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免疫细胞在去除有害衰老细胞中的作用

免疫与衰老体积17，文章号:16（2020）引用本文

摘要

细胞衰老是一种本质上不可逆的细胞增殖阻滞，并伴有复杂的衰老相关分泌表型(SASP)。衰老阻滞可以防止癌症的发展，而SASP可以促进组织修复。最近的数据表明，衰老细胞的长期存在，尤其是SASP，可能是有害的，它们在生命早期的有益作用可能会变得不适应，从而导致晚年的衰老表型和病理。因此，制定消除衰老细胞的策略非常重要。目前正在开发或批准的几种基于免疫细胞的癌症疗法，可以重新设计以靶向衰老细胞。本文综述了免疫细胞的这种可能用途，并讨论了当前基于细胞的治疗方法如何用于去除衰老细胞。

背景

在有恶性转化风险的受损或受压细胞中，细胞衰老导致基本上不可逆的增殖停滞[1，2］．两种主要途径建立和维持这种生长抑制，这是一种有效的抗癌机制。其中一条通路受p53(肿瘤抑制因子和转录调节因子)和p21(周期蛋白依赖性激酶(CDK)和细胞周期抑制剂)控制。另一条通路由p16控制INK4a(肿瘤抑制因子和CDK/细胞周期抑制剂)和pRB(肿瘤抑制因子和转录调节因子)。几种刺激可以触发这些途径，导致培养细胞和体内细胞的衰老[3.］．衰老的重要刺激包括复制性衰竭，这通常会导致端粒磨损(也称为复制性衰老)[4]，以及由电离辐射和某种程度上的非电离辐射引起的dna损伤[5］．此外，一些化疗药物如阿霉素或博莱霉素也会造成DNA损伤，而其他药物如阿贝西库或帕博西库则直接抑制CDKs以诱导衰老阻滞[6］．与衰老是一种抗肿瘤机制一致，某些癌基因如RAS或BRAF的激活导致癌基因诱导的衰老(OIS) [3.，7］．此外，破坏线粒体功能的事件触发线粒体功能障碍相关衰老(MiDAS)停止[8]，以及氧化应激[9，10]和DNA甲基化酶或组蛋白去乙酰酶抑制剂[6]也会导致衰老停止(图。1）.

图1
图1

一个在正常的组织微环境中，不同的细胞群是健康的。b在对不同压力源的反应中，一些细胞经历不可逆的生长停滞并获得衰老表型。衰老细胞通过分泌炎性因子(SASP的一部分)对先天免疫系统产生影响。SASP一般促进M1巨噬细胞的增殖和极化，抑制M2巨噬细胞。c为了响应被放大的炎症信号，NK细胞被招募到含有衰老细胞的位点，这些细胞在其表面表达NK激活配体。这些NKG2D配体与NK细胞上的NKG2D受体结合，导致衰老细胞死亡。d然而，一些衰老细胞有避免被淘汰的策略。例如，它们可以表达与NK细胞上的NKG2A受体结合的抑制性配体，阻止它们的杀伤。随着时间的推移，衰老细胞的免疫逃避会导致它们在组织中积聚，并引起与年龄相关的疾病

全尺寸图像

衰老停滞通常与复杂的衰老相关分泌表型(SASP)相耦合[11］．SASP在小鼠和人类之间是保守的[12]，甚至在某种程度上介于哺乳动物和昆虫之间[13]．其成分包括生长因子、趋化因子和细胞因子、蛋白酶、生物活性脂质和细胞外囊泡，其中许多是促炎的[14］．在大多数组织中，衰老细胞的数量随着年龄的增长而增加，尽管它们很少超过百分之几。然而，越来越多的证据表明，衰老细胞可以驱动一系列令人惊讶的衰老表型和疾病，主要是通过SASP [8，15，16，17，18，19］．衰老细胞的存在也会加剧一些疾病，包括但不限于骨关节炎[20.]、骨质疏松[21]、动脉粥样硬化[22]、帕金森氏症[23]，以及阿尔茨海默病[24，25］．重要的是，消除转基因小鼠模型中的衰老细胞通常会延迟与年龄相关的组织功能障碍，并增加健康寿命[26］．此外，一些实验室正在开发新的药物类别，称为senolytics，杀死衰老细胞，或senomorphics，减轻SASP的影响。这些药物可以帮助维持老化或受损组织的内稳态，延缓或改善许多与年龄有关的病理[21，23，24，26，27，28，29，30.］．

与它们在推动衰老和年龄相关疾病方面的有害作用相反，衰老细胞在发育和组织修复、再生和重编程过程中具有有益作用。例如，在小鼠中，衰老细胞的SASP增强了邻近细胞的重编程，重编程因子的短期表达促进了组织再生，减少了组织衰老[31，32］．衰老细胞还可以促进皮肤和肝脏的伤口愈合，并根据组织和生物学背景促进或抑制纤维化反应[29，33，34，35，36，37］．衰老细胞还可优化小鼠胚胎发生，衰老细胞的缺失可延迟发育并促进模式缺陷[38，39］．在成年动物中，衰老细胞促进心脏再生，而它们的消除会损害该组织的再生和修复[40，41］．

目前的想法是，衰老细胞的短期存在是有益的，主要是通过调整邻近细胞的可塑性，但它们的长期存在可能是有害的。这种细胞衰老对健康和疾病影响的明显二分法表明，细胞衰老是拮抗多效性的一个例子，这种进化理论预测，在生命早期，有些特征已被选择为有益的影响，但在生命晚期，这些特征可能不适应，并驱动与衰老相关的表型和病理[42］．

及时清除衰老细胞是维持组织和机体内稳态所必需的。虽然细胞衰老已经在疾病的背景下进行了详细的研究，但衰老细胞与免疫细胞的相互作用还没有得到彻底的研究。在很大程度上由于SASP [11，14]，衰老细胞可能与免疫系统广泛相互作用[43］．SASP因子的产生和分泌(导致局部炎症)可能是招募免疫细胞的有效手段。SASP招募巨噬细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)、中性粒细胞和T淋巴细胞，从而消灭它们，但衰老细胞也可以与免疫细胞相互作用以避免被消灭。

在一项研究中，免疫系统首次被证明可以消除衰老细胞，该研究表明，在肝脏肿瘤中p53的重新激活会导致肿瘤细胞衰老，随后产生sap的衰老细胞会“选择性”招募巨噬细胞、中性粒细胞和NK细胞[44］．随后，p53被证明能促进CCL2等趋化因子的分泌，吸引NK细胞清除衰老癌细胞[45］．该发现进一步强调了SASP在衰老细胞免疫清除中的作用，即表观遗传调节因子BRD4决定了SASP促进衰老细胞免疫清除的能力，该调节因子决定了SASP的增强子和超增强子结构[46］．因此，BRD4抑制显著降低了SASP，这严重限制了免疫系统消除衰老细胞的能力。此外，清道夫受体CD36的表达足以在正常分裂细胞中诱导SASP，这表明该受体在SASP信号通路中发挥重要作用[47］．在这里，我们首先描述了免疫系统中各种细胞类型的功能，然后讨论了免疫细胞消除衰老细胞的可能疗法。

衰老细胞与巨噬细胞的相互作用

单核-巨噬细胞属于一类普遍存在于全身的多功能先天免疫细胞，通过调节血管生成和组织重塑等各种生物过程来维持组织稳态和修复[48，49，50］．这些先天免疫细胞基于病原体特异性分子模式识别和消除细菌病原体[51］．因此，巨噬细胞是解决感染的重要角色。它们还会促进某些疾病，如哮喘、类风湿性关节炎、癌症和动脉粥样硬化[52］．

这些抗原呈递细胞典型地分为两个表型不同的亚群(M1和M2)，但具有高度的可塑性，有点类似于T细胞的Th1和Th2分类[49，50］．暴露于细胞内病原体及其成分，如脂多糖(LPS)或干扰素(IFN)-γ等细胞因子，可在巨噬细胞中触发m1型表型，产生“促炎”分子。这些分子包括白细胞介素(IL)-1β， IL-6, IL-8, IL-12和IL-15，肿瘤坏死因子(TNF)-α和趋化因子，以增强病原体的清除[49］．m1样细胞也显示主要组织相容性复合体(MHC) II类表达增加[53]，并增加诱导型一氧化氮合酶活性[48］．

m2型巨噬细胞是表型独特的巨噬细胞，除了抵消IL-1β信号的影响外，还对II型细胞因子如IL-4和IL-13作出反应[54］．这些细胞因子上调精氨酸酶-1，从而改变代谢，减少一氧化氮的产生，但增加多胺和脯氨酸的产生，从而刺激细胞生长，胶原蛋白和组织修复的动态变化[55］．m2型巨噬细胞也产生高水平的IL-10和基质金属蛋白酶(MMP)-12，以及化学引诱剂如CCL-8和CCL-13，以吸引嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞来解决组织损伤。

巨噬细胞的一个主要功能是通过“清除”罪魁祸首受损细胞来解决炎症。巨噬细胞在消除衰老细胞中的作用在十年前首次被证明[56］．小鼠分娩后，巨噬细胞清除胚胎着床部位周围子宫基质中的衰老细胞[57］．此外，衰老的肝星状细胞分泌一种SASP，不仅吸引巨噬细胞[58]，同时也将细胞毒性M1细胞转化为M2状态[59］．正在衰老的星状细胞优先分泌IL-6、ICAM1和IFN-γ，触发M1极化，而增殖的星状细胞分泌IL-3、IL-4和IL-5等因子，使巨噬细胞转变为M2状态[59］．衰老降低了巨噬细胞对一种细胞因子的反应能力，这种细胞因子将常驻巨噬细胞转移到M1状态，但却导致il -4驱动的常驻巨噬细胞向M1状态极化[60］．p16的表达INK4a可以抑制M1极化，从而抑制这些细胞分泌炎症因子[61］．另一方面，衰老甲状腺细胞分泌的SASP使前列腺素E2引起的巨噬细胞极化向M2倾斜[62]，是一个显著的SASP因素[63］．

关于衰老细胞和巨噬细胞之间的相互作用，以及这种相互作用如何影响与年龄相关的炎症或现在称为炎症，还有几个未解的问题[64］．最近在小鼠模型中的发现表明，一些细胞p16升高INK4a和衰老相关的-半乳糖苷酶(SA-β-Gal)表达(衰老的常见生物标志物)可能是巨噬细胞，这些巨噬细胞表现出与细胞衰老相关的其他表型[65］．这些衰老样巨噬细胞随着年龄的增长而增加，并可能加剧衰老过程中衰老细胞和SASP的上升[66]由于旁分泌效应，这种效应最近被证明在体内发生[67，68］．此外，消除M2表型的所谓衰老样或伪衰老巨噬细胞的子集可诱导炎症的显著缓解[69］．最近的研究也表明，SASP可以促进巨噬细胞增殖，增加CD38的表达，从而增加巨噬细胞对NAD的消耗，这可能解释了NAD水平与年龄相关的下降[70］．

M1和M2巨噬细胞仍难以区分[71］．有一种共识是，巨噬细胞可以根据不同的微环境将其表型切换到与M1和M2状态相关的表型[72］．的确，M1和M2巨噬细胞的吞噬活性因其微环境而异[73，74］．因此，巨噬细胞和衰老细胞可能相互作用取决于特定的SASP标记和衰老细胞上存在的配体，这反过来又取决于正在经历衰老的细胞谱系和负责诱导衰老的损伤的性质[14(图。1）.

自然杀伤细胞与衰老细胞的相互作用

NK细胞最初被描述为“大颗粒淋巴细胞”，具有天然的杀伤癌细胞的能力[75］．从那时起，这些先天免疫细胞被证明可以在没有事先刺激或激活的情况下消除异常细胞，包括病毒感染细胞、“应激”细胞和癌细胞[75］．NK细胞似乎主要通过监测MHC I类表达发挥作用。这种功能可以防止NK细胞对“自我”细胞的激活，但降低受损或癌细胞上的MHC I类可以使NK细胞消除这些细胞，作为对抗异常细胞增殖和癌症的第一道防线[76］．在人类中，MHC I类分子被称为杀手细胞免疫球蛋白样受体(KIR)的受体家族识别[77]，可激活或抑制NK细胞杀伤[78］．另一个重要的受体，自然杀手组2A (NKG2A) (CD94)，与普遍表达的HLA I类分子HLA- e结合，以抑制NK细胞的细胞毒性[79］．另一方面，一些激活受体，如自然杀伤基团2D (NKGD2) [80]，或DNAX辅助分子-1 (DNAM-1) [81]，与应激细胞相互作用后，NK细胞增加。现在，NK细胞的特征是基于调节NK细胞介导的细胞毒性的特定受体的表达[82］．

CD56的差异表达最常用于识别人类的NK细胞。低(CD56昏暗的)和高(CD56明亮的CD56的表达水平决定了主要的子集，以及CD3的缺失。CD56明亮的CD16−细胞被认为是未成熟的NK细胞，分泌IFNγ，而CD56昏暗的CD16+NK细胞负责细胞毒性[83］．细胞毒性NK细胞在与靶细胞发生物理作用后，释放细胞毒性颗粒中含有的穿孔素、颗粒酶(丝氨酸蛋白酶)和蛋白聚糖，杀死靶细胞[84］．

SASP的一个重要结果是吸引NK细胞[45］．NK细胞介导的衰老细胞清除是组织内稳态的一个重要方面[85，86]和肿瘤生长限制[44，87］．损害NK细胞功能会导致衰老细胞在各种组织中加速积累，至少在动物模型中是这样[88］．此外，衰老可以改变NK细胞的细胞毒性和细胞因子的产生[89］．尽管来自不同个体的NK细胞在表面受体的表达上存在很大差异[90]，即CD56的比例昏暗的NK细胞随年龄增长而增加[91]和产生细胞因子的CD56明亮的60岁后NK细胞减少[92］．

已知DNA损伤可诱导几种NK细胞受体，如NKG2D和DNAX辅助分子-1 (DNAM-1)配体在靶细胞上的表达[93］．这种诱导已被用于增加多发性骨髓瘤的免疫清除，其中，由于DNAM-1表达增加，用遗传毒性化疗药物(如阿霉素)治疗诱导衰老可增强NK细胞介导的癌细胞清除[94，95，96］．此外，最近的研究表明，衰老细胞获得了逃避NK细胞清除的机制。例如，培养物和老年人皮肤中的衰老成纤维细胞会增加HLA-E的表达，HLA-E与NKG2A相互作用以抑制NK细胞毒性[97］．衰老细胞也能脱落MICA和MICB，它们是NK细胞上表达的NKG2D受体的配体，主要负责NK细胞靶向衰老细胞[98］．这些配体通过金属蛋白酶分泌脱落，作为SASP的一部分[99]可阻止NK细胞与靶细胞结合[98(图。1）.

其他免疫细胞类型与衰老细胞的相互作用

T细胞是一种在适应性免疫反应中起核心作用的淋巴细胞。这些胸腺来源的细胞通过与抗原呈递细胞(apc)上的MHC分子相互作用而成熟。根据微环境的不同，这些细胞可以成熟为细胞毒性CD8+辅助CD4细胞在随后与apc呈递的病原抗原相互作用后帮助B细胞成熟+记忆细胞，或自然杀伤T细胞[One hundred.］．CD8+T细胞也可以通过与NKG2D配体相互作用来靶向衰老细胞(如上所述)[97］．CD4+T细胞在体内对衰老肝细胞进行适当的巨噬细胞依赖消除(由癌基因表达诱导)是必需的，这表明Th1淋巴细胞参与了衰老细胞的免疫监测[101］．此外，癌基因诱导的黑素细胞衰老可以激活CD4细胞+T细胞增殖，同时衰老细胞上MHC II表达增加，提示募集适应性免疫系统以防止肿瘤生长[102］．最后，中性粒细胞介导宿主对细菌和真菌感染的即时反应。与NK细胞和巨噬细胞一起，中性粒细胞也会渗入含有衰老细胞的组织[44]，并且容易出现数量和吞噬功能随年龄而下降的情况[103］．

免疫清除衰老细胞的潜在疗法

目前有几种针对癌症的免疫细胞疗法正在开发或已获批准，它们可能会被重新设计，以靶向衰老细胞。近年来，随着细胞生产、细胞修饰和存储的优化，基于细胞的治疗有了很大的改进[104］．下一节将重点介绍当前的细胞疗法如何用于去除衰老细胞。

CAR-T细胞的治疗应用

嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法近年来在治疗癌症等疾病方面取得了成功。CAR-T细胞疗法使用体外转基因的自体细胞来编码一种结合已知抗原的合成受体[105］．修改后的细胞被注入患者体内以杀死目标细胞。一种通用的CAR-T细胞产品可以消除许多与自体或HLA匹配CAR-T细胞相关的收获和制造问题。CAR-T细胞相对于其他类型细胞的优势包括它们诱导持久反应的能力以及它们覆盖对自身抗原耐受的能力[106］．CAR-T细胞靶向部分不局限于抗体靶点，因为非抗体结构如适体和多肽已被使用[107］．然而，这种方法的一个潜在缺点是，一些用于靶向癌细胞的抗原也存在于健康组织中，尽管通常水平要低得多[108］．

存在衰老特异性表面标记的证据并不充分[43]，特异性有待进一步验证。尽管如此，一旦确定了一个好的靶标，就可以用来制造CAR-T细胞。替代CAR-T策略正在开发中，以提高特异性或有效性，这可能有助于衰老细胞。其中一种改变是使用多种抗原来提高识别能力[107]，从而更具体地识别衰老细胞。CAR-T细胞靶向衰老细胞的治疗潜力源于它们在实体肿瘤治疗中的成功，因为CAR-T细胞被观察到深入到衰老细胞所在的许多不同器官的实质。

自然杀伤细胞的治疗用途

由于衰老细胞自然是NK细胞消除的目标，使用NK细胞消除持久的促炎衰老细胞可能是有益的，特别是当它们在衰老过程中积累时。广泛的细胞毒性和快速杀伤能力使NK细胞成为癌症免疫治疗的理想选择。事实上，早在CAR-T细胞时代之前，研究人员就使用NK细胞来对抗癌症[109］．NK细胞已经成为各种癌症(如急性髓系白血病)的异基因免疫治疗的一个有吸引力的选择，并且可以很容易地从各种来源如外周血、骨髓或脐带血中分离和富集。从健康的年轻供体中分离出的NK细胞不仅功能完整，而且由于它们不表达宿主细胞特异性的抑制性受体，因此还可以通过强大的移植物抗肿瘤反应消除癌细胞[110］．尽管技术、后勤和资金方面的挑战仍然是限制循环NK细胞作为有前途的癌症疗法应用的因素，但在过去十年中，一些研究证明了异基因NK细胞对各种血液系统恶性肿瘤的安全性和有效性，并在较小程度上证明了实体肿瘤[111］．此外，诱导多能干细胞已经用NK- car结构进行了基因修饰，并分化为NK细胞。这些细胞在小鼠肿瘤模型中进行了测试，并有效地诱导受体细胞因子水平降低，这表明这些细胞可能更安全[112]，考虑到需要反复管理。同样的技术可以被NK细胞用于靶向衰老细胞。

NK-CAR细胞相对于CAR- t细胞的另一个好处是，前者保留了它们通过自身受体识别靶细胞的能力，使得肿瘤细胞不太可能通过下调CAR靶抗原而逃逸。NK-CAR细胞不进行克隆扩增或快速免疫排斥[113］．NK细胞不需要严格的HLA匹配，并且缺乏引起移植物抗宿主病的潜力，这是CAR-T细胞疗法带来的一个重要风险。因此，NK-CAR细胞可能是一种现成的异基因治疗方法，可有效消除促炎衰老细胞。另一方面，衰老细胞可以通过过度表达MMP3(从衰老细胞表面裂解激活的MICA配体)来逃避nk介导的杀伤[98]或HLA-E(一种抑制NK细胞杀伤的配体)[97］．不幸的是，MMP-3抑制剂有严重的副作用，因此通常没有用处。

巨噬细胞的治疗用途

如上所述，巨噬细胞可以消灭衰老细胞。移植的巨噬细胞可以迁移到组织中，成为具有更长的半衰期和自我更新能力的组织常驻细胞[114］．巨噬细胞治疗的靶点比其他细胞类型更多，可能包括癌症、心肌梗死、骨质疏松症和阿尔茨海默病[115］．的确，由于巨噬细胞在表型上具有可塑性，而癌细胞经常表达“不要吃我”的信号，这些疗法在治疗癌症方面并不十分成功[115］．这种限制是否会给使用巨噬细胞对抗衰老细胞带来困难尚不清楚。此外，nf κ b依赖的促炎信号似乎上调了CD47，至少在一些癌症中，促进了它们逃脱免疫监测[116］．衰老细胞通常上调NFκB活性，激活CD47转录[117］．CD47作为一种细胞表面分子，通过参与信号调节蛋白α (SIRPα)促进免疫逃避，在巨噬细胞上发挥抑制受体作用[118］．一些老年人可能通过增加CD47信号通路，在某些情况下通过分泌其配体血栓反应蛋白，来逃避巨噬细胞介导的杀伤。值得注意的是，一些巨噬细胞已被改造成缺乏SIRPα共受体[119来克服这种逃避。此外，来自年轻捐赠者的异基因巨噬细胞或诱导多能干细胞(iPS) [120]可能更有效地清除衰老细胞，因为它们具有更高的吞噬能力[121］．

结论

更好地了解免疫细胞和衰老细胞之间的相互作用将阐明衰老过程中发生的变化，也将加快消除有害衰老细胞的新型治疗干预措施的发展。利用免疫细胞的天然能力，可以制定不同的方法来去除衰老细胞。现在需要的是更彻底地了解衰老细胞的异质性和免疫细胞的特定靶点。此外，确定组织常驻巨噬细胞如何与衰老细胞相互作用，以及旁分泌衰老的传播是否增加了衰老细胞的负担将是重要的。最后，了解衰老细胞逃脱免疫清除的机制将至关重要。

数据和材料的可用性

不适用。

缩写

SASP:

衰老相关的分泌表型

CDK:

细胞周期蛋白依赖性激酶

OIS:

Oncogene-induced衰老

大富翁:

线粒体功能障碍相关的衰老

NK:

自然杀伤细胞

有限合伙人:

脂多糖

干扰素:

干扰素

IL:

白介素

肿瘤坏死因子:

肿瘤坏死因子

MHC:

主要组织相容性复合体

MMP的:

基质金属蛋白酶

SA -β加:

Senescence-associated苷

NKG2A:

自然杀手2A组

装甲运兵车:

抗原递呈细胞

NKT:

自然杀手T细胞

汽车:

嵌合抗原受体

SIRPα:

信号调节蛋白

“诱导多能性”:

诱导多能干细胞

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下载参考

确认

作者感谢Dr. Karen Davis对手稿的校对和评论。

资金

这项工作得到了SENS研究基金会的资助。

作者信息

作者指出

  1. Abhijit Kale和Amit Sharma对这项工作做出了同样的贡献。

作者及隶属关系

  1. 巴克老化研究所，美国加州诺瓦托红木大道8001号，邮编94945

    Abhijit Kale, Pierre-Yves Desprez和Judith Campisi

  2. SENS研究基金会，美国加州山景城先锋路110号，J座，94041

    Amit Sharma和Alexandra Stolzing

  3. 拉夫堡大学沃尔夫森机械、电气和制造工程学院生物工程中心，拉夫堡，英国

    亚历山德拉Stolzing

  4. 加州太平洋医学中心研究所，美国加州旧金山，94107

    皮埃尔·Desprez

  5. 劳伦斯伯克利国家实验室生物科学部，加州伯克利，94720，美国

    Judith Campisi

作者
  1. Abhijit羽衣甘蓝
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  2. 阿米特·夏尔马
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  3. 亚历山德拉Stolzing
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  4. 皮埃尔·Desprez
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  5. Judith Campisi
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贡献

所有的作者都审阅了文献，撰写了手稿并批准了最终版本。

相应的作者

对应到Judith Campisi．

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关于本文

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引用本文

Kale, A.， Sharma, A.， Stolzing, A.。et al。免疫细胞在去除有害衰老细胞中的作用。Immun老化17， 16(2020)。https://doi.org/10.1186/s12979-020-00187-9

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  • DOI：https://doi.org/10.1186/s12979-020-00187-9

关键字

  • 与年龄相关的病理
  • 细胞治疗
  • 细胞衰老
  • 免疫监视
  • 炎症
  • 巨噬细胞
  • 自然杀伤细胞

免疫与衰老

ISSN: 1742 - 4933

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