COVID-19:年龄、白细胞介素-6、c反应蛋白和淋巴细胞作为多中心回顾性研究的关键线索

背景

SARS-CoV-2感染已广泛传播，成为迄今为止最大的公共卫生挑战，即COVID-19大流行。各国之间的死亡率不同，可能是由于地方卫生当局进行了非标准化记录。西班牙的病死率为11.22%，远高于亚洲或其他欧洲国家报告的病死率。对584例西班牙COVID-19住院患者的人口学、临床、实验室和免疫学特征及其结果进行了多中心回顾性研究。肾素-血管紧张素系统阻滞剂的使用也被分析为一个危险因素。

结果

在本研究中，27.4%的病例为轻度病程，42.1%为中度病程，30.5%的病例为重度病程。年龄介乎18至98岁(平均63岁)。近60%(59.8%)患者为男性。白细胞介素6随着病情加重而升高。另一方面，随着病情加重，CD8淋巴细胞计数明显降低，CD4、CD8、CD19和NK亚群呈一致的降低趋势。与严重相关的自然杀手百分比下降仅在老年病例中得到证实。在男性中发现CD4淋巴细胞明显减少。血管紧张素转换酶抑制剂的使用与较好的预后相关。血管紧张素II受体阻滞剂的使用与更严重的病程相关。

结论

年龄和年龄相关的合并症，如血脂异常、高血压或糖尿病，在本研究中比以前的文献队列中决定了更频繁的严重形式的疾病。我们的病例比迄今为止报道的病例年龄大，并且发现该疾病的临床病程因年龄而受损。因此，免疫衰老可能是免疫系统效应物受阻的一个合适解释。适应性免疫会耗尽，一种强大但无效且几乎有害的先天反应会导致COVID-19的严重程度。在我们的研究中，高血压患者使用的血管紧张素转换酶抑制剂对COVID-19严重程度有保护作用。相反，服用血管紧张素受体阻滞剂的患者病情更严重。

SARS-CoV-2感染已变得普遍。我们以前从未经历过这样的卫生紧急情况。在撰写本文时，首次确诊病例后6个月[1该病毒已感染12.270.172人，总病死率为4.52% [2]远远超过早期研究报告的震中以外的1% [3.]。这可以追溯到2月底，当时大流行开始迅速蔓延，对西班牙等一些欧洲国家的打击最为严重，病死率约为11.22%。迄今为止，我们对如此巨大的差异缺乏解释。它们可能与每个国家记录和统计感染病例的当地方法不同有关。西班牙的绝对死亡率远远高于亚洲或其他欧洲国家的报告[4]。

2002年，在SARS-CoV流行期间，冠状病毒首次被发现具有高致病性。在此之前，冠状病毒被认为只会引起轻度感染，主要是在免疫功能低下的人群中[5]。SARS-CoV-2的传染性远高于SARS-CoV，其倍增时间为2.3-3.3天，基本繁殖数(R₀) 5.7 [6]。由于其几个内在和外在特征，SARS-CoV-2可被认为特别具有挑战性。根据年龄、天气和社会习惯，它在各国的流行率和结果差异很大。

血管紧张素转换酶2 (ACE2)是SARS-CoV-2的受体，在人类感染中起关键作用[7]。ACE2有两个同工异构体;固定在细胞膜上的大细胞[8]和一种小的可溶性异构体，没有固定在膜上，以低浓度在血液中循环[9]。因此有人认为，使用增加ACE2表达的药物，如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)，可能会增加感染[10]。另一方面，增加可溶性ACE2可能是一种竞争性抑制病毒的治疗工具[11]。吸烟可导致ACE2表达增加，因此可能是SARS CoV2感染的危险因素[12]。

先天反应和适应性反应都参与对抗SARS-CoV-2 [13]。准确的免疫反应对解决感染至关重要。异常免疫应答可能是理解SARS-CoV-2感染免疫发病机制的关键。进展到严重的COVID-19似乎可能与较差的适应性免疫反应有关[14]先天免疫反应加剧，血浆中细胞因子和促炎趋化因子水平升高[15]。

了解病毒的发病机制，识别COVID-19的风险或严重程度因素，是识别疾病演变生物标志物并立即采取预防措施的关键。

本研究旨在在尽可能短的时间内获得大流行第一个月西班牙医院收治的COVID-19患者的人口统计学和临床特征的可靠快照，并揭示严重程度的风险因素。这些知识将有助于管理临床和健康决策。

基线人口统计学特征、危险因素和COVID-19治疗

共纳入来自西班牙19家医院的584例SARS-CoV-2感染住院患者。27%(27.4%)的病例表现为轻度疾病，42.1%为中度疾病，30.5%为重度疾病。截至数据收集截止日期，已有278名患者出院，87名患者死亡。总体的描述性基线特征(有效n、频率、百分比、平均值、中位数、标准差和四分位数间距)见表1．按严重程度分层的分类变量见表2．

近60%(59.8%)的病例为男性。我们队列中的年龄从18岁到98岁不等，平均年龄为63岁(标准差16.5)。在合并症中，52.0%为高血压，其中78.9%接受肾素-血管紧张素系统(RASBs)阻滞剂治疗;28.8%患有血脂异常，23.7%患有糖尿病。免疫缺陷通常是继发于其他过程，如移植或化疗。这些个案占全年个案的6.8% (n= 40)，见表1．

随着年龄的增长，高血压、血脂异常和糖尿病更为常见(p< 0.001)，(表1)3.）.这四种危险因素表现出较强的干扰(图2)。1）.然而，由于缺失值频繁，无法提出预测模型。

中度和严重的类型与老年人，特别是75岁以上的老年人(p= 0.019;OR = 2.179(1.363-3.482))，男性(p< 0.001;OR = 1.929(1.334-2.788))，血脂异常(p= 0.006;OR = 2.045(1.304-3.208))，高血压(p= 0.015;OR = 1.715(1.182-2.486))和糖尿病(p= 0.003;or = 2.184(1.332-3.583))。75岁以上重症病例占37.5%。高血压患者使用肾素-血管紧张素系统阻滞剂(RASB)在轻度、中度或严重形式的疾病方面没有差异。然而，当考虑到出现更严重症状的患者与轻度至中度病程的患者相比，差异就出现了。摄入RASB再次显示对COVID-19严重程度没有影响。同时，在评估单一rasb的使用情况时，摄入ACEI与更好的预后相关(p= 0.046;重症COVID-19的优势比为0.56,95%可信区间(0.31-0.99)。相反，ARB的使用与较高的严重程度相关(p 0.004;重症COVID-19的优势比为2.26,95%可信区间(1.29-3.96)2）.

一旦住院，84.2%的住院患者接受抗生素治疗;最常见的处方是阿奇霉素联合用药(71.3%);接受抗疟药物治疗的占71.7%，接受抗病毒药物治疗的占65.8%，其中洛匹那韦/利托那韦使用最为广泛。大约一半的病例(50.2%)接受了抗生素、抗疟药和抗病毒药物的联合治疗(通常称为三联疗法)。18.3%的病例使用免疫抑制药物。8.4%的患者使用抗细胞因子治疗，主要是抗il - 6r(托珠单抗)，17.3%的患者使用α或β干扰素治疗。

入院和出院时的实验室参数

入院时，实验室参数IL-6、CRP、铁蛋白、d -二聚体、LDH、白细胞和中性粒细胞计数的平均值高于通常的参考范围(这些范围在中心内可能略有变化)，而淋巴细胞计数和百分比以及淋巴细胞亚群计数则处于其范围的较低部分(表1)1）.较高的严重程度与较高的IL-6、CRP、铁蛋白、d -二聚体、LDH、白细胞和中性粒细胞计数水平显著相关，但与较低的淋巴细胞百分比和计数相关4）.淋巴细胞亚群的平均百分比(n= 54)均在正常范围内。CD8淋巴细胞计数在轻度病例中明显升高，CD4、CD19和NK细胞计数也有类似的趋势。IgG和IgM值也与严重程度呈负相关(表2)4）.

出院时，与轻度或中度患者相比，重症患者IL-6、铁蛋白、d -二聚体、LDH、白细胞和中性粒细胞计数仍显着高于轻度或中度患者，与淋巴细胞百分比相反(表1)4）.无论病情轻重，出院时CRP值均接近正常范围。当比较出院时与入院时的实验室数据时，观察到大多数参数的总体回归到参考范围，IL-6、CRP和LDH的平均值显著降低，白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数和百分比的平均值较高。d -二聚体和铁蛋白到达后仍然保持较高或更高的值(表2)4）.

在严重程度组中，参数水平的大多数差异是相同的，而不考虑年龄(图2)。2）.可以证明淋巴细胞减少和IL-6升高无论严重程度如何，在所有年龄组中都是显著的，但在30岁以下的患者中。CD8群体差异(考虑绝对计数和百分比)仅在45-60组(最大组)内显着。淋巴细胞计数减少，在全球范围内可见，仅在30-45岁和45-60岁年龄组中得到证实。老年个体(60-75)中病情较轻的NK百分比较高。与严重程度相关的IgM下降(pCD4 (p 0.007)和CD8 (p 0.008)淋巴细胞仅在男性中存在(图2)。3.）.

在受感染人数和死亡人数方面，2019冠状病毒病大流行在西班牙等地中海国家变得尤其致命。这是西班牙首次报告COVID-19住院患者;我们的目的是概述与疾病严重程度相关的疾病人口统计学特征、危险因素和实验室参数。在我们的研究中，27.4%的患者表现为轻度病程，42.1%为中度病程，30.5%为重度病程。有几部作品分析了COVID-19住院患者的严重程度，这些患者几乎都来自中国医院。这些研究，包括两项多中心研究，可以被告知具有低严重性概况，其中严重病例的范围为16%至26% [16，17，18，19]，除Zhou等人的研究外[20.]，其中危重病例达到28%。

其他文献报道，老年患者或既往至少有一种合并症的患者预后较差[16，19，20.，21]。然而，这些研究存在显著的异质性。本系列患者的年龄远高于先前发表的患者，平均年龄为63岁。他们可以在文献中找到，平均队列年龄在36到58岁之间[16，17，18，19，20.，22，23，24]。然而，Grasselli等人[25]，在一项意大利多中心研究中，该研究主要关注ICU住院患者，报告的平均年龄为63岁，与我们的年龄相似。在SARS-CoV-2感染中，与成人相比，儿科患者人数较少，症状较轻，预后较好[26]。这一事实突出了免疫衰老对疾病演变的可能影响[27]。免疫衰老是指与年龄相关的免疫系统衰退[28]。免疫衰老与适应性免疫变化和先天免疫系统(研究较少)有关。B细胞和T细胞区室的这些变化不影响循环淋巴细胞的数量，但影响它们的储备和功能。免疫衰老过程包括:naïve淋巴细胞产生减少、淋巴细胞库收缩、效应淋巴细胞增殖和功能能力下降、记忆淋巴细胞数量增加、淋巴结结构纤维化改变和细胞因子产生失调。这些现象导致较低的疫苗接种反应和较高的感染易感性;因此，感染往往演变得更加严重。超过70%的流感死亡率发生在65岁以上的人群中，而RSV在老年人群中的死亡率为18% [29]。了解这些变化背后的机制对于疫苗开发和保障老年人安全至关重要。60岁以上的人占世界人口的11%，预计到2050年将达到22%。28]。在西班牙，到目前为止，有19.4%的人口年龄在65岁以上[30.]。在我们的研究中，18.15%的病例是60岁或以上的人。

可能是由于年龄的增长，我们的研究中高血压或糖尿病等合并症的发生率高于以往的研究[16，17，19，20.，21，22，23，24，31]糖尿病患病率高于西班牙成人(23.7% vs. 13.8%) [32]。尽管如此，高血压的患病率反映了西班牙一般成年人的患病率(总体为42.6%;60岁以上人士(75.4%)[33]。不仅是SARS-CoV-2，而且大多数人类冠状病毒对老年人和有潜在合并症的个体的影响更大[34]。

与之前的研究一样，病例更多的是男性[19，20.，22，24]。考虑到西班牙50岁以上人口中男性仅占41.7%，这一事实值得注意[30.(我们的COVID-19队列中为59.8%)。此外，男性被发现与严重程度有关。在意大利的一份关于ICU患者的报告中，高达80%的病例是男性[25]。这一事实与我们观察到的性别对严重性的影响是一致的。

在实验室参数方面，我们的研究结果与之前的研究结果相当，急性期反应物(CRP, d -二聚体，LDH，铁蛋白)的升高随着严重程度的增加而增加，当患者进化有利时降低[19，20.，22，31]。特别引人注目的是CRP的变化，它几乎在放电时的参考范围内。

一些出版物侧重于COVID-19的免疫标志物[19，20.，31]。刁等人的广泛工作。[14分析了499例患者炎症细胞因子、淋巴细胞群的分泌谱及其与疾病严重程度的关系。作者发现促炎细胞因子的增加与t淋巴细胞数量呈负相关。这种免疫特征也与疾病的严重程度有关。据报道，CD4、CD8和IL-6至少在轻度病例中是协变量[35]。我们的系列数据将证实他们的发现，因此，可以看到IL-6的增加和淋巴细胞总数和淋巴细胞数量的减少。同样，病情越严重，这些变化越大。在我们的队列中，所有淋巴细胞亚群计数CD4、CD8、CD19和NK在到达时都低于参考范围，在严重病例中明显下降，尽管差异仅在CD8人群中有显著性。淋巴细胞减少症在其他感染情况下也有描述，如败血症、艾滋病毒、SARS和中东呼吸综合征感染，[36，37]。COVID-19重症病例中淋巴细胞减少的根本原因尚不清楚，已经提出了几种机制来解释它。其中一些假设是T淋巴细胞凋亡[38]， il诱导的焦热-1β [38]，一种直接作用于T淋巴细胞的细胞病变病毒[39]，由细胞因子风暴引起的骨髓抑制(类似于败血症)，或由双侧肺炎引起的肺隔离[40]。免疫系统效应物(如淋巴细胞减少和IL-6水平升高)的定量改变，以及与免疫系统衰老相关的可能的定性改变，可能协同作用，导致更严重的疾病。

自雷方等人发表关于肾素-血管紧张素系统阻滞剂可能参与SARS-CoV-2感染的开创性论文以来[10就在3个月前，关于这个问题还存在很多争议。科学界刚意识到它可预见的影响，他们就开始支持和反对这一假设。41，42，43，44]。ACE2分子是SARS-CoV-2进入细胞的大门[45]。rasb间接增加了包括气道肺泡上皮细胞在内的各种细胞类型中ACE2在细胞外介质中的表达和分泌[41]。因此，rasb可能会促进病毒进入或阻止病毒进入[42]。此外，ACE2的表达与肺稳态的积极作用有关，这可能有利于组织从SARS-CoV-2感染引起的损伤中恢复[11，42]。据报道，ACE2表达与年龄和性别有关。它在儿童和年轻妇女中较高，随着年龄的增长而降低，并与高血压等慢性疾病合并症呈负相关[46]。ACE2水平与COVID-19严重程度和不良预后呈负相关。大多数支持或反对使用RASB作用的文献主要是基于对这些药物生理特性的认识进行理论定位。分析RASB摄入对COVID-19影响的原始研究数量有限。在我们的研究中，293例患者患有高血压。其中，265人在临床病史中有服用抗高血压药物的记录;最新入选RASB的209例(78.86%);这一特征与西班牙高血压人群报告的这些药物的总体摄入量相似[33]。使用RASB的严重程度没有差异。尽管如此，当单独分析RASB时，发现arb与较差的病程相关(p 0.004)，而ACEI与较好的病程相关(p 0.046)。先前有几位作者报道了RASB的使用与严重程度之间缺乏关联。Tedeschi等。[47]，为了阐明RASB治疗是否对COVID-19死亡率有影响，分析了意大利10个中心住院的311名高血压患者。一项针对院内死亡率的多变量Cox回归分析显示，rasb的使用与预后无关。Mancia等人进行的一项基于人群的病例对照研究[48]，包括6272例合并COVID-19疾病的高血压患者，其中分析了rasb摄入对COVID-19的影响。他们得出结论，易感性和疾病严重程度与RASB摄入量无关。甚至，Chen等人。[31113例高血压患者中33例(29.2%)接受RASB治疗，其中87.9%为中度疾病，12.2%为重症或危重型。然而，与我们的结果相反，当Mancia等人分别研究ACEI和ARB对严重程度的影响时，他们得出的结论是，ACEI和ARB都没有显示出与COVID-19严重程度的独立关联。这种差异可能是由于队列的结构造成的。需要注意的是，本系列病例均为住院病例。即使在这里被归类为轻度病程的人也需要住院治疗。另一个主要区别与用于确定患者何时接受抗高血压药物治疗的标准有关。在我们的系列研究中，任何疾病发作的摄入量都被考虑在内，而在上述研究中，甚至前一年的摄入量都被考虑在内。因此，这些差异表明有必要进一步研究各种类型的RASB在COVID-19预后中的可能作用。

目前的研究有两个主要的局限性。第一个源于它的回顾性设计。由于我们正在报告西班牙的第一例该病，一些免疫学参数和感兴趣的危险因素没有系统地进行测试或记录到病史中。另一个限制是患者随访时间短，这限制了对数据收集截止日期前仍在医院的患者进行全面随访的可能性。

年龄已经成为我们这个系列的一个关键因素。年龄也是所有其他COVID-19风险合并症(如高血压、糖尿病或血脂异常)的主要决定因素之一。与血管紧张素II受体阻滞剂相反，高血压患者使用的血管紧张素转换酶抑制剂对COVID-19最严重形式具有保护作用。我们的患者年龄较大，因此比以前报道的队列更容易患上严重的COVID-19。免疫衰老可能是在最严重的病例中观察到的免疫压倒性的一个合适的解释。不仅是我们的系列，还有世界各地的其他系列，随着严重程度的增加，免疫系统的效应受到阻碍。适应性免疫已被认为被SARS-CoV-2禁用。这种特征被称为免疫力耗尽。这种疲惫可能伴随着一种巨大的无效的、几乎有害的先天反应。

需要进一步研究SARS-CoV-2感染患者的免疫系统状态，以支持免疫衰老假说，并对RASB摄入量进行更深入的分析。我们的数据强调，老年人感染COVID-19的风险特别高，因此应受到公共卫生服务机构的密切监测。

研究的目的、设计和背景

这项研究旨在通过在尽可能短的时间内概述在大流行的第一个月住进西班牙医院的COVID-19患者的人口统计学和临床特征的可靠快照，揭示与严重程度有关的风险因素。

参与者

我们的多中心队列包括2020年3月下半月连续第一组经PCR阳性检测确认的SARS-CoV-2感染住院患者。从入院到出院，对病例进行了为期三周的随访。每家医院的最小样本量为20名患者。初步审查了来自19家西班牙医院的18岁以上个人的总共642份医疗记录。经过数据质量评估，584例患者被纳入分析。在分析之前，根据以下临床标准将参与者分为三个严重程度组:

• 轻度:临床症状轻微，无异常影像学表现的个体

• 中度:确诊的非严重肺炎病例

• 严重:由主治医生认为或至少符合下列标准之一:急性呼吸窘迫，休克，进入重症监护病房(ICU)。任何“紧急情况”都被列为严重病例。

数据收集

所有数据均取自电子病历。收集形式包括人口统计学、流行病学和临床资料:年龄、性别、糖尿病(DM)、血脂异常、高血压(HTA)、肾素-血管紧张素系统阻滞剂摄入量(RASB)、COVID-19严重程度、从症状出现到诊断的时间、入院和出院的实验室数据、治疗和转归。在数据收集结束时，一些患者仍在医院。在这些情况下，无法提供出院时的实验室数据。

实验室数据

从入院和出院时的医疗记录中提取了所需的实验室标记物。血常规检查包括白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞计数(细胞× 10^3/μL)及淋巴细胞百分率。血清生化指标为铁蛋白(μg/L)、乳酸脱氢酶(LDH, U/L)、C-反应蛋白(CRP, mg/L)、d -二聚体(μg/L)。免疫学检查记录白细胞介素-6 (IL-6, pg/mL)、淋巴细胞群计数(细胞× 10^3/μL)、流式细胞术百分比、免疫球蛋白IgG、IgA、IgM (mg/dL)。

统计分析

患者的人口学和临床特征以其平均值和标准差(SD)表示;当不调整为正态分布时，中位数用于表示连续变量的非参数数据，并报告分类变量的频率分布。年龄作为连续变量和分类变量进行分析，并将其重新分为5组:< 30岁、30 - 45岁、45-60岁、60-75岁和> 75岁。

连续变量:1;正态性检验:对30个以上有效案例的连续变量进行Kolmogorov-Smirnov检验，对比其正态分布。任何少于30个有效案例的变量都被认为是非参数的，以便进行进一步的假设检验。2.均数差异(正态变量):为了分析轻度、中度和重度三组之间的总体差异，对正态分布和正态分布的变量进行了方差分析n> 30(年龄、百分比和CD4淋巴细胞计数、CD8淋巴细胞百分比、CD19淋巴细胞百分比和NK细胞百分比)。3.中位数之差:分析非参数或n< 30个变量，采用Kruskal-Wallis检验。4.COVID-19的变化:为了比较同一病例入院和出院时测量的复发参数值，对配对数据进行了Wilcoxon检验。分类变量:为了对比分类变量内部独立性的“Ho”值，使用Pearson卡方检验和Fisher精确检验。

所有收集的数据，包括完全匿名的参与者数据，都可供其他人使用。可用信息包括完全匿名的参与者数据和数据字典。相关文件从发表之日起可获得:研究方案、统计分析和伦理委员会的批准。这些文件从发布之日起可通过电子邮件地址获取cmartinalo@saludcastillayleon.es或aurora.jurado.sspa@juntadeandalucia.es

数据将在valadolid Este伦理委员会批准提案后共享。

ACE2:

血管紧张素转换酶

ACEI:

血管紧张素转换酶抑制剂

ARB:

血管紧张素受体阻滞剂

RASB:

肾素-血管紧张素系统阻滞剂

LDH:

乳酸脱氢酶

c反应蛋白:

C-反应蛋白

il - 6:

白细胞介素- 6

免疫球蛋白:

免疫球蛋白G

IgA:

免疫球蛋白的

IgM:

免疫球蛋白M

聚合酶链反应:

聚合酶链反应

SD:

标准偏差

差:

四分位范围

NK:

天生的杀手

作者感谢所有间接参与这项多中心研究的护理人员。他们还感谢Sharleen Opia对英文翻译的评论。他们还感谢西班牙免疫学学会(Sociedad Española de Inmunología, SEI)的支持和认可。

这项工作是在没有资金的情况下进行的。

作者指出

1. Aurora Jurado和María C. Martín对这项工作做出了同样的贡献。

作者及单位

1. 西班牙雷纳大学医院免疫与过敏科Sofía-Instituto de Investigación biomsamdica de Córdoba (IMIBIC)， Córdoba

   Aurora Jurado, Oscar Yarce, Ana M. Navas, Antonio Trujillo和Juan Molina

2. 西班牙巴利亚多利德，菲律宾大道47007号，血液治疗中心Hemodonación de Castilla y León

   María . Martín

3. 西班牙巴利亚多利德Clínico大学医院微生物与免疫学系

   Cristina Abad-Molina和Antonio Orduña

4. 实验室的单位。西班牙，贾文森，医院综合体

   Alba Martínez & Esther Ocaña

5. 免疫学和遗传学实验室。圣佩德罗医院Alcántara, Cáceres，西班牙

   Luis Fernández和Esther Vergara

6. 实验室的单位。Juan医院Ramón jimsamnez, Huelva，西班牙

   Beatriz罗德里格斯

7. 西班牙巴塞罗那特里亚斯普约尔德人医院免疫科

   Bibiana Quirant & Eva Martínez-Cáceres

8. 西班牙巴塞罗那，瓦尔德希布伦大学医院免疫学系

   Manuel Hernández & Janire Perurena-Prieto

9. 西班牙马德里“Gregorio Marañón”医院综合大学Investigación卫生研究所免疫学系

   胡安娜·吉尔和塞尔吉·坎特尼斯

10. 西班牙大加那利岛拉斯帕尔马斯岛母婴医院免疫科

    Gema González-Martínez & María T. Martínez-Saavedra

11. 西班牙，La Coruña, Complejo医院免疫科

    里卡多·罗霍

12. 实验室的单位。西班牙阿利坎特总医院

    弗朗西斯科·m·马尔科和塞尔吉奥·莫拉

13. 实验室的单位。西班牙阿尔巴塞特大学总医院

    耶稣Ontanon

14. 西班牙桑坦德马奎萨斯大学医院免疫学系

    Marcos López-Hoyos & Gonzalo Ocejo-Vinyals

15. 西班牙巴达霍斯克里斯蒂娜公主医院免疫科

    Josefa Melero和Marta Aguilar

16. 实验室的单位。西班牙，圣克鲁斯，新医院Señora dela Candelaria

    迪莉娅·阿尔梅达和西尔维娅·梅迪纳

17. 免疫学系，Fundación jimsamnez Díaz，西班牙马德里

    María C.维加斯和叶塞尼亚·吉米内斯

18. 多诺斯蒂亚医院免疫科，圣Sebastián，西班牙

    Álvaro普拉达和大卫Monzón

19. 西班牙萨拉曼卡Clínico大学医院免疫学系

    旧金山Boix

20. 西班牙马略卡岛帕尔马大学医院免疫学系

    Vanesa Cunill

贡献

AJ和MCM构思了这项研究的想法，设计了方案，分析了数据并起草了手稿。其余的作者收集数据，并评估数据质量。所有作者都提供了重要的修订并批准了手稿的最终版本。

相应的作者

对应到María . Martín．

伦理批准并同意参与

这项研究是根据国家法规、体制政策和赫尔辛基宣言的原则进行的。本研究于2020年3月31日召开会议，由巴利亚多利德卫生区药物研究伦理委员会作为主要委员会批准，参考文献号为“PI 20-172-NO-HCU”。此外，它还得到了所涉及的19家医院的当地机构伦理委员会的批准。

相互竞争的利益

作者表示没有利益冲突。

出版商的注意

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