林奇综合征的异常表现

Lynch综合征/HNPCC是一种与参与复制后DNA错配修复(MMR)的基因遗传突变有关的癌症易感性综合征。与Lynch综合征相关的癌症谱系包括结直肠、子宫内膜、卵巢、上胃肠道和尿路上皮的肿瘤，尽管其他癌症很少被描述。我们用一个hMLH1突变，这是一个不寻常的肿瘤谱及其诊断和管理的挑战。

Lynch癌家族综合征，又称遗传性非息肉病性结直肠癌综合征(HNPCC)，是一种常染色体显性癌症易感性疾病(OMIM: #14500)。Lynch综合征携带者终生罹患早发型结直肠癌的风险较高(24-80%)[1- - - - - -3.]在女性中，子宫内膜癌(20-60%)[1，3.- - - - - -5］．其他公认的癌症风险包括:肾盂和输尿管的移行细胞癌，胃癌，肝胆癌和小肠癌以及卵巢癌。很少有其他癌症被描述[6，7］．考虑诊断的一系列标准(修订的Bethesda和Amsterdam I和II标准)考虑了个体的肿瘤谱系和受影响家庭成员的数量，肿瘤发病年龄和肿瘤的病理特征。

Lynch综合征的肿瘤易感性是由于错配修复(MMR)基因的突变。尽管基因包括hMLH1，hMSH2，hMSH6，hPMS2，hMLH3，hMSH3而且hPMS1林奇综合征家族中发现的约90%的种系突变都参与了这一过程hMLH1而且hMSH2［8，9］．已经描述了超过450种MMR基因的种系异常(InSiGHT，http://www.insight-group.org)。这些突变中的大多数被认为是致病性的，因为它们导致截断蛋白的表达。然而，至少32%hMLH1突变和18%的hMSH2突变是一种误义变异，可引起单氨基酸取代，与致病性的相关性往往存在争议[8］．

林奇综合征中MMR系统的失活，由于相应的正常等位基因的体细胞突变，导致与该综合征相关的肿瘤中DNA复制错误的积累。这可以通过肿瘤提取DNA中重复DNA序列(微卫星)长度的变化来证明，这种现象被称为微卫星不稳定性(MSI)。许多与Lynch综合征相关的肿瘤也表现出由MMR基因突变所编码的蛋白的染色缺失，使得肿瘤的免疫组化(IHC)(通常与微卫星分析一起)成为评估可能的MMR缺陷肿瘤的有用的第一步。这可以在确定生殖系DNA中MMR基因的突变搜索之前进行。

这里提出的案例说明了不寻常的表型，这提出了关于最佳监测方案在这个和其他林奇综合征家族的问题。

1994年，一名40岁的北欧男性在遗传学诊所首次被发现。患者36岁时有大腿平滑肌肉瘤病史，接受隔室切除术和术后放疗及男性乳腺癌(T期)治疗₂N₀米₀为此，他接受了右乳房切除术。相关家族史是一位父亲(前吸烟者但不饮酒)在47岁时患食道癌，一位祖父和两位叔叔在40多岁时患结肠癌(图)1)。

考虑的初步诊断包括李氏综合征[9]，这与前列腺癌的种系突变有关TP53基因方面，由于先证者存在一种肉瘤和乳腺癌。基因突变hMSH2当时刚刚克隆出来的基因也被认为是包括叔叔和祖父在内的家族的父系分支，符合阿姆斯特丹I的标准。全序列的TP53来自血液DNA的基因没有信息，而且当时还没有错配修复突变的突变检测。随后,BRCA2因为男性乳腺癌的存在而被认为是候选基因，但在两者中都没有发现突变乳腺癌易感基因1或BRCA2通过dHPLC对这些基因的全编码序列进行筛选，MLPA进行大重组检测。

该患者在48岁时进一步发展为两种原发癌症——结肠癌(T₁肿瘤，接受结肠次全切除术)和前列腺癌，50岁时接受近距离放射治疗。此外，在接下来的十年中，先证者的家族史继续演变，他的妹妹患有宫颈腺鳞癌，他的侄女患有少突胶质细胞瘤，他的堂兄又患有结肠癌，先证者的近亲患有前列腺癌(图1)。他的乳腺癌和肉瘤的免疫组化研究显示hMLH1染色缺失(图2hMSH2、hMSH6染色正常。他的直系亲属的肿瘤没有染色，但来自同一家族不同分支的其他已知突变携带者的另外8例癌症和1例腺瘤也显示hMLH1染色缺失(数据未显示)，而hMSH2和hMSH6染色正常。MSI测试在家庭中不太广泛。虽然在先证者的肉瘤中可见高水平的MSI(有三个标记物D5S346, D17S250, D2S123)，但在他的乳腺癌中不明显，尽管这两个肿瘤都失去了蛋白表达。这可能是已知的用于检测结直肠癌中MSI的标记物不敏感的功能，被用于尝试检测其他肿瘤类型的MSI [10］．来自家族第二分支其他已知携带者的5个样本(4个癌症和1个腺瘤)也显示了MSI。

先证者生殖系DNA的分子分析发现了一种错义变异hMLH1基因(参考序列NM_000249.2)位于外显子2核苷酸位置200 (c.200G>A)，预测甘氨酸67被谷氨酸残基取代(p.Gly67Glu)。这个假定的p.Gly67Glu突变在9个家族成员中分离出癌症易感性(见图)1)。先证者目前情况良好，每年进行乙状结肠镜、上消化道内镜检查，每年进行胸壁检查，6个月进行PSA水平检测，并进行肉瘤随访。

该病例说明了评估和管理Lynch综合征家庭的一些挑战。特别是，它说明了不被视为林奇综合征谱的经典因素的肿瘤出现的可能性，以及确定此类家族的最佳监测方案的困难。

在这个家族中，年轻时同时发现两种不同寻常的肿瘤(男性乳腺癌和肉瘤)，提出了Li-Fraumeni综合征的问题[10因为这些是该谱系中的典型肿瘤(尽管这种综合征的乳腺癌通常见于女性)。虽然该家族不符合该综合征的经典标准，但他们确实符合Li-Fraumeni样的标准[11］．

一名男性先证者罹患乳癌，后来又发展为前列腺癌，这一事实也增加了他有不寻常的前列腺癌表现的可能性BRCA2随着这些肿瘤的终生风险(至70岁)分别增加至约7%和20% [12- - - - - -15］．然而，结直肠癌家族史的强度并不与BRCA突变导致的结直肠癌风险略有增加相一致;这些通常出现在乳腺癌易感基因1突变而不是BRCA2［16，17］．

然而，这个家庭确实符合修订后的阿姆斯特丹标准，这表明诊断为林奇综合征。误解致病性的证据hMLH1变体是广泛的。它包括先证者肿瘤中hMLH1蛋白染色的缺失，以及来自他远亲的另外9个肿瘤(8个癌症和1个腺瘤)。hMLH1染色的缺失可能更多地是由于抗体特异性表位的缺失，而不是蛋白质表达的实际缺失。变异与疾病的共分离类似地支持致病性在活的有机体内在该变体的酵母模型中微卫星不稳定性的演示[18］．在1688个未受影响的对照组中未发现p.Gly67Glu突变[19］．此外,in-silico使用三种表型预测工具- Align GVGD进行分析http://agvgd.iarc.fr/agvgd_input.php, PolyPhenhttp://genetics.bwh.harvard.edu/pph/和筛选http://blocks.fhcrc.org/sift/SIFT.html，均支持p.Gly67Glu具有致病性。

已有3例p.Gly67Arg突变的报道[19，20.]被认为是致病的，因为Gly67残基位于MLH1的催化atp结合口袋中。这在进化上是高度保守的，对其生物功能至关重要[20.］．来自p.Gly67Arg的肿瘤通常与MSI相关，这种突变与疾病分离。

我们的先证者之前曾在一份林奇综合征变异报告中提到过[18]但我们不知道在一个先证者中是否有其他关于乳腺肿瘤、肉瘤、结直肠癌和前列腺癌共存的描述hMLH1突变。然而，这种肿瘤在林奇综合征患者中被单独报道过。软组织肉瘤见于林奇综合征家族[21，22]，并可能与基因突变有关hMSH2, hMSH6和MLH1［22，23］．男性乳腺癌已被报道hMLH1载体家族[7以及女性患乳腺癌的风险hMLH1据报道，斯科特增加了家庭数量等．［24]尽管其他人没有复制这一现象[25，26］．最近，来自巴罗的数据等．［26支持这些家庭可能的适度增长。类似地，前列腺癌也在林奇综合征类中有报道[27，28]但由于我们没有我们家族中前列腺肿瘤(或宫颈癌)的染色信息，我们无法知道错配修复是否参与了它们的发病机制。

对我们患者所见肿瘤范围的可能解释可能包括未知的修饰基因[25，增加了他的风险，但没有与他人共同继承hMLH1他家族中有突变携带者。另一种可能的情况是，这一位置的突变仍有特异性的影响，因为值得注意的是，密切相关的p.Gly67Trp突变也被报道存在于结直肠癌、脑癌、淋巴瘤、白血病和横纹肌肉瘤的携带者中[29］．

我们不能排除病人后来的癌症是辐射诱发的;有分散剂量，所以第二肿瘤可以发生在辐射场内外。值得注意的是，纯合子一种-缺陷小鼠对辐射的敏感性增加[30.]，在Lynch综合征患者的淋巴细胞G2中诱导了染色单体交换的增加[31］．

先证者侄女的神经胶质瘤虽然罕见，但被认为是林奇综合征家族的一个组成部分，她可能被称为Turcot变异。

由于这种临床表现的罕见性，很少有数据可以作为修改筛查制度的建议基础hMLH1这个家族中的载体。除了胃肠道监测(每年进行乙状结肠镜检查和胃镜检查(由于其父亲有食管癌病史)，我们的患者还进行了6个月的多次原发随访，包括胸壁检查和PSA水平检查。他进行了尿液细胞学检查，作为异型性发作的随访，这归因于他的前列腺治疗，但这种细胞学检查的价值是有争议的，因为Myrhoj缺乏敏感性等．［32并可能停产。

我们建议未受影响的携带者从25岁开始每年进行两次结肠镜检查，从35岁开始每年进行第二次胃镜检查(由于先证者的父亲在47岁时被诊断为食管癌)，女性从35岁开始进行子宫内膜活检和卵巢CA125超声检查，作为研究计划UKFOCSS(英国家族卵巢癌筛查研究)的一部分。基于先证者癌症史的筛查修改包括从45岁开始每年进行PSA筛查，并建议男性携带者尽早报告乳房组织的任何变化，尽管很难知道这种建议是否比先证者的直系亲属更适用。

总之，我们描述了一个家庭的亲属，在那里hMLH1p.Gly67Glu生殖系突变与林奇综合征的异常表现相关。鉴定更多具有这种致病性突变的家庭可能会阐明我们家族的致癌机制。

已获得相关家庭的书面同意。

家族树如图所示1已更改，以保持机密性，而不影响数据的解释。

我们感谢尼古拉·安德鲁斯医生为我们hMLH1家族成员的突变检测和MSI研究。我们感谢报告IHC的Shaun Walsh医生。

我们感谢MRC和癌症研究所生物医学研究中心和皇家马斯登NHS基金会信托基金的资助。

作者及隶属关系

1. MRC临床科学中心，帝国理工学院，汉默史密斯校区，杜凯恩路，伦敦，W12 0NN，英国

   Veronica PCC Yu

2. 组织病理学，伦敦大学学院，洛克菲勒大厦，大学街，伦敦，WC1E 6JJ，英国

   马可Novelli

3. 西北泰晤士区域遗传学服务，诺斯威克公园和圣马可医院，沃特福德路，哈罗，伦敦，HA1 3UJ，英国

   斯图尔特J佩恩和山姆费舍尔

4. 英国爱丁堡大学癌症研究中心结肠癌遗传学组和西部总医院MRC人类遗传学组，爱丁堡，EH4 2XU

   Rebecca A Barnetson

5. 医学遗传学研究所，卡迪夫大学，医学院，Heath Park，卡迪夫，英国

   伊恩·M·弗莱林

6. 东安格利亚大学医学、卫生政策与实践学院，诺维奇，NR4 7TJ，英国

   安·巴雷特

7. 人类遗传学，病理科，尼尼韦尔医院和医学院，邓迪，英国

   大卫·古迪

8. 癌症遗传学单位，皇家马斯登NHS基金会信托，富勒姆路，伦敦，SW3 6JJ，英国

   奥黛丽·阿德恩-琼斯，罗斯·伊尔斯和苏珊·珊利

9. 癌症研究所，15科茨沃尔德路，萨顿，萨里，SM2 5NG，英国

   Ros伊尔斯

相应的作者

对应到苏珊·斯坦利．

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

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