为降低儿童死亡率而大规模药物管理的伦理挑战:一项定性研究

背景

对整个高危社区或人群进行大规模药物管理(MDA)在控制和消除全球传染病方面显示出前景。广谱抗生素阿奇霉素的丙二醛已显示出在某些全球环境下降低有过早死亡风险儿童的儿童死亡率的潜力。然而，抗生素的MDA引起了复杂的伦理挑战，包括权衡短期收益和长期风险——特别是抗菌素耐药性的发展可能会降低当前或未来几代人的抗生素有效性。本研究的目的是了解参与MDA的关键参与者如何看待MDA的伦理挑战。

方法

从2020年12月至2022年2月，我们对来自高收入国家(HICs)和低收入和中等收入国家(LMICs)的研究人员、资助者、生物伦理学家、研究伦理委员会成员、行业代表和其他人进行了35次半结构化访谈。访谈参与者通过七项MDA研究中的一项确定，这些研究被有意选择来代表抗生素阿奇霉素使用方面的多样性;使用主要死亡率终点;以及这项研究是否发生在儿童死亡率高的国家。数据分析采用建构主义扎根理论方法。

结果

最常讨论的伦理挑战与有意义的社区参与有关，如何权衡风险和收益，以及针对MDA的需要。我们制定了参与者如何考虑MDA中儿童死亡率的伦理问题的概念图;它强调了MDA与其他公共卫生干预措施、赋权和公平的地位。在权衡风险和收益时，对道德双重标准的担忧成为了一个统一的主题，尽管与会者对此的解读截然不同。一些人认为降低儿童死亡率的丙二醛在道德上是必须的;其他人则认为这是不允许的。

结论

针对儿童死亡率的抗生素MDA所提出的伦理挑战——包括社会文化问题、环境问题和对后代的影响——需要在传统的临床试验审查之外加以考虑。MDA的适当作用还需要关注全球卫生中的道德双重标准和权力动态问题，这些问题影响我们如何看待高收入国家和中低收入国家的抗生素使用。我们的研究结果表明，需要制定额外的、全面的指南来管理MDA中的伦理挑战。

图形抽象

大规模药物管理(MDA)，即根据经验对整个高危社区或人口进行药物管理，似乎是一种有前途的全球卫生干预措施[1，2］．丙二醛已被用于治疗沙眼(一种细菌致盲，每年影响近200万人)[3.，4]， MDA项目常用于控制其他被忽视的热带病[5，6，7，8］．丙二醛计划已被应用于努力减少淋巴丝虫病、盘尾丝虫病、血吸虫病和土壤传播蠕虫感染的发病率[9，10，11，12(尽管最近的一项荟萃分析发现，几乎没有证据表明驱虫对身高、贫血、认知能力、学习成绩或死亡率有积极影响[13])。

最近，用于降低儿童死亡率的MDA受到了相当大的关注，这是由于人们认为它是安全、有效和廉价的[14]，以及来自大环内霉素(Macrolides Oraux pour Réduire les Décès avec un Oeil sur la Résistance)试验的结果，该试验对撒哈拉以南非洲地区5岁以下儿童每年给予两次广谱抗生素阿奇霉素。MORDOR显示总体死亡率在统计上显著降低，但这仅在三个研究地点之一显著[15，16］．MORDOR并没有针对特定的疾病，而是进一步研究了之前阿奇霉素治疗沙眼试验中发现的意外死亡率益处[17］．此后，世界卫生组织(世卫组织)就在某些资源有限的情况下使用阿奇霉素丙二醛提出建议[18］．

然而，阿奇霉素丙二醛治疗儿童死亡率引发了复杂的伦理问题[19］．其中包括如何权衡短期收益与长期后果(例如，目前儿童死亡率的降低与以后抗生素耐药性的风险)[20.，21]以及如何在个人、社区和整个社会之间公平分配利益和风险[22］．MORDOR确实在丙二醛后发现鼻咽和胃肠道样本中阿奇霉素耐药生物的增加[23，24］．丙二醛联合阿奇霉素降低死亡率的机制尚不清楚，所有人群可能受益不均等[25］．就连短期效益的证据也相互矛盾。26，27]，以及潜在的长期风险，例如由于抗生素引起的肠道微生物群变化而增加的肥胖风险[28]或因抗微生物药物耐药性(AMR)而降低一线抗生素的临床疗效[29]，尚未得到充分评估。

关于丙二醛与抗生素的生物伦理学研究——尤其是用于降低儿童死亡率时——是有限的。尽管伦理问题已在其他情况下进行了探讨，如用于季节性疟疾化学预防的MDA [30.]或由土壤传播的蠕虫[31]，儿童死亡率的MDA可以说是不同的。据我们所知，没有实证研究描述关键决策者如何考虑抗生素MDA的伦理问题。理解他们的观点可以对MDA的伦理产生新的见解，并为未来的指导发展提供信息。世卫组织在其2020年指南中指出，需要在2-3年内重新审议阿奇霉素丙二醛的使用指南。如果没有这种观点的益处，一些伦理相关因素可能会被忽视，导致未来不可预见但可预防的伤害[32］．为了填补这一知识空白，我们试图了解参与测试MDA干预的各个方面的个体如何在现实世界中感知MDA的伦理挑战。

鉴于缺乏这一主题的现有数据，我们选择在2020年12月30日至2022年2月15日期间使用半结构化访谈进行一项定性的实证生物伦理学研究。

样本

为了选择受访者，首先，我们回顾了已发表的文献和临床试验注册(clinicaltrials.gov和WHO国际临床试验注册，https://www.who.int/clinical-trials-registry-platform)，以确定正在进行及已完成的MDA研究。我们认识到，对于什么是MDA研究没有标准的定义(例如，根据登记的参与者数量或药物在社区中使用的范围有多窄或多广)，我们试图纳入可以告知MDA作为潜在公共卫生干预措施的研究。然后我们使用有目的抽样方法[33，34]以获得符合以下三个标准的多样性样本:(1)是否使用阿奇霉素，(2)试验是否有死亡率终点，以及(3)试验发生的国家是否可被归类为高死亡率国家(婴儿死亡率>每1000例活产60例或5岁以下死亡率>每1000例活产80例)，反映世卫组织对丙二醛阿奇霉素降低儿童死亡率的指导意见[18］．

其次，利用这些标准，我们确定了7项高优先级研究。其中一项研究的参与者没有回复招聘邮件;我们用另一项研究取代了这项研究。我们招募的最终试验名单见表1．

第三，我们从招募临床研究人员开始，然后依靠链式转诊抽样招募其他参与者。例如，在访谈中，我们要求调查人员将我们与机构审查委员会(IRB)或研究伦理委员会(REC)成员(以下简称REC)、数据安全和监测委员会(DSMC)成员、卫生部官员、资助者、制药公司代表、MDA试验发生的社区成员、生物伦理学家和政府间组织的个人联系起来。我们有意在高收入国家(HICs)和低收入和中等收入国家(LMICs)的个人之间寻求平衡。

数据收集

我们根据MDA现有的伦理文献、全球卫生研究中的伦理问题、研究团队在进行定性访谈方面的经验和全球卫生政策方面的专业知识，设计了一份访谈指南。访谈指南旨在深入了解参与者在MDA的道德问题上的个人经历。与定性方法一致，该指南随着时间的推移而进行修改，以纳入从先前的访谈中了解到的见解。研究团队的一名成员(MD)在2020年12月30日至2022年2月15日期间进行了35次半结构化访谈。每个实验持续约1小时。所有实验均逐字转录。

数据分析

数据分析利用扎根理论——一种理想的方法，用于创建概念之间关系的模型或地图[35］．具体来说，我们应用了Charmaz的建构主义版本[36经典基础理论承认分析与时间、地点和研究人员自己的有利位置的特殊性有关。

首先，每次采访结束后，立即写下现场笔记和备忘录，以帮助分析。在整个数据收集过程中，抄本(35份中的20份)也与研究团队的所有四名成员共享和审查，以确定从数据中出现的模式和主题，以便在随后的访谈中进行更深入的探索。为了提高客观性，两名不参与数据收集的团队成员(ACK和ADS)独立审查了成绩单，并领导了这些会议。

其次，两位作者(AA和MD)开始“开放编码”。我们回顾了6份因试验多样性和利益相关者类型而选择的转录本。保持接近文本[37]，制定了一套初步的描述性代码。

抄本被上传到ATLAS。ti(版本9,Windows，科学软件开发有限公司，柏林，德国)协助数据管理。在开放编码中使用的转录本被重新编码，不断的比较技术[38]用于添加和阐明类别、代码以及它们之间的关系(“轴向”编码)。五份抄本由编码员(MD和AA)编码，他们会面审查每份抄本，以确保编码的可靠性。

在分析的最后阶段，两名研究团队成员(MD和AA)多次会面，回顾所有数据，绘制和重新绘制概念之间的关系图，并确定我们发现的“核心”类别(或主题)。我们的分析通过与研究团队(ACK和ADS)的讨论以及作为整个资助项目的一部分虚拟举行的五场90分钟的专家咨询会议得到了进一步的信息。为了确保严谨性，我们采用了标准的定性技术，例如反身性(公开承认我们自己对MDA的潜在偏见)，不同涉众之间的三角测量，以及成员检查(通过与研究参与者分享我们的发现)。

参与者特征

访谈参与者的人口统计数据见表2．我们最后的样本包括35个访谈(其中一个访谈是一个国家研究伦理委员会的小组访谈，该委员会进行了MDA试验，他们更喜欢这种形式)。由于在使用抗生素的全球健康中MDA是一个相对较小的领域，我们故意报告最少的人口统计数据，以保护参与者的匿名性。

主题代码

表格3.显示我们采访中最常出现的十个代码。虽然编码频率本身并不能说明其重要性，但它可以让你初步了解面试内容。

出现频率最高的代码与社区参与有关。所有受访者都认为，社区有意义地参与MDA的决策至关重要。正如一位与会者所说:

“因为这是一个社区，你需要让这些社区参与进来……你必须通过社区领导人……如果你在地区层面得到支持，也许有人加入你的团队……这些人会帮助你动员这些人来接受这种大规模药物。”[REC成员，LMIC]

然而，另一位与会者认为参与的重要性部分来自于对其缺乏或真实性的担忧:

在过去的20年里，我们至少看到了在提出这些干预措施的社区的决策中更具有包容性的语言。但在某些方面，这几乎是更危险的，如果它没有真正发生……我们创造了这种虚假的自信……但我们真的没有为他们提供工具、信息和他们真正需要的一切，让他们真正做出明智的、独立的决定……尼日尔想在尼日尔进行MDA吗?[调查员和DSMC成员，HIC]

表中的第二组代码3.涉及风险和收益。正如我们下面所描述的，参与者对哪些风险/利益重要，如何衡量它们，以及谁应该负责有不同的意见。一个说:

在世界上的一些地区，每千名儿童中就有超过80名在5岁生日前死亡，这是否可以接受?如果不能接受，你能做些什么?你可以提高疫苗接种覆盖率。这在大多数西非国家都很好……你知道，你可以提高生活水平，改善水和卫生条件。这是一个昂贵且长期的项目。所以在短期内，你能做些什么呢?嗯，我认为每年服用两次阿奇霉素可以降低五岁以下儿童的死亡率……那么不这样做合乎道德吗?你知道，在那些在几轮大规模治疗之间不使用大环内酯类药物的社区，我们不认为耐药性的选择是一个大问题。[调查员,嗝]

其他人对此有不同的看法:

但我一直担心的是，由于我们已经在更大范围内使用这种药物治疗沙眼，特别是在埃塞俄比亚，我有点担心这可能是一些耐药性的原因，所以老实说，我不鼓励大规模的药物管理。[资助者和调查者，LMIC]

第三个代码组与MDA的目标和实现有关。与会者表示，在广泛实施MDA之前，有必要了解其机制。例如，在一个进行过MDA的国家，一个研究伦理委员会认为，使用“预防性”抗生素虽然不是不允许的，但与使用抗生素“治疗”特定疾病相比，应该受到特别的审查。一位调查人员坦率地说:

到目前为止，我认为没有人能够解释(阿奇霉素MDA对死亡率的影响)结果的合理因果机制……而且一旦你在研究范围之外实施了这样的事情，就很难停止这样做。[调查员,嗝]

另一位专家建议，全球卫生界不应在仅有几项研究显示出积极结果后就停止研究:

所以如果你看看科学，我们是否有足够的证据来大规模给药?也许在调查失败方面投入更多……如果你服用阿奇霉素这几轮，患病率应该会下降，但我们看到——患病率下降了，然后一两年之后，患病率又上升了。那么，除了大规模的药物管理，还有哪些其他因素是导致流行的原因呢?[资助者,LMIC]

概念图

从我们的代码中，我们开发了我们分析的主要产品——概念图(图2)。1)．这张地图是我们从参与者那里了解到的最重要主题之间关系的解释。

地图首先确认(图。1(左上)，一个关键的问题是，“为什么是MDA?与其他公共卫生干预措施(例如，WASH或水、环境卫生和个人卫生项目)相比，或同时进行两者(图。1(箭头A).对于这个“为什么”的问题，我们没有找到一致的答案。我们听到有人担心MDA会被用作一种贬损性的“灵丹妙药”，而不是其他经过验证的干预措施:

与为共同利益而合作相比在全球健康领域有一种巨大的紧张我的意思是，他们并不是相互排斥的，但我们有很长一段时间被“神奇的子弹”所吸引……与社区合作，帮助他们改善他们的健康，只是没有得到他们应该得到的支持……[社区卫生专家，HIC]

你会发现大多数合作伙伴和捐赠者更倾向于关注生物医学，也就是手术和抗生素，因为它们容易测量，容易计数。有时行为需要很长时间才能改变，[不]容易计算……[Funder, LMIC]

其他人强调MDA“与”其他干预措施是错误的两分法:

“这些是其他可以帮助疾病的项目，一方面，也可以降低死亡率……社区不会陷入需要大量分发药物的境地……很多时候，这些[MDA]项目被视为独立的项目，从公共卫生的角度来看，它应该与许多其他干预措施结合起来。．[调查员,LMIC]

为什么你们把这么多钱花在这上面，为什么不采取供水和卫生干预措施?唯一的答案是，当然，它们不是相互排斥的，就像我做MDA是因为它很简单，当你应该做的是解决这些潜在的结构性问题时。对此，我认为答案是，我们应该两者兼顾，仅仅因为经济发展需要50年，就让人们失明是不公平的，所以要做的是在追求经济发展的同时追求MDA，这将有希望让MDA消失。[调查员,嗝]

权衡个人和社区层面的风险和收益是地图的核心(图2)。1中心)。与会者讨论了接受mda的个人面临的直接风险，包括近期风险，如药物不良反应或被药片呛到的身体风险，以及长期风险，如未来耐药感染的风险。只有少数参与者在没有提示的情况下指出了可能的健康但非抗生素耐药性风险(例如，个人微生物群的变化或早期抗生素暴露带来的长期健康风险，如肥胖)，这表明这些不是受访者最关心的问题。虽然降低死亡率的可能性可能是最明显的直接个人利益，但其他人想知道阿奇霉素的MDA可能带来的其他健康结果(例如，改善认知或发育)。

参与者普遍认为MDA研究可能在社区层面带来好处。这些可能包括腹泻或呼吸系统疾病负担的减少，或由于开展MDA研究而改善当地卫生系统(同时承认这种益处并非MDA研究所独有)。对一名参与者来说，这些好处与降低死亡率的好处一样重要:

所以我认为其价值或潜在价值的核心并不在于干预本身，但在平台的想法…一个以社区为基础的干预,通常是由社区志愿者的社区干预的目标,走出传统的孤立的卫生系统或教育体系结构提供了令人难以置信的机会达到达到越少…有一个巨大的无边无际的间接利益…的接触某种形式的卫生保健工作人员甚至志愿医护工作者…[调查员,嗝]

社区层面的风险——特别是抗微生物药的开发——对参与者来说是理解或权衡的挑战。增加AMR可能会对没有直接受益于MDA的社区成员(即没有接受药物的人)产生负面影响。虽然与会者认为抗生素耐药性是一个重大挑战，但在如何衡量这一风险方面存在分歧。一些人想知道，在死亡MDA中使用阿奇霉素的总量是否会远远少于已经被接受的项目，比如沙眼。展示观点多样性的例子如下:

没人能告诉我多大的阻力才算太大。[资助者,嗝]

抗拒是一件有趣的事情。因为这不是必然的，这是一个群体问题，而不是个人问题。[调查员,嗝]

因此，如果社区层面的耐药性增加了5%，你如何将其与降低2%的死亡率进行衡量?你要用什么方程来测量这些?我们会说，‘是的，这听起来很不错。“……我们可以容忍一点点抗菌素耐药性，但我们无法获得资金来真正监测它，所以让我们闭上眼睛，放手去做吧……但我认为我们甚至没有道德基础上的明确说明，如何平衡或如何决定这些事情。”[生物伦理学家和DSMC成员，HIC]

阿奇曲的丙二醛对死亡率的抗药性与阿奇曲的农业使用或沙眼使用相比只是沧海一粟。[生物伦理学家和DSMC成员，HIC]

风险是，我们使用阿奇霉素，我们发现我们对这些抗生素产生了很多耐药性……[研究者，LMIC]

一位与会者要求澄清与抗生素耐药性和死亡率相关的绝对和相对风险(例如，年龄较大的儿童可能具有较低的相对死亡风险，但由于人口中年龄较大的儿童较多，MDA对死亡率的净影响可能更大):

有一些关于绝对风险和相对风险的有趣陈述。所以1岁到5岁之间的孩子比1岁以下的孩子要多……从绝对死亡率的好处来看——纳入更多的孩子会更好，但你知道，年龄较大的孩子的相对风险更小。[行业代表，HIC]

在另一个例子中，一位与会者建议，了解抗微生物药物耐药性的社区风险需要监测附近医院的耐药临床感染(同时也指出，在这方面的资源不足):

因此，真正的试金石测试是，如果我们能在卫生设施中观察危重病人，然后看看他们是否有耐药克隆体，与那些现在有耐药性的暴露儿童共享遗传标记……然后你可以认为，因为你在这里进行了干预，现在，在卫生设施中，你开始生病了。这正是我们想做的，也是世卫组织希望我们做的……[调查员,嗝]

靶向调节收益和风险，因为如何靶向MDA(即，给予MDA的社区)影响风险和收益的程度(图。1(箭头B)。为了说明，基于社区中抗生素使用背景的靶向治疗可以影响效益/风险计算——如果抗生素使用背景较低，抗生素耐药性的风险可能较小，因为选择压力较小。总的来说，我们发现在阿奇霉素被广泛使用的环境中，以及阿奇霉素被用于治疗地方病，如耐药伤寒(其中耐药性的发展具有更大的后果)的环境中，对MDA存在犹豫。

我喜欢这里的词是优化，我们不像在农业中那样，一桶一桶地扔掉抗生素，看不到尽头。它针对的是需要它的人。有一种感觉上的好处，有一种需求，一旦这种需求结束了，你就会停止。这是一种最佳的使用，尽管它是数亿剂。[资助者,嗝]

如何最好地针对MDA是我们参与者讨论的一个关键点。参与者认为有必要在实施前了解MDA的机制、抗生素使用背景和社区的AMR基线，以便在最大限度地提高效益的同时减少不必要的风险:

最大的差距是证据,我们不知道其机理…[一]的缺口,听着,我们想知道对AMR的影响是什么,但我们甚至不知道AMR形势现在在这些国家……即使在他们推荐阿奇霉素的死亡率高的环境中,你一定看到了小占位符…当你这样做,你还需要知道发生了什么(至于AMR)。[世卫组织指南制定调查员和专家顾问，LMIC]

通过我们的访谈，我们还获得了各种利益相关者在权衡和管理利益和风险方面的责任的总体意识(图2)。1，用方框表示好处和风险)。根据我们对参与者如何在访谈中确定责任的回顾，个人利益和风险在很大程度上被认为是RECs、dsmc和调查人员的责任，而社区利益和风险更多地被视为卫生部、世卫组织和资助者的责任。当被问及谁应负责权衡长期、社区层面的风险与利益时，有嘉宾表示:

这是一个简单的答案，但这也是一个困难的答案，因为，当然，这应该是投资于这种责任的人，你的卫生保健人员负责社区从卫生部开始，你知道。但不幸的是，有时他们也会遇到问题。因此，在一个卫生系统中，试图研究干预措施的长期影响可能不一定是某人要做的事情清单上的第一件事。[调查员,LMIC]

公平在地图中扮演着关键角色，因为谁从MDA中受益，受益多少，是公平的问题，结果应该受到对公平的关注的影响(图2)。1，箭头C)。此外，权益与瞄准相交叉(图。1(箭头D)，因为MDA的目标将影响MDA的利益和风险如何在社区中分配，而公平性问题应该影响MDA的目标。一些与会者认为MDA在本质上促进了公平:

例如，如果你看看血吸虫病，这是基于学校的规划，在一些国家，随着孩子长大，女学生就会辍学。所以，很明显，你不能像他们年轻时那样接触到他们。但对于每家每户来说，当你考虑到获得医疗保健和干预措施时，它实际上是相当公平的分配……所以我认为围绕大规模药物管理作为干预措施存在伦理问题，但是……事实上，我们喜欢认为我们正在治疗走到尽头的人，这是非常公平的……[调查员，HIC]

但是，对另一些人来说，不应假定公平;即使是MDA也需要注意所有人群的公平获取:

实际上，去年我们在乌干达和肯尼亚边境地区遇到了挑战，在乌干达东部边境和肯尼亚西部边境，有移民人口。他们是游牧民族。他们是为了牧场，为了他们的奶牛……边界并不重要……然而，当你看到阿奇霉素分布的方式时，基本上是围绕边界分布的……所以我们进行了创新。开始进行跨国联合大规模药物管理，这样药物管理是同步的……(否则)你会有大量的人基本上错过了大规模药物管理。[资助者,LMIC]

最后一个关键概念是赋权。授权首先影响使用MDA的决定，影响如何体验利益和风险(以及谁来衡量它们)，并影响研究的结果(特别是社区对MDA的接受程度)(图。1， E箭头)。赋权包括同意、社区参与和能力建设;它反映了社区成员应该成为社区MDA的主要决策者的想法。

在个人层面，同意被视为赋予参与MDA的人权力的一种方式;在实践中，我们听到有人担心HIC RECs没有明显地致力于赋权:

如果我必须决定事情的运行方式，我会说让同意过程围绕个人，而不是你的大学……我认为我们应该尽我们所能与那个人沟通，其中一些孩子将得到治疗。有些孩子不会得到治疗……等等。[调查员,嗝]

除了道德上的义务外，授权社区对于MDA实际上也是必要的。社区卫生工作者在成功实施MDA方面发挥着至关重要的作用。社区卫生工作者不仅经常充当与参与者的主要联系人(职责包括药物递送、回答问题和记录不良事件)，而且在外国研究人员离开后，他们还发挥着持续的作用。一位社区卫生专家说:

在你引进阿奇霉素之前必须要有综合社区卫生工作者计划。但当然，人们认为阿奇霉素、计划生育或免疫接种等可以作为建立更强大、更综合的永久性医疗保健计划的切入点，但在我看来，我们需要更加强调帮助各国认识到拥有强大的社区卫生工作者计划的价值。[社区健康专家，HIC]

最后，与会者确定了有意义的社区参与和能力建设是培养社区对MDA真正所有权的方法——包括是否首先使用MDA的决定:

“国家所有权实际上意味着国家必须推动项目，我们的资金应该随之而动，但我不认为总是这样。我们需要给各国政府自由去遵循他们想要遵循的议程，而不是半听半听，然后创造出一种几乎分裂的锁定框架和分裂的成果，这实际上分散了人们对重要事情的注意力。所以我认为，资助者必须真正遵守他们的诺言和国家所有权的承诺……这是有风险的。任何出资人都会关注金融治理的风险。但他们需要围绕它建立能力，而不是对其进行微观管理。[调查员,嗝]

最后，我们注意到该图显示了一个迭代过程。下面的箭头显示了从每个MDA研究中学到的东西如何增加证据基础，并影响后续指南的制定:

所以不管这些指导方针如何发展。这些指导方针是基于在特定环境中研究证据而制定的，所以这些指导方针是基于在特定时期研究证据而制定的，应该根据新的证据不断发展。[调查员,LMIC]

伦理双重标准:统一的主题

一个概念——“道德双重标准”——成为一个统一的主题。道德双重标准围绕着如何从高收入国家的人与低收入国家的人的有利地位来看待MDA。它是多维的，参与者有非常不同的思考方式。对一些人来说，MDA的双重标准是固有的，因为极高的儿童死亡率只是中低收入国家的问题，最终是一个社会经济问题;对MDA的需求通过对中低收入国家的干预产生了双重标准，这在高收入国家是不可接受的:

听着，我们永远不会推荐MDA和阿奇霉素，我不知道，在纽约，对吧?并不一定是抗生素耐药性的风险促使我们不这么做。除了儿童死亡率与你引入它的国家无法比拟之外，主要原因是有其他选择……[世界卫生组织指南制定的生物伦理学家和专家顾问，HIC]。

肺炎并不是致命的事实。不是疟疾。是贫穷，是贫穷杀死了这些孩子。我们没有脱贫药丸或脱贫疫苗。[资助者,嗝]

因为他们处于不发达的环境中——好吧，所以如果我们没有足够的研究来正确地解决这些问题，我们可能没有药物来有效地治疗它们，那么我们就用我们拥有的东西来解决。“我们现在有一个选择，就是用一种特定的药物治疗社区。它会有效果，但我不认为如果你在巴黎尝试这样做，我不认为这样做是可以接受的。[调查员,LMIC]

其他人，即使他们同意丙二醛可能不是降低儿童死亡率的最佳解决方案，也描述了道德双重标准，即在低收入和中等收入国家不愿使用抗生素，而在高收入和中等收入国家，抗生素的使用量较大，用途相对较小或不适当(例如，用于痤疮治疗或不适当地用于病毒性疾病):

所以，你知道，坐在[HIC城市]说我们不应该治疗孩子，因为可能会有阻力是很好的。但是当儿童死亡率像尼日尔一样高的时候，不采取行动的风险是，你知道，百分之五、六的孩子将会死亡，基于我们对未来潜在影响的担忧而不接受某种程度的风险是不道德的。我想，很多人都在担心抗药性的出现。但你知道，他们可以毫不犹豫地去看自己的儿科医生，对耳朵的每一点疼痛都要求抗生素。然而，他们不希望尼日尔的孩子服用阿奇霉素，因为这可能会导致耐药性。我认为，这是一个真正的伦理问题。[调查员,嗝]

与我们的地图相关，参与者对道德双重标准的看法影响了他们如何权衡风险和收益。高收入国家认为可接受的风险水平是否与潜在收益大得多的低收入国家环境中可接受的风险水平不同?如果是这样，我们该如何应对，谁应该做决定?一位与会者说:

我认为，当我们将低收入国家的研究与高收入国家的研究进行比较时，我们还需要调整我们发现的可接受的风险……当我们谈论道德时——这几乎是最难的部分，因为我真的很难决定应该由谁来定义它，对吧?所以很明显，在一个儿童死亡率比我生活的国家高25倍的国家，采取行动的可接受风险比这里高，对吧?但我是做这件事的合适人选吗?这是国家的决定吗?这是世界卫生组织可以推荐的吗?对于我来说，在一个低收入国家，对于一个三岁的孩子来说，一个可接受的风险与收益的比例应该是多少，这与我自己的世界和我自己的经历是如此的不同……但对我来说，甚至对此有意见都几乎是错误的……[世卫组织指南制定的生物伦理学家和专家顾问，HIC]

最后，一些人认为双重标准反映了一种民族中心主义，认为高收入国家的人比来自中低收入国家的人更有价值。

我认为使用阿奇霉素是一种干预,人在西方,尤其是对孩子,这也是担心的地方耐药性增长在许多领域,我不得不说有一点种族中心主义和种族主义在某种程度上间接的,好吧,如果你在非洲人就会给每个人都那么我们不能够治疗人们任何抗生素。这也许最终是对的，但问题是人的生命的价值是什么?我们对用于控制疟疾的转基因蚊子也有类似的主题争论。是的，西方有穿勃肯鞋的人说不要这样做，你可能会有弗兰肯蚊子，然后它会摧毁世界，这都是你的错。在像布基纳法索这样的地方，人们非常非常聪明，非常有技能，他们会说，等等，我们没有任何工具，我们的孩子正在死于疟疾。因此，西方与北方和南方之间的权力动态在这里不是微不足道的。[资助者,嗝]

在我们的采访中，人们对这种道德双重标准的不同看法说明了它的复杂性。然而，大家一致同意的是，为了理解MDA的伦理，我们必须考虑这些意见。

据我们所知，为了降低儿童死亡率，我们进行了第一次关于利益相关者对阿奇霉素MDA的伦理问题的看法的实证研究。在几个方面，我们的发现为先前关于MDA伦理的理论学术提供了实证支持。例如，在个人和社区层面获得真正的知情同意是国际研究中被广泛接受的道德义务[39]以及我们的参与者认可的[18］．

核心问题是权衡利益和风险的伦理挑战。这种权衡是在多个维度上进行的:时间，因为短期风险(如药物不良事件)和长期风险(如微生物组或环境的变化)都很明显[18];身份，就像在衡量现在拯救的生命和以后拯救的生命的价值时所面临的挑战[21];AMR及其临床意义[18，20.，21，22];以及如何管理儿童作为需要特殊保护的研究人群的风险[19］．我们的参与者赞同监测抗生素耐药性的义务，尽管关于最佳方法存在不确定性(例如，比较表型方法检测抗生素耐药性，在某些情况下费时且困难，而基因型方法可能更快，但临床意义不确定)[40])。

我们的参与者指出，尽管MDA可以通过降低显著的、不同的儿童死亡率风险来促进公平，但这并不是必然的。现有的世卫组织MDA指南认识到，如果MDA分配机制遗漏了农村、流动人口或其他难以接触到的人群，或在该机制无效的地方使用，则不能保证公平[18］．从伦理上讲，对公平的关注要求我们问“谁”被包括(或不包括)在MDA中。回答这个问题对于MDA的成功也是至关重要的，因为不充分的覆盖会阻碍它的有效性。

最后，我们的参与者同意，如果使用抗生素的MDA来降低儿童死亡率，则需要确保它是“有针对性的”。针对最有可能受益和最不可能经历风险的人群进行MDA可能是管理伦理和健康风险的一种重要方式。事实上，正在进行的MDA研究探索了针对不同亚人群的目标[22，41］．

我们的研究也丰富了我们对已知的伦理挑战和未发现的新挑战的理解。例如，与会者提出了针对MDA的具体方法。儿童总死亡率和风险监测能力并不是MDA规划的唯一考虑因素。必须考虑的其他因素包括(i)针对MDA所选抗生素的基准抗生素获取、使用和耐药性，考虑当地对抗生素的监管;(ii)认识到对丙二醛中使用的抗生素至关重要的竞争性临床条件(例如，在某些环境中沙门氏菌血清伤寒是地方性的，阿奇霉素是一种重要的治疗方法)。这些见解为未来针对MDA的研究提供了假设。

我们开始以四种独特的方式理解管理MDA道德规范中不同涉众的角色和责任。首先，鉴于MDA所涉及的道德权衡的复杂性，与会者高度重视世卫组织为各个国家制定指南和管理MDA复杂的全球风险(如AMR)。这并不是说所有与会者都同意目前世卫组织关于MDA的指导意见;一些人认为它过于宽松，另一些人则认为它过于严格。尽管如此，所有人都认为世卫组织的指导发挥着关键作用。

其次，真正赋予地方决策权力的重要性——通过地方调查人员、区域卫生委员会、卫生部等等——被视为围绕MDA的道德决策的关键。支持公正的决策，不受资助者或其他HIC利益相关者的不当影响，被视为实现当地道德评估的关键。来自低收入和中等收入国家的参与者更重视这种本地视角(例如，我们采访的当地REC成员非常重视可信赖的当地调查员对MDA研究的评估)。

第三，我们注意到深思熟虑的RECs和dsmc在突出伦理问题方面的重要性。RECs和dsmc不必只关注直接风险和收益(例如，药物不良事件)。在我们观察到的一个例子中，DSMC获得了当地声音的授权，并认为其作用是提出MDA的长期社区风险和危害，从AMR到MDA发生的社区和当地卫生系统的意外负担。

第四个出乎意料的发现是社区卫生工作者在MDA中有时被忽视的作用。虽然不是传统的研究参与者，但一些人询问RECs是否需要保护社区卫生工作者作为研究参与者(如果他们由于密切的参与者接触而暴露于抗微生物药物耐药性风险)，或者资助者和调查人员是否应该采取更多措施保护社区卫生工作者。

总之，我们的研究结果表明，将MDA研究视为另一项简单的临床试验，并不能充分理解MDA的伦理性。当代MDA研究规模很大，有时涉及数万人(或更多)，这导致一些人质疑这是否在证据之前就已经实现了。同样，将MDA与现有的公共卫生干预措施(例如，疫苗运动或季节性疟疾化学预防)合作或通过当地卫生部合作的愿望，虽然出于对效率的关注和避免重复努力或卫生系统的负担，但可能会无意中促进一种信念，即阿奇霉素MDA降低儿童死亡率是一种已被证实的公共卫生干预措施，并使知情同意复杂化。AMR可能会持续超过研究期，并影响没有直接参与的社区，这使得MDA成为超越任何单一研究的社会关注。

在全球卫生领域，对伦理双重标准(我们的统一主题)的伦理关切并不新鲜。它们是在20世纪90年代关于安慰剂控制的艾滋病毒研究中表达的[42，43，44，45]以及最近在全球范围内使用更便宜、效果更差的药物[46］．一方面，与会者表示，在低收入和中等收入国家使用丙给药是一种双重标准(例如，因为高收入国家不容忍丙给药，而是要解决儿童死亡的根本原因，或者因为高收入国家通常没有经历足以证明丙给药合理性的儿童死亡率)。另一方面，一些人认为在低收入和中等收入国家不使用丙二醛是一种双重标准(因为高收入和中等收入国家的社区在较不严重的临床条件下，如痤疮，使用较多的抗生素)。虽然高收入国家抗生素使用率高不能证明中低收入国家使用丙二醛是合理的[19，就能理解这种困境。

我们的与会者对双重标准的关切有时与当前对"非殖民化"全球卫生的关注有关。一些人直接引用了这一观点，认为高收入国家的人表现出一种殖民式的心态，他们更害怕影响他们的风险(例如，全球AMR)，而不是MDA对其他人的好处[21］．正如有人所说，“……这又像是帝国主义。我们知道，在非洲，这种给儿童预防性的药物可以挽救生命。但鉴于超级细菌发展的可能性极低，我们认为你不应该这样做。胡说。”

相比之下，其他人则在高收入国家的资助者、调查人员和RECs身上看到了新殖民主义的证据，他们认为这些人把自己的利益放在短期“灵丹妙药”上，而不是在社区卫生项目上进行长期投资。这种观点与殖民主义的阴影促使人们倾向于对全球卫生项目进行“表面的”修复，而不是结构性的、长期的解决方案相呼应。47］．

全球卫生非殖民化在高收入国家和中低收入国家都是一个有争议的概念，有人担心高收入国家的人为了支持自己的利益或减轻罪恶感而滥用和滥用了这一概念本身[48，49，50］．就当代运动侧重于消除干扰地方自治决策的新殖民主义影响(如金融、结构和文化)和权力不平衡而言，它加入了民间社会、活动家和其他为实现权力平等和全球卫生公平而不懈努力的人数十年的工作。

将MDA置于新殖民背景中并不能解释或解决MDA提出的所有伦理挑战，但它在分析上是有用的。它应有助于鼓励对某些个人或机构的利益和决策高于其他人的特权进行批判性评估。它提醒我们，MDA是实现权力平等和促进全球卫生公平这一更广泛挑战的一部分。它应该让我们提出不同的问题。类似地，在回应生物伦理学家支持在全球范围内使用疗效较低、价格较低的药物的论点时，一些人批评这是在支持一种“顺从的伦理”，认为“资源稀缺被认为是不可避免的”[51］．我们不应该认为MDA的伦理是固定的现状作为一个有待解决的孤立问题;相反，我们必须首先考虑产生MDA需求的结构性因素。

我们的研究有两个主要含义。首先，我们的参与者明确表示，需要进一步研究阿奇霉素MDA的有效性和长期效应，特别是需要了解MDA对儿童死亡率的机制，以衡量AMR的大小，并确定AMR与真实临床结果之间的联系(如果有的话)(例如，通过监测MDA发生位置附近的耐药感染)。尽管针对疟疾的抗寄生虫丙二醛与使用抗菌药物的丙二醛并不完全类似，但从使用丙二醛和其他干预措施有效地针对局部疾病模式到确保社会和政治支持，在减轻疟疾耐药性风险方面所吸取的一些经验教训可以为丙二醛的优先研究领域提供信息[52，53，54］．

其次，需要为阿奇霉素mda指南制定更全面的伦理指导和框架，强调伦理义务超出监管合规;不仅是社区的参与和赋权，还包括从资助者到国家和国际监管机构等一系列利益攸关方;主要强调长期全球卫生议程的总体社会价值;公开讨论这些伦理问题[55，56，57］．不太可能有一种放之四海而皆准的伦理方法。其中一个挑战是，我们似乎没有一个道德上的有利点，从这个角度来看，MDA可能被判断为明确的公平。因此，利益相关者对我们应该如何权衡高收入人群中阿奇霉素的过度使用与低收入人群中阿奇霉素在MDA中的使用存在分歧;考虑一种“无害”的方法与一种强调净临床或社会效益的方法;评估竞争干预措施和机会成本;并通过全球卫生殖民主义与利益相关者自身利益的视角来理解MDA。2020年，世卫组织建议有必要在2-3年内重新审议阿奇霉素MDA的指导意见。当这一时刻到来时，我们建议大家致力于将当前伦理和政策问题的全面分析整合到本指南中。创建的任何伦理框架都必须足够狭窄，以解决阿奇霉素丙二醛最紧迫的挑战，并足够广泛，以适应其他抗生素可能被提议用于丙二醛，任何指导都必须敏感于与抗生素使用相关的当地环境因素。

像所有的研究一样，我们的研究也有局限性。尽管我们能够从与许多重要的MDA研究相关的不同的全球利益相关者那里引出观点，但我们没有全面地记录所有MDA研究中所有利益相关者的观点。我们采访了不成比例的临床调查人员，然后根据他们推荐给我们的人进行抽样。那些积极参与或希望未来得到资助的工作的人可能会受到这种影响，或者受到他们愿意分享的内容的限制。我们没有对一些断言进行独立检查，尽管这项研究在一个更大的项目中的作用在一定程度上减轻了这种限制，因为我们从委托的专家论文和专家咨询讨论中获得了观点。此外，虽然我们的目标是让来自中低收入国家的参与者有足够的代表性，但语言障碍和连接问题为解释这些访谈带来了挑战。最后，定性研究还涉及到主观性的因素。尽管作为研究人员，我们从事的技术，如反身性(即承认我们自己的偏见)，我们承认，不同的研究人员采访相同或不同的参与者可能会对我们感兴趣的现象，MDA的道德挑战有不同的理解。

我们对现实世界的伦理观点和使用抗生素丙二醛治疗儿童死亡率的研究表明，其基本伦理还远远没有解决。将MDA置于全球卫生的标准、公平和权力等更广泛的问题中，可以拓宽和加深我们对降低儿童死亡率的抗生素MDA的伦理挑战的理解。为了为MDA制定更健全的伦理指导，迫切需要数据来评估，在粒度级别上，MDA在特定社区的风险和收益，同时进行伦理分析，以了解其潜在的假设和影响。

经合理要求，可从作者处获得未识别的数据。

AMR:

抗菌素耐药性

化学加工:

社区卫生工作者

出发:

数据安全和监控委员会

嗝:

高收入国家

IRB:

机构检讨委员会

LMIC:

低收入或中等收入国家

魔多:

大环内酯倒Réduire les Décès avec un Oeil sur la Résistance

MDA:

大规模药物管理

矩形:

研究伦理委员会

清洗:

水，环境卫生和个人卫生

人:

世界卫生组织

作者对参与者在研究中做出的重要贡献表示感谢。

这项工作得到了绿墙基金会关于“抗生素的大规模管理:达到临床和社区平衡”的资助，作为在现实世界生物伦理困境中发挥作用计划的一部分。绿墙基金会在研究设计、数据收集、分析和解释方面没有任何作用，也没有参与手稿的撰写。

作者及隶属关系

1. 美国科罗拉多大学安舒茨医学院生命伦理与人文中心

   艾哈迈德Alasmar

2. 美国巴尔的摩市约翰霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院国际卫生系创新+设计促进获取(IDEA)倡议

   Alex C. Kong和Anthony D. So

3. 美国科罗拉多州奥罗拉市邮站B137 E. 19大道13080号，科罗拉多大学安舒茨医学校区，科罗拉多大学医学院，普通内科分部和生物伦理与人文中心，邮编80045

   马修逃走

贡献

Ahmed Alasmar对数据的分析和解释，手稿的起草和对重要知识内容的批判性修改做出了重大贡献。Alex Kong在重要知识内容的数据解读和手稿修改方面做出了重大贡献。安东尼·苏对作品的概念和设计做出了重大贡献，从收集的数据中解释模式，以及这些如何为进一步的数据收集和后续访谈提供信息，以及对重要知识内容的手稿的修改。马修·迪坎普对作品的构思或设计、作品数据的获取和解释、手稿的起草和对重要知识内容的批判性修改做出了重大贡献。所有作者最终批准了即将出版的版本，并同意对工作的所有方面负责。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到马修逃走．

伦理批准并同意参与

这项研究于2020年6月17日由科罗拉多州多机构审查委员会(COMIRB)审查并批准，并于2020年7月27日由约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院机构审查委员会审查并批准。参与者在知情的情况下口头同意参与。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

Anthony D. So是该杂志的编辑委员会成员贫穷的传染病．他没有参与同行评审或手稿的处理。两位作者没有其他竞争利益需要披露。

开放获取本文遵循知识共享署名4.0国际许可协议，允许以任何媒介或格式使用、分享、改编、分发和复制，只要您对原作者和来源给予适当的署名，提供知识共享许可协议的链接，并注明是否有更改。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的创作共用许可协议中，除非在材料的信用额度中另有说明。如果材料未包含在文章的创作共用许可协议中，并且您的预期使用不被法定法规所允许或超出了允许的使用范围，您将需要直接获得版权所有者的许可。如欲查看本牌照的副本，请浏览http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．创作共用公共领域奉献弃权书(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)适用于本条所提供的资料，除非在资料的信用额度中另有说明。

转载及权限