、寿命和衰老中具有多效性，存在于介导免疫-衰老相互作用的几个核心途径中(图2)。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba表SgydF4y2Ba1gydF4y2Ba表SgydF4y2Ba2gydF4y2Ba)．值得注意的是，我们发现的几种最保守的免疫衰老途径在历史上被认为在代谢和长寿方面起作用gydF4y2Ba或gydF4y2Ba在免疫力。然而，我们强调，这些通路不仅相互作用，而且在许多其他生理过程(如代谢和抗应激)中明显地调节病原体抗性、寿命和衰老。gydF4y2Ba

我们还发现了一些病例，这些途径的影响并不一致，但在组织、实验条件、性别和病原体之间有所不同。因此，在许多情况下，将基因分类为“支持”和“反对”长寿/免疫可能会呈现错误或不完整的图景，因为需要考虑环境依赖性。无论如何，我们试图概括每个讨论的途径对寿命和免疫的影响(见表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)，以发现平衡和功能保护。基于表格gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，我们假设IIS/TOR、RNAi和Nf-κB通路在功能上比其他通路更为保守。在这些通路中，只有Nf-κB通路清楚地调节了寿命-免疫权衡，因为它的激活促进了病原体防御，但缩短了寿命。解释这一现象的一个很好的候选机制是，触发Nf-κB级联蛋白驱动炎症和抗菌过程，这对病原体和受感染的宿主同时是有害的。相比之下，激活IIS/TOR主要是在营养物质存在的情况下促进生长gydF4y2Ba这两个gydF4y2Ba免疫和寿命。这些表型之间的资源重新分配是由Foxo转录因子介导的，该转录因子转录长寿基因，但同时上调免疫和应激反应基因。最后，RNAi途径也受到IIS/TOR网络的影响，通常会促进寿命和病原体抗性，这可能是由于基因表达的调节和转座因子的沉默，以及它的抗病毒功能。gydF4y2Ba

表1之间免疫衰老途径中功能守恒的简化概述gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba,gydF4y2Bad .腹gydF4y2Ba和哺乳动物。该表概述了通路激活如何影响寿命(LS)或免疫(IM)的一般简化。通路激活的积极作用，如延长寿命或提高免疫力，用蓝色的“+”表示，用红色的“-”表示。星号(*)表示效果在某种程度上取决于环境(例如，不同组织或性别)。问号(?)表明通路与寿命/免疫表型之间的关系尚未被研究或了解得太少，无法确定一般模式gydF4y2Ba
全尺寸表gydF4y2Ba

值得注意的是，大多数免疫衰老途径是通过功能丧失和基因敲低测定确定的，而来自全人群遗传变异研究的见解是有限的。这些途径中的等位基因如何影响衰老和免疫的大多数证据来自于gydF4y2Ba果蝇gydF4y2Ba和人类。例如，Nf-κB相关免疫基因的变异与长寿和改善免疫衰老有关gydF4y2Ba果蝇gydF4y2Ba［gydF4y2Ba195gydF4y2Ba］．在人类中，FOXO3和细胞因子白细胞介素6 (IL6)诱导JAK/STAT、ERK-MAPK和PI3K信号通路，是遗传变异与寿命和炎症变化相关的两个突出例子[gydF4y2Ba98gydF4y2Ba,gydF4y2Ba215gydF4y2Ba,gydF4y2Ba216gydF4y2Ba,gydF4y2Ba217gydF4y2Ba］．这突出表明，连接基因组和表型变异的方法，如全基因组关联研究，将是进一步用于了解免疫衰老基因和途径的强大工具。gydF4y2Ba

我们的综述表明，免疫稳态的丧失是不同门的衰老的一个核心决定因素。然而，免疫衰老和与年龄相关的其他性状的下降是衰老的原因还是结果，仍然是一个难以解决的基本问题。了解与免疫和衰老相关的变化的确切时间和地点将是回答这个问题的一大步。此外，环境影响(包括终生致病挑战、微生物组的变化或营养)如何影响与年龄相关的免疫变化尚不清楚。迄今为止，大多数研究在分辨率上受到限制，特别是在分析组织、时间点、表型和实验条件方面。单细胞测序等尖端技术可以在这方面发挥作用，并可用于表征特定细胞类型在衰老和感染过程中的分子变化。结合全基因组CRISPR敲除筛选，可以发现新的免疫衰老基因，并进一步破译免疫和衰老之间的对话。目前，解决衰老因果之谜所需的详细程度可能无法在人类身上实现，但可以在更容易操纵的寿命较短的模式生物身上解决。一旦我们理解了这种前所未有的衰老水平，就有可能优化生活方式因素和治疗衰老的新兴药物疗法，以促进健康的老龄化和延长寿命。gydF4y2Ba

数据和材料的可用性gydF4y2Ba

所有组装的基因表见表SgydF4y2Ba1gydF4y2Ba及表SgydF4y2Ba2gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

缩写gydF4y2Ba

AMP:gydF4y2Ba

抗菌肽gydF4y2Ba

表皮生长因子受体:gydF4y2Ba

表皮生长因子受体gydF4y2Ba

兵:gydF4y2Ba

Extracellular-signal-regulated激酶gydF4y2Ba

走:gydF4y2Ba

基因本体论gydF4y2Ba

干扰素:gydF4y2Ba

干扰素gydF4y2Ba

IGF:gydF4y2Ba

胰岛素样生长因子gydF4y2Ba

IIS:gydF4y2Ba

胰岛素-胰岛素样生长因子信号gydF4y2Ba

JAK / STAT:gydF4y2Ba

Janus激酶/信号换能器和转录激活剂gydF4y2Ba

物:gydF4y2Ba

c-Jun n -末端激酶gydF4y2Ba

KEGG:gydF4y2Ba

京都基因与基因组百科全书gydF4y2Ba

MAPK:gydF4y2Ba

丝裂原活化蛋白激酶gydF4y2Ba

MHC:gydF4y2Ba

主要组织相容性复合体gydF4y2Ba

mTORC1/2:gydF4y2Ba

哺乳动物雷帕霉素复合物靶点1/2gydF4y2Ba

Nf -κB:gydF4y2Ba

核因子kappa-活化B细胞的轻链增强剂gydF4y2Ba

PI3K:gydF4y2Ba

磷脂酰肌醇3激酶gydF4y2Ba

PGRP:gydF4y2Ba

肽聚糖识别蛋白gydF4y2Ba

PRR:gydF4y2Ba

模式识别受体gydF4y2Ba

RNAi:gydF4y2Ba

RNA干扰gydF4y2Ba

ROS:gydF4y2Ba

活性氧gydF4y2Ba

TGF -β:gydF4y2Ba

转化生长因子gydF4y2Ba

TOR:gydF4y2Ba

雷帕霉素的靶点gydF4y2Ba

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确认gydF4y2Ba

我们非常感谢Joao Pedro de Magalhaes和一位匿名审稿人对我们手稿的深思熟虑的评论。图是用gydF4y2BaBioRender.comgydF4y2Ba．gydF4y2Ba

资金gydF4y2Ba

本研究全部或部分由威康基金会资助[WT098565/Z/12/Z]出于开放获取的目的，作者已经对本次提交产生的任何作者接受的手稿版本申请了CC BY公共版权许可。基金持有人是JMT和LP。这项工作得到了EMBL (HMD和JMT)和Comisión Nacional de Investigación Científica和Tecnológica -智利政府(CONICYT奖学金给MF)的进一步支持。gydF4y2Ba

作者信息gydF4y2Ba

作者及隶属关系gydF4y2Ba

  1. 欧洲分子生物学实验室，欧洲生物信息学研究所，惠康基因组校区，Hinxton，英国gydF4y2Ba

    Daniel K. Fabian, Matías Fuentealba, Handan Melike Dönertaş & Janet M. ThorntongydF4y2Ba

  2. 健康老龄化研究所，遗传，进化和环境，伦敦大学学院，伦敦，英国gydF4y2Ba

    Daniel K. Fabian, Matías Fuentealba & Linda PartridgegydF4y2Ba

  3. 马克斯普朗克衰老生物学研究所，德国科隆gydF4y2Ba

    琳达·帕特里奇gydF4y2Ba

作者gydF4y2Ba
  1. 丹尼尔·k·法比安gydF4y2Ba
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  2. Matias FuentealbagydF4y2Ba
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  3. 邯郸美莱克DönertaşgydF4y2Ba
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  4. 琳达·帕特里奇gydF4y2Ba
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  5. 珍妮特·桑顿gydF4y2Ba
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贡献gydF4y2Ba

DKF、JMT和LP对手稿进行了概念化。DKF撰写了手稿，设计了所有的图，并策划了基因列表。HMD, MF, JMT和LP提供了批判性的评论并审查了手稿。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。gydF4y2Ba

相应的作者gydF4y2Ba

对应到gydF4y2Ba丹尼尔·k·法比安gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

道德声明gydF4y2Ba

伦理批准并同意参与gydF4y2Ba

不适用。gydF4y2Ba

发表同意书gydF4y2Ba

不适用。gydF4y2Ba

相互竞争的利益gydF4y2Ba

作者宣称他们没有利益冲突。gydF4y2Ba

额外的信息gydF4y2Ba

出版商的注意gydF4y2Ba

伟德体育在线施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。gydF4y2Ba

补充信息gydF4y2Ba

附加文件1:表S1。gydF4y2Ba

免疫衰老、长寿/衰老和免疫基因。为了定义免疫衰老基因(“ImmAg”表)，我们从各种数据库中收集了目前已知的所有免疫和长寿/衰老基因(“Imm”和“Ag”表)，并确定了出现在这两个性状中的基因(见“摘要”标签)。研究对象是两种无脊椎动物，gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba而且gydF4y2Bad .腹gydF4y2Ba(' Cele '和' Dmel '床单)，以及两种哺乳动物，gydF4y2Bam .骶gydF4y2Ba而且gydF4y2Ba智人gydF4y2Ba(“老鼠”和“人”页)。衰老基因从GO术语“aging”(GO:0007568)、KEGG通路注释“Longevity regulated pathway”(KEGG id: 04213)以及两个衰老数据库GenAge和AgeFactDB中获得。免疫基因从GO术语“免疫系统过程”(GO:0002376)，多个免疫相关的KEGG通路(forgydF4y2Bad .腹gydF4y2Ba只有KEGG id: 04624;哺乳动物使用04640、04610、04611、04620、04621、04622、04623、04625、046650、04612、04660、04658、04659、04657、04662、04664、04666、04670、04672、04062三个免疫数据库，昆虫先天免疫数据库IIIDB、InnateDB和免疫组知识库(IKB)。GO和KEGG的基因使用R中的biomaRt包获取，数据库的基因从相应网站下载。我们使用biomaRt添加了额外的注释(例如来自多个数据库的id)，以及针对特定物种的浏览器WormBasegydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba， FlyBase forgydF4y2Bad .腹gydF4y2Ba， MGI为gydF4y2Bam .骶gydF4y2Ba， HGNC为gydF4y2Ba智人gydF4y2Ba．对于AgeFactDB，我们排除了所有实验证据被注释为“假定”或“否”的基因。IIIDB和Immunome的注释于2019年1月获得，其他所有注释于2020年8月获得。我们在回顾文献时发现，对免疫和衰老有明显影响的其他基因是手动添加的gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba而且gydF4y2Bad .腹gydF4y2Ba(“handcurated”列;下面的参考资料)。从每个数据库中获得的基因数量在“摘要”表中给出。基因列表中的“长寿”一栏表明基因是否对寿命有益(有利)或有害(反)，或根据GenAge数据库的定义没有影响(无影响)。gydF4y2Ba

附加文件2:表S2。gydF4y2Ba

共享的免疫衰老直方学。该表给出了图中跨物种维恩图分区中的437个人类直系同源基因/基因的详细信息。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba．使用DIOPT获得所有物种免疫衰老基因的人类直方图(选项:当每个输入基因或蛋白质有多个匹配时，只返回最佳匹配)。共享一个人类免疫老化直列的物种和物种计数分别在“重叠”和“物种计数”栏中给出。gydF4y2Ba

权利和权限gydF4y2Ba

开放获取gydF4y2Ba本文遵循知识共享署名4.0国际许可协议，允许以任何媒介或格式使用、分享、改编、分发和复制，只要您对原作者和来源给予适当的署名，提供知识共享许可协议的链接，并注明是否有更改。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的创作共用许可协议中，除非在材料的信用额度中另有说明。如果材料未包含在文章的创作共用许可协议中，并且您的预期使用不被法定法规所允许或超出了允许的使用范围，您将需要直接获得版权所有者的许可。如欲查看本牌照的副本，请浏览gydF4y2Bahttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/gydF4y2Ba．创作共用公共领域奉献弃权书(gydF4y2Bahttp://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/gydF4y2Ba)适用于本条所提供的资料，除非在资料的信用额度中另有说明。gydF4y2Ba

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费边，d.k.，富恩特阿尔巴，M, Dönertaş， H.M.gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba连接衰老和免疫的基因和途径的功能保护。gydF4y2BaImmun老化gydF4y2Ba18gydF4y2Ba， 23(2021)。https://doi.org/10.1186/s12979-021-00232-1gydF4y2Ba

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