一项创新的三层策略应对中国海南岛森林游客中暴发的疟疾:一项回顾性研究

背景

爆发了疟原虫malariae2015年报道了海南省三亚市森林游客感染的病例。为应对此次疫情，基于1-3-7方法调整了针对森林游客的创新三层战略。

主要内容

TLS的关键要素是:(i)将有5例疟疾病例的村庄及其邻近村庄设置为第一层。所有居民包括森林游客均为高危人群(HRP)。采用血液涂片镜检和PCR检测主动病例(ACD)为主要检测手段，被动病例检测(PCD)为辅助检测手段。在TLS实现下确定了一个案例。(ii)以有病例的乡镇(高峰镇)及其附近乡镇为第二层。ACD仅对森林游客进行筛查，PCD为常规筛查方法。经ACD和PCD采集的7831份血涂片结果均为阴性。(三)选取有病例的市(三亚市)等12个县(县级市)为第三层。疟疾病例是被动监测的。PCD共筛查77,555张血片，阳性样本为零。 For each layer, the malaria vector mosquitoes were monitored using light traps, cattle-baited/human-bait traps．按蚊最小的东西(优势种),一个。中国而且一个。dirus被抓获。病媒控制措施主要包括杀虫剂滞留喷洒和长效杀虫剂蚊帐．通过培训，提高了临床医生、公共卫生从业人员和实验室技术人员的能力。2016-2018年期间，在同一地区实施了TLS和化学预防。在第一层，ACD对所有居民进行监测，并发放疟疾化学预防药物，89.5%的森林居民使用了疟疾化学预防药物。血液涂片(ACD 3126例，PCD 1516例)无阳性结果。林里人每年进行1次化学预防和ACD，第二层和第三层居民进行PCD作为补充措施，77.8%和95.1%的林里人接受了化学预防。在每一层，病媒监测和疟疾控制以及医务人员培训仍在进行。

结论

TLS有效地通过P。malariae海南省疟疾消灭阶段的森林居民。然而，它是否能够防止疟疾在消灭后阶段的死灰复燃还需要进一步评估。

图形抽象

历史上，疟疾一直是中国最重要的传染病之一。海南省和云南省是中华人民共和国疟疾的主要传播地区[1，2］．2010年之前，海南省恶性疟疾和间日疟病例较多。海南的地理特征是山地、丘陵、高原和平原，热带季风和海洋气候共同产生了普遍温暖的温度，不仅适合种植热带植物(椰子、槟榔和橡胶树等)，也适合育种按蚊dirus而且一个。最小的东西［3.］．海南岛疟疾病例主要分布在岛西南地区的小块区域，海南森林居民疟疾感染不容忽视。三亚市是疟疾流行地区之一(疟原虫间日疟原虫而且P。恶性疟原虫)位于海南岛南端的城市，[4，5］．一个。中国被认为是三亚的主要病媒一个。minimusis有时在山区被俘。

“森林人”指的是在山上过夜，以采摘和种植为生的居民和外来人口。上世纪90年代以来，海南森林游客一直属于高危人群[6］．2002年，森林居民(30.9%，95/307)感染的可能性是非森林居民(15.2%)的两倍多[7］．1991年在万宁市南桥的一项调查显示，森林居民疟疾感染率(49.4%，118/239)明显高于非森林居民(8%，11/138)[8］．影响森林居民疟疾感染率的因素包括在山区居住的频率、是否服用抗疟药物预防、是否接受抗疟宣传及蚊虫控制措施[9- - - - - -11］．海南岛从上世纪90年代开始开展森林居民疟疾防治和消灭工作。在全球抗击艾滋病、结核病和疟疾基金的支持下，在森林中预防和控制疟疾的战略包括以患者和周围人群(家庭成员或同事)为重点的大规模给药(MDA)、对患者的流行病学调查、及时监测病媒动态和病媒控制措施[如杀虫剂残留喷洒(IRS)，自2003年起，已加强使用驱虫蚊帐或长效杀虫蚊帐[12］．海南省每年春秋两季不间断地开展季节性防治疟疾措施，疟疾发病率有所下降[13］．

2010年，海南加入国家消除疟疾计划。海南岛有8个I类县P。恶性疟原虫)和10个二类县(疾病流行县)P。间日疟原虫) [14］．2011年，海南岛正式开展消除疟疾工作。随后，自2012年起，对疫点的处置采用1-3-7方式，即1天内报告病例，3天内调查病例，7天内重点调查行动。根据1-3-7方法的要求，每一例报告病例均采用镜检和PCR方法进行确认，每一份病灶文件均通过寄生虫病信息报告管理系统(PDIRMS)进行收集和报告。最后一例本土疟疾病例P。间日疟原虫2012年在三亚被报道。

自2013年起，海南岛仅报告输入性疟疾病例，每个输入性疟疾重点均按1-3-7方法进行分类处理。2015年三亚报告了一次疫情，是由当地感染的病例引起的P。malariae在森林游客中[15］．基于1-3-7方法，设计了一种创新的三层策略(TLS)，并应用于2015年疫情处置。从2016年到2018年，对TLS的有效性进行了评估，并分三层进行了化学预防的大规模给药。海南省已于2019年实现消除疟疾目标，并于2021年获得世卫组织按领域消除疟疾认证[16］．本文综述了在此期间实施的TLS策略的防治措施P。malariae并进一步概述了从产生到从进程到评价的经验教训。

爆发了三日疟原虫2015年海南省三亚市发生疟疾

2015年9月7日报告了第一例疟疾病例。一共有六名土著人P。malariae通过ACD和PCD监测依次发现病例。他们都是男性农民，年龄在19至40岁之间。本次暴发分别发生在三亚市高峰镇宝龙村、展南村、立新村。9月4例，10月和11月各1例，此后PCD再无发现病例(图。1)．

案例1男，31岁，农民，住在宝龙村。2015年9月7日，一名男性门诊患者被诊断为畏寒、发热、头痛、四肢无力P。malariae在三亚市农垦医院(SYAR)进行血液涂片镜检诊断感染。该病例随后在海南省疟疾诊断实验室(HPMDL)经血液涂片镜检和PCR证实。结合流行病学史(无出国过夜及输血史)及实验室检查结果，确定为本土病例，并进一步归类为森林人(病例1)。根据病例1提供的信息，另外3名同事经血液涂片镜检及PCR证实为新病例(案例2:男，19岁，农民，住在立新村;案例3:男，27岁，农民，住在立新村;案例4:男，31岁，农民，住在立新村)。据报道，这四例都是过夜采菩提果。

例5男，40岁，农民，住在展南村。2015年10月17日，一名男性门诊患者被诊断为畏寒、发热、头痛、四肢无力P。malariae南岛乡卫生院血液涂片镜检发现感染。随后经血液涂片镜检和HPMDL PCR证实。结合流行病学病史(未在国外过夜和输血)和实验室检查结果，将其确定为土著病例，并归类为森林旅行者。

案例6男，25岁，农民，住在立新村。2015年11月26日，在实施TLS后的HPMDL中，通过PCR检测发现了一个有症状的疟疾携带者。随后，该病例经镜检证实为P。malariae感染。病例6无山地过夜史，属于村庄病例。

所有病例依次转入SYAR并住院接受口服磷酸氯喹3天的标准方案治疗(第1天600mg，然后在治疗的第2天和第3天300mg，每天1次)，加上二磷酸伯氨喹8天(22.5 mg /天)，以确保治疗依从性。

TLS的设计及其在2015年疫情中的应用

基于5个疟疾病例(PCD为病例1、5,ACD为病例2、3、4)的地理分布、疟疾联合防御的历史和消除疟疾的工作紧迫性，一种创新的三层策略(TLS，图。2)是为扩大筛查而设计的，PCD和ACD的最佳方法如先前的研究所述[17- - - - - -19］．TLS在2015年的疫情中用于预防疟疾传播，详情如下，详细的三层范围已在附加文件中显示1而且3.．

第一层

以有5例疟疾病例的村庄(三亚市高峰镇宝龙村、展安村和立新村)及其邻近村庄为第一层。所有居住在第一层的居民均为高危人群(HRP)。通过血液涂片镜检和SSU rRNA PCR检测，所有居民以ACD筛查为主要措施[20.]， PCD作为补充措施。在ACD实施过程中，通过血液涂片显微镜和PCR对共1774张玻片进行筛选。PCR检测出13份阳性样本。经HPMDL经验丰富的显微镜专家确认，只有病例6被确定为土著病例P。malariae感染(表1)．

第二个层

以三亚市玉才镇、乐东县大安、支中镇、保亭县香水镇、茂干镇、南林镇、三岛镇、新镇、五支山市长好镇等10个镇为第二层。对10个镇的森林游客进行了ACD筛查。而PCD作为常规筛查方法在卫生机构得到了加强，并对所有发热患者进行了诊断分析。PCD和ACD对7831张血片进行了筛查，结果均为阴性1)．

第三层

三亚市等12个县/县级市为第三层，分别为乐东、保亭、五指山、东方市、陵水、琼中、白沙、长江、万宁、琼海、屯昌、儋州。发烧的森林游客被筛查。当时发烧或过去一个月内有发热史的森林游客以HRP为标准，PCD为筛查的主要常规措施。PCD筛查了77,555张血片，ACD筛查了17,795张血片。所有试验均为阴性(表1)．

疟疾病媒监测和控制措施，医务人员培训

如上文所述，亦已实施病媒监察及控制[21，22］．2015年全年每个月采用灯诱法、牛诱法、人诱法采集按蚊，每个月至少连续3晚采集按蚊。(我)一个。最小的东西而且一个。中国(优势种)被困在第一层。在第二层，一个。中国是优势种。一个。最小的东西而且一个。dirus只在五指山市捕获。在第三层，一个。最小的东西攻占长江、儋州、白沙、屯昌4县;而且一个。dirus仅在白沙县捕获，而一个。中国除琼海外，各县均有缴获。媒介生物动态分析表明，三亚市疫源地周围存在高效媒介生物，蚊虫监测是必要的。

病媒控制措施主要包括IRS防治一个。中国而且一个。最年轻的,的分布LLINs一个。dirus而且一个。最年轻的。(i)使用溴氰菊酯的IRS仅在第一层的每个焦点中实施。(2)除屯昌县和万宁市外，全国11个县(市)共有6783条林分分布在3个层次上(表2)2)．此外，通过不同服务级别的定期培训，临床医生、公共卫生人员和化验室人员的能力得到增强(表2)3.；额外的文件2)．

2016 - 2018年TLS加强干预

2016年至2018年，采用TLS预防疟疾重建，并在三层进行大规模化学预防(MC)。TLS加强干预的范围与2015年相同。磷酸哌喹的化学预防作用，儿童的剂量随体重或年龄而降低。村民，包括去森林的人，被要求在用药前签署知情同意书。

第一层

2016 - 2018年每年3 - 6月和9月，第一层成年居民每月总剂量为600 mg。对所有居民，包括森林游客，给予并实施了化学预防和ACD。89.5%的森林居民接受了化学预防。显微镜下共诊断出4642个血涂片(ACD 3126个，PCD 1516个)1)．未获得阳性切片。

第二层和第三层

在第二层和第三层，5489名森林游客中77.8%接受了第二层化学预防。化学预防和ACD每年使用一次，在野外寻找森林游客。在第三层，10,364人被归类为森林游客，95.1%的人接受了化学预防(表1)．

疟疾病媒监测和控制措施，医务人员培训

如前所述，实施了病媒监测和控制。2016-2018年期间，(i)一个。最小的东西而且一个。中国也被捕获在第一层，和一个。中国仍然是优势物种。2016 - 2018年海南病媒生物的LLIN分布被认为是有效的控制措施一个。dirus．在第二层和第三层，一个。中国是优势种。一个。最小的东西而且一个。dirus通常在2016年至2018年的所有年份捕获。除屯昌县和万宁市在第三层外，LLINs和training也分布在两层。2016年至2018年继续对临床医生、公共卫生人员和实验室人员进行培训，以保持一般卫生服务机构对疑似疟疾的警惕。

海南森林居民感染疟疾的风险最高，主要原因是丰富的森林产品和人类行为。丰富的森林产品，如木材、蜂蜜和野生动物，吸引了居民和流动人口作为森林游客工作。23］．过夜不使用蚊帐的行为会导致疟疾感染。在疟疾防治阶段，在万宁市南桥的调查显示，山区过夜行为、蚊帐使用率低和疟疾防治知识缺乏是影响疟疾流行和控制的关键因素[24，25］．在消灭阶段，上述2015年的疟疾爆发是由森林游客引起的，其中5人有在山上过夜的历史。

在消灭阶段，中国仍有暴发，但远低于控制阶段[26，27］．创新的TLS方法改编自1-3-7方法，首次应用于2015年的疫情，病例6被确认为无症状携带者。如果在这次疫情中实施1-3-7方法，则只能找到与病例1相关的3例病例和与病例5相关的病例。TLS扩大了筛查范围，提高了病例发现能力，发现了潜在的传染源，特别是对无症状携带者和未经治疗的病例。在2015年的疫情中，有6例来自同一乡(高峰)的不同村。三亚市以外未发现疟疾病例。它会提醒我们，不同的干预措施需要在不同的层次上量身定制，就像中国的COVID-19预防策略一样[28］．

这次爆发是由P。malariae而且更有可能是传入传入的病例。人猴传播方式是不可能的，因为当时只发现了5例。虽然自20世纪90年代以来就有森林游客，但在山区没有后续病例[6］．这次爆发的所有疟疾寄生虫都被确定为P。malariae,不P。simium,这导致了巴西森林游客的人畜共患病[29］．三亚是一个旅游城市，有大量的流动人口，包括来自国外的人和一个。最小的东西三亚市也存在疟疾的主要有效媒介。本研究的结论是，在森林游客中人-蚊-人传播的可能性很大。

哪种载体可以传播P。malariae仍然是个谜。没有报道P。malariae带菌者的唾液腺内发现孢子子[30.，31］．在中国，只有三亚报告了当地连续的土著病例三日疟原虫［32，33］．零星老年感染个案P。疟疾在广东和上海均有报告，但均未发现连续病例一个。中国存在(30.，31］．目前,一个。中国是近年来在中国分布广泛的优势种，而一个。最小的东西只生长在云南和海南。我们假设一个。最小的东西更容易传播P。疟疾在三亚比一个。中国．传播P。疟疾通过一个。最小的东西目前只是一个猜想。

位于海南岛中部的市或县一个。dirus而且一个。最小的东西存在，正在积极开发旅游资源以促进经济发展[34]，在这些地区，控制和预防输入性疟疾面临挑战，森林游客仍然是一个高风险群体。

TLS在2015年的疫情中首次应用，但在2015年之后，中国没有更多类似的场景可以用于探索TLS的实用性范围。此外，虽然从流行病学调查的角度来看，至少存在两条传播链，但两条传播链之间的关系尚不确定，迫切需要进一步调查。

创新的TLS有效地阻止了病毒的爆发P。malariae在海南疟疾消除阶段的森林游客中。但是，仍然需要对其进行调整，以便在类似环境下用于疟疾控制或消除，以便处理疫情。此外，它是否可以防止在消灭后阶段潜在疟疾的重新建立，需要进一步评估。

不适用。

疾病预防控制中心:

疾病预防控制中心

国税局:

室内残留喷涂

MDA:

大规模药物管理

TLS:

三层战略

卫:

长效杀虫蚊帐

FG:

森林有进取心的人

NMEP:

国家消除疟疾计划

JPCS:

联防联控战略

ACD:

主动病例检测

纤毛运动:

被动病例检测

PDIRMS:

寄生虫病信息报告管理系统

MPD:

疟疾寄生虫检测

SYAR:

三亚市农垦医院

HPMDL:

海南省疟疾诊断实验室

合:

高危人群

itn:

经杀虫剂处理的蚊帐

行为:

能力培训参加人员

主持人:

大规模药物预防

我们感谢参与控制疫情的所有官员、专业人员和人员所作的贡献。此外，周晓农和殷建海对该手稿进行了指导。

这项工作是由比尔和梅林达·盖茨基金会支持的:不是。INV-018913，海南省2019年度高层次人才基础与应用基础研究计划(自然科学基金)(2019RC394)，国家自然科学基金(81460520)。

作者及隶属关系

1. 海南省疾病预防控制中心，海口市海府路40号，邮编570203

   李宇春，曾文，冯孟，黄晓明，王光泽，杨兵，陈燕

2. 三亚市疾病预防控制中心，三亚市解放三路674号，邮编570203

   黄英娟，陈仁强

3. 五指山市疾病预防控制中心，五指山市奥雅路26号，572200

   黄伟珍，徐焕枝

4. 保庭县疾病预防控制中心，保庭县温泉南路2号，572300

   Rongshen你们

5. 万宁市疾病预防控制中心，万宁市光明南路70号，邮编571500

   Shaoling黄

6. 东方市疾病预防控制中心，解放西路与丰收路交叉口，东方市572600

   霁甄

7. 儋州市疾病预防控制中心，儋州市中兴大道2000号，邮编571700

   Xiaodan温

8. 琼中县疾病预防控制中心，百花路与教育路交叉口，邮编572900

   Guoyi王

9. 屯昌县疾病预防控制中心，屯昌县解放路6号，571600

   勇刘

10. 乐东县疾病预防控制中心，中等卫生职业技术学校附近，乐东县，572500，中华人民共和国

    Haishan李

11. 昌江县疾病预防控制中心，人民北路与惠民路交叉口，昌江县572700

    Zaichun郑

12. 白沙县疾病预防控制中心，白沙县伟胜路，572800

    剑王

13. 琼海县疾病预防控制中心，琼海县富海横南路17号，邮编571400

    Guoshen王

14. 陵水县卫生监督所，陵水县双永路，572400

    Chong陈

贡献

YCL构思论文，分析结果，并撰写第一版手稿。WZ、FM、XMH、RQC、YJH、WZH、HZX、RSY、SLH、JZ、XDW、GYW、YL、HSL、ZCZ、JW、GSW支持数据采集。GZW、BY、YC支持对结果的解释和稿件的修改。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到林分王，杨必应或燕陈．

伦理认可和同意参与

海南省卫生计生委(ID: 201536, 201603, 201714, 201711)批准本研究。服用哌喹的参与者签署知情同意书。研究人员告知用药程序、不良反应和用药目的。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者声明没有利益竞争。

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