摘要
在人类胃肠道中定植的复杂微生物群落对人类健康起着重要作用。培养独立分子技术的发展为肠道微生物群的组成和多样性提供了新的见解。在这里，我们总结了肠道微生物群的现状，特别关注高通量功能微生物学方法的应用，以确定肠道微生物群对人类健康的贡献。此外，我们回顾了微生物群失调与肠道和肠道外疾病之间的关系。最后，我们讨论了益生菌微生物调节肠道菌群的潜力，从而有助于健康和福祉。益生菌消耗对肠道微生物群的影响，以及为与微生物生态失调相关的特定畸变而设计的量身定制的益生菌的开发。
介绍
三十多年来，人们已经知道，人体中含有的微生物细胞是人体的十倍14)比人类细胞还多(萨维奇1977）.这些微生物几乎在暴露于外部环境的人体的每一个表面上定居，包括皮肤、口腔、呼吸道、泌尿生殖系统和胃肠道。在这些身体部位中，胃肠道是迄今为止最密集的定植器官。居住在或通过胃肠道的复杂微生物群落被称为肠道微生物群。
肠道菌群在人体的代谢、营养、生理和免疫过程中发挥着重要作用。它通过从抗性淀粉和膳食纤维等不易消化的膳食多糖中提取能量，发挥重要的代谢作用。这些代谢活动还导致重要营养物质的产生，如短链脂肪酸(SCFA)、维生素(如维生素K、维生素B12和叶酸)和氨基酸，这些人类无法自己产生(Hamer等)。2008;Wong等人。2006）.此外，肠道微生物群通过定植抗性和抗菌化合物的产生等机制参与对病原体的防御。此外，肠道微生物群还参与胃肠道感觉和运动功能、肠道屏障和粘膜免疫系统的发育、成熟和维持。这些只是肠道微生物群对人类健康的功能贡献的几个例子，这是一个定期审查的主题(Barbara等人)。2005;bensussan和Gaboriau-Routhiau2010;奥哈拉和沙纳汉2006;Sekirov等。2010;Zoetendal等人。2008）.
近年来，关于肠道微生物群的出版物数量急剧增加。他们提供了各种各样的证据，支持肠道微生物群与人类健康之间的密切联系。本文综述了目前关于肠道菌群组成和多样性的研究进展。此外，还讨论了新的分子方法如何为肠道微生物群的系统发育和功能特征提供新的见解。此外，最近的见解肠道微生物群和人类健康之间的联系提供。最后，概述了调节肠道微生物群的方法，特别注意益生菌的使用，益生菌被定义为活微生物，当给予足够的量时，对宿主的健康有益(粮农组织/世卫组织)2002）.
胃肠道微生物的多样性
胃肠道是一个复杂的动态生态系统，包含多种微生物。这些微生物要么是肠道微生物群的常驻成员，要么是从环境中引入的短暂旅客，例如通过摄入食物而定期涌入的微生物。
肠道菌群的组成多样性
肠道菌群可以用丰富度(“有谁存在”)和均匀度(“有多少存在”)来描述，它们共同构成了多样性的生态术语。如果应用于物种水平，丰富度描述了特定生态系统中存在的物种数量，而不考虑它们的相对丰度。这与均匀度形成对比，均匀度代表了特定生态系统中每个物种的相对丰度。这些定义用于描述胃肠道中的微生物多样性。
到目前为止，传统的基于培养的方法用于评估肠道微生物多样性。超过400种细菌已经成功地从人类胃肠道中分离、培养和鉴定(Rajilić-Stojanović等)。2007）.然而，这些基于培养的方法已被证明不足以确定肠道微生物群的真正微生物多样性，因为大部分微生物群仍未被培养。为了更准确地分析肠道微生物群的组成多样性，已经开发了与培养无关的方法，并揭示了人类肠道微生物群是一个比以前预期的更复杂的生态系统。这些技术大多针对细菌和古细菌微生物高度保守的16S核糖体RNA (rRNA)基因序列。用于研究肠道微生物群多样性的分子技术包括定量聚合酶链反应(qPCR)、温度或变性梯度凝胶电泳(TGGE或DGGE)、末端限制性片段长度多态性(T-RFLP)和荧光原位杂交(FISH)。高通量技术的最新发展，如下一代测序和系统发育微阵列，现在可以更深入地分析肠道微生物群的完整系统发育多样性(Van den Bogert et al.)。2011;Zoetendal等人。2008）.除了分析单个标记基因序列的变异之外，目前还可以表征从环境样本(如胃肠道)中获得的完整遗传物质。在大规模测序方法的帮助下，这些所谓的宏基因组可以被研究，到目前为止，已经报道了几个肠道微生物群的宏基因组清单(表5)1）.
自从首次应用不依赖培养的方法来确定多样性以来，已经表明肠道微生物群的组成在个体之间存在很大差异(Zoetendal等)。1998）.这种多样性至少部分可以归因于宿主之间的遗传差异。已观察到优势粪便微生物群落的相似性与宿主的遗传亲缘关系呈正相关(Stewart等)。2005;特恩博等人。2009;Zoetendal等人。2001）.据估计，在总人口的胃肠道中可以发现超过1000种物种水平的种型(Qin等)。2010;Rajilić-Stojanović等。2007）.然而，单个个体的系统发育多样性要低得多，因为每个个体的肠道微生物群仅由大约160种不同的细菌组成(Qin等)。2010）.这种估计是基于使用平均大小的基因组所包含的非冗余基因数量的宏基因组分析。尽管肠道微生物群的物种丰富度和个体间变异性很高，但有限数量的细菌种型在个体中更为普遍，因此可能代表了共同的系统发育核心(Qin等)。2010;轻按“et al”。2009）.然而，系统发育核心大小的估计依赖于可以通过部署的分子方法检测到的给定系统型的最小相对丰度。最近对宏基因组数据的分析表明，个体之间核心种型的相对丰度(均匀度)存在很高的可变性(差异为12至2200倍)(Qin等)。2010）.总之，这些结果表明，准确估计系统发育核心的大小仍然是困难的，因为这高度依赖于分析的深度。
人类胃肠道中的绝大多数微生物细胞都是细菌。在门水平上，培养依赖性和独立研究都表明，大多数肠道细菌属于两个门，即细菌门和细菌门拟杆菌门和厚壁菌门(Mariat等人)2009）.的门拟杆菌门由三个班组成，其中班拟杆菌门，包含众所周知的属拟杆菌和普氏菌，可能是研究得最充分的。的厚壁菌门是目前最大的细菌门，其中包含200多个属。大多数的厚壁菌门在胃肠道中检测到的细菌主要分为两大类球菌样的梭状芽胞杆菌组(也称为梭状芽胞杆菌群集XIVa)和leptum梭状芽胞杆菌组(也称为梭状芽胞杆菌第四组)(Collins等。1994;Mariat等人。2009）.这两组都有属的成员梭状芽胞杆菌，真细菌和瘤胃球菌属它们在分类学上是多系的。除了这两个门拟杆菌门和厚壁菌门，也是其他门的成员，如变形菌门，放线菌，Fusobacteria，螺旋体属，疣微菌门和Lentisphaerae,已检测到(Rajilić-Stojanović等。2007;Zoetendal等人。2008）.
虽然细菌在胃肠道生态系统中占主导地位，但在胃肠道中也可以发现来自古细菌领域的物种，如产甲烷菌，Methanobrevibacter smithii和Methanosphaera stadtmanae是迄今为止最占优势的古菌群(Gill等)。2006;Mihajlovski等人。2008）.虽然以前认为这些产甲烷菌只存在于一小部分健康受试者中，但应用新的DNA分离方法发现它们实际上非常普遍(Dridi等人)。2009;Salonen等人。2010 b）.除了细菌和古细菌，真核微生物也可以是肠道微生物群的成员。对胃肠道真菌多样性的非培养分析表明，大多数种型属于这两个真菌门子囊菌类(其中包括属假丝酵母和酿酒),担子(Ott et al.)2008;斯坎兰和马奇西2008）.
胃肠道微生物的多样性
宿主生理与肠道菌群密切相关。这一点很明显，因为沿着胃肠道的每个不同解剖区域都有其自身的物理化学条件，而这些变化的条件对微生物群施加了选择性压力。影响肠道微生物群组成的物理化学条件包括肠道蠕动、pH值、氧化还原电位、营养供应、宿主分泌物(例如．盐酸、消化酶、胆汁和粘液)，以及完整回肠盲肠瓣膜的存在(Booijink等。2007）.因此，胃肠道拥有许多不同的生态位，每个生态位都包含不同的微生物生态系统，这些生态系统根据胃肠道内的位置而变化。这已经被胃肠道微生物密度增加的事实所证明。每克肠道内容物，微生物密度从101-10年4胃和十二指肠的微生物细胞，104-10年8空肠和回肠的细胞，到10个10-10年12结肠和粪便中的细胞(Booijink等)。2007;Dethlefsen等人。2006）.尽管众所周知，肠道微生物群在胃肠道内的分布并不均匀，但在胃肠道的不同生态位中，多样性是如何变化的，这在很大程度上仍然是未知的(“谁存在于哪里”)。
到目前为止，关于粪便微生物组成的最详细的知识是可用的。这主要是因为粪便可以无创收集，并且含有大量微生物细胞。然而，随着人们越来越多地认识到微生物群的组成在不同的生态位中存在显著差异，人们开始更多地研究整个胃肠道微生物多样性的时空动态(Zoetendal等)。2002）.大肠具有相当均匀的肠道微生物组成，粪便物质似乎最能代表结肠微生物群组成(Eckburg等)。2005）.相比之下，对居住在小肠中的微生物群的组成只有有限的了解。特别是小肠的下部，回肠，很少受到关注，主要是由于该区域难以进入而导致采样困难(Booijink等)。2007）.小肠微生物群的组成在很大程度上受到胃酸、胆汁和胰腺分泌物的组合的影响，这些分泌物通过十二指肠进入胃肠道，它们共同为大多数微生物创造了一个恶劣的环境(Booijink等)。2007）.因此，与其他地区相比，很少有微生物能够栖息在胃肠道的上部。此外，顺行蠕动作为迁移运动复合体(MMC)的一部分，通过将微生物群推向大肠，确保了相对较短的通过小肠的时间(3-5小时)，从而为微生物的复制和数量增加留下了有限的时间(Booijink等)。2007）.短暂的通过时间允许过渡细菌保持活力。此外，细胞酶如谷氨酸脱羧酶和胆汁抵抗系统提供保护，分别对抗低pH值和在胃肠道上部遇到的胆汁盐(Audia等)。2001;梅里特和唐纳森2009）.
小肠是胃肠道的一部分，大多数宿主对食物的酶消化都发生在这里。这些消化活动的产物被小肠的远端部分吸收，如空肠，尤其是回肠。与小肠近端相比，回肠的条件更有利于微生物生长，例如pH值较低，胆汁酸被重吸收。因此，回肠中的微生物数量可能高于十二指肠(Booijink等)。2007）.
大多数关于小肠微生物群的知识来自于手术期间收集的回肠活检研究(Ahmed等)。2007;鲍姆加特等人。2007;Wang等。2003，2005;威林等人。2009)或从尸检中从老年人身上获得的样本(Hayashi等人)。2005）.此外，回肠造口患者的回肠流出物已被用于研究人类回肠肠道微生物群的多样性(Booijink等)。2010;Hartman等人。2009）.结果表明，回肠造口出水微生物群的组成与粪便微生物群的组成明显不同。与粪便微生物群相比，回肠造口出水微生物群的多样性和稳定性较差，因为随着时间的推移，观察到每个人的回肠微生物群谱有很大的波动(Booijink等)。2010）.Booijink和他的同事们在这项研究中的一个主要发现是，回肠造口流出物在该目中显示出较高的相对丰度Lactobacillales和梭菌属的,特别是韦永氏球菌属- - -链球菌相关种型(Booijink et al.);2010）.此外，物种属于梭状芽胞杆菌聚类ⅰ的含量较高，而聚类ⅰ的含量较低拟杆菌门和梭状芽胞杆菌群集III、IV和XIVa。最近，它被证明，微生物组成的回肠造口流出物，其特点是丰富的链球菌和韦永氏球菌属种，与近端小肠微生物群更相似，与回肠微生物群明显不同(Zoetendal等)。2011）.
除了胃肠道微生物组成的差异外，存在于肠腔内的微生物群与附着和嵌入肠黏液层的微生物群也有显著差异。由于粘膜相关微生物与宿主细胞密切接触，与肠道微生物相比，它们可能在胃肠道生态系统中执行不同的功能。一些研究报告了人类结肠活检和粪便样本之间优势微生物群落组成的显著差异(Eckburg等)。2005;Lepage等人。2005;Zoetendal等人。2002）.然而，应该记住的是，在这些研究中，结肠活检是从接受标准结肠镜检查的人身上获得的，通常在进行结肠镜检查之前要服用泻药以清洁胃肠道。该手术对肠道和粘膜相关微生物群的影响在很大程度上仍然未知(Mai等)。2006）.
动物模型可以提供一种方法来研究沿胃肠道的微生物组成，以及肠道和粘膜相关微生物群的差异，而无需在采样过程中进行生理改变。在啮齿类动物中已经证明，肠道微生物能够在外层松散的黏液层中存活甚至增殖，因为这一层中存在的聚糖可以作为这些微生物的能量来源(Kim和Ho2010;约翰逊等人。2010）.相反，内部分层的牢固附着的黏液层可能阻止肠道细菌与结肠上皮细胞接触(Johansson等)。2008）.黏液层的组织在胃肠道的不同部位是不同的，因为已经观察到胃和结肠的黏液层是明确的，而小肠的黏液层分布不太均匀(Atuma等)。2001;约翰逊等人。2010）.最有可能的是，这种黏液层组织的差异将与胃肠道粘膜相关微生物群的变化有关。最近一项对小鼠的研究表明，近端结肠粘膜相关和粪便微生物群的优势菌群组成非常相似，但与远端结肠粘膜相关样品有显著差异(Wang等)。2010）.此外，该研究表明，区域特异性粘膜相关微生物群决定宿主基因的区域特异性表达，在这种情况下，基因编码toll样受体(TLRs)。
由于不依赖于培养的分子方法的应用，我们对肠道微生物群的认识得到了显著的提高(Zoetendal等)。2006）.然而，目前还不能完整地描述沿人类胃肠道的微生物多样性。未来的研究应该包括更多来自胃肠道不同生态位的样本，这些样本现在可以使用微创方法收集，并且可以使用高通量技术进行深入分析。
肠道微生物群的功能多样性
最近，据估计，人类肠道微生物群(人类肠道微生物组)的集体基因组含有330万个微生物基因，是人类基因组基因的150倍(Qin等)。2010）.除了我们自己的基因组之外，这种广泛的基因阵列的存在表明，肠道微生物对人体的深远影响是可以预期的。这意味着，与人类健康有关的有意义的信息不仅源于对组成多样性的了解(“谁在场”、“他们在场多少人”和“谁在哪里”)，而且还可以从对微生物群功能的了解(“他们在做什么”)中获得。肠道菌群在多大程度上能够扩展宿主的代谢、营养、生理和免疫功能，这在很大程度上仍然是未知的。为了解决这个问题，宏基因组研究可以提供肠道微生物群编码基因多样性的信息。最近，据计算，每个人类个体中存在的微生物基因几乎有40%与研究队列中至少一半的人类个体共享。这些数据为功能性核心(核心微生物组)的存在提供了证据(Qin等)。2010）.由于肠道微生物群成员之间存在功能冗余，因此系统发育核心可能与功能核心不完全对应(Zoetendal等)。2008）.功能核心可能包含共享的代谢功能(例如．糖单体的降解，维生素的生产或丁酸盐的形成)以及顺序途径，这些途径将分别限制或扩大功能多样性，而不考虑系统发育多样性。
目前研究的一个主要焦点是了解人类肠道微生物群对宿主的功能贡献。功能驱动的宏基因组学是评估肠道微生物群功能的第一步。通过将组装的序列与参考数据库(如COG(簇)和KEGG(京都基因和基因组百科全书)数据库进行比较，可以从宏基因组中预测功能容量。此外，功能驱动的宏基因组学可以应用于将功能分配给预测的基因产物，甚至可以有助于基因发现(Tasse等)。2010;Cowan等人。2005）.第一批宏基因组研究表明，与人类基因组相比，人类肠道微生物组中参与代谢的COG和KEGG类别非常丰富(Gill等)。2006;Kurokawa等。2007;特恩博等人。2009）.参与能量、氨基酸、核苷酸、碳水化合物、辅助因子和维生素、萜类和多酮类以及次生代谢物的生物合成的代谢途径在人类微生物组中有很高的代表性。这些途径不仅允许微生物产生能量，生长和增殖，而且还影响宿主。一些代谢物被从宿主体内带走，而另一些代谢物被提供给宿主．SCFA，维生素，气体)。总的来说，微生物和宿主之间的(代谢)相互作用对双方都有利。未来的研究应提供数据，以进一步确定和详细说明肠道微生物群对宿主代谢能力的功能贡献。
宏基因组研究只提供了肠道微生物群遗传潜力的见解，并没有证明其对维持健康和福祉的真正功能贡献(Zoetendal等)。2008）.为了深入了解肠道微生物组编码基因的原位表达，还需要其他功能微生物组学方法，如元转录组学、元蛋白质组学和代谢组学。最近，Booijink等人的研究提供了一个用超转录组学方法研究肠道微生物群的例子(2010）.这些作者能够证明，人类粪便微生物群的基因表达是个体特异性的，并且丰富了参与(碳水化合物)代谢的基因。Gosalbes及其同事还应用了一种亚转录组学方法来研究健康志愿者粪便微生物群的功能(Gosalbes等人)。2011）.值得注意的是，rRNA基因比蛋白质编码基因更多。对后者的分析表明，在碳水化合物代谢、能量产生和细胞成分以及调节元件(小rna)的合成方面具有统一的功能模式。更具体的信息来自对生命早期双歧杆菌的超转录组学分析，揭示了母乳喂养和配方奶粉喂养婴儿之间的显著差异。此外，参与人源性糖和维生素(如叶酸的生物合成)降解的基因的特异性表达证明了肠道双歧杆菌的健康影响功能(Klaassens等)。2009）.此外，元蛋白质组学方法已被应用于研究从人类婴儿获得的粪便样本(Klaassens等)。2007)和成人(Rooijers et al.)。2011;Verberkmoes等人。2009）.在成人中，研究表明粪便元蛋白质组富含与翻译、能量产生和碳水化合物代谢有关的COG类蛋白质(Verberkmoes等)。2009）.与元转录组学和元蛋白质组学方法相比，代谢组学方法迄今为止应用更频繁，使用核磁共振光谱和质谱与计算多变量分析相结合(Nicholson和Lindon)2008）.Martin及其同事最近的一项研究表明，通过检查饮食干预对粪便代谢物存在的影响，代谢谱可以用于研究营养与微生物群的关系(Martin等人)。2010）.多种全身性疾病，如高血压(Holmes等)。2008)和糖尿病(Dumas等人)。2007)似乎直接受到模型动物和人类微生物代谢的影响(Kinross等人)。2011）.在体外系统中，参与药物代谢的代谢途径也受到肠道微生物群的影响(Aura等)。2011）.
总之，功能微生物学方法可用于检测微生物基因表达并确定微生物基因产物对宿主的影响。然而，到目前为止，很难将功能与人类胃肠道中单个微生物物种的存在联系起来。为了将特定的基因集与不同微生物物种的存在联系起来，将需要完整的微生物基因组序列。几个独立的研究联盟已经开始努力对数百种细菌菌株的基因组进行测序，这些菌株将共同形成一个人类微生物群的参考基因组目录。最近，报道了178个参考基因组的初始测序，这些序列的比较基因组分析的第一个结果为了解细菌基因组的菌株间多样性提供了重要的见解(Nelson等)。2010）.为了充分了解人类微生物组对宿主的影响，需要进行大规模的功能微生物组分析。这意味着需要更多的样本，更深的测序，更长的序列读取和更广泛的比较分析。所有这些微生物学方法的整合将有助于确定人类胃肠道中每种微生物类群对宿主健康状况的功能贡献。
肠道菌群组成和多样性的变化与疾病有关
持续存在并定植胃肠道的微生物种类的类型和数量不是偶然决定的，而是由多种因素共同决定的，包括但不限于宿主的炎症状态、饮食、宿主遗传和环境因素(budington和Sangild)2011;bensussan和Gaboriau-Routhiau2010;Hansen等人。2010;Musso等人。2010）.这意味着宿主本身会影响肠道微生物群的组成。然而，这些因素对肠道菌群的相对影响在很大程度上仍是未知的。
肠道菌群和宿主共同进化(Ley et al.)。2008）.人类的进化是在微生物的世界中进行的。共生微生物占据了胃肠道提供的生态位，并可能适应了当地的环境。这反过来又可能影响了人类在代谢和营养需求方面的进化。最终，人类依靠肠道微生物群来实现许多重要功能，因此这些肠道微生物可能有助于健康。然而，很难准确描述肠道微生物群对人类健康的影响和对人类疾病的参与。
微生物群组成的扰动，也被称为生态失调，已经在各种疾病中得到认可，其中许多与胃肠道有关。然而，在建立生态失调之前，必须确定健康的“正常”微生物群的组成。然而，健康微生物群的定义并不容易给出。从操作的角度来看，健康的肠道微生物群是在健康个体中可以找到的微生物群组成。由于实际原因，目前研究肠道微生物群组成变化与疾病相关的主要方法是将患病个体的微生物群与表面健康个体的微生物群进行系统发育特征的比较。然而，由于肠道微生物群的组成存在大量个体间和个体内的差异，因此很难确定人类健康与特定微生物群落的存在和相对丰度之间的精确关系。在未来，组成多样性甚至功能多样性的特定变化可能被用作健康或特定疾病的生物标志物。然而，必须指出的是，系统发育组成的变化是否真的是某种疾病的原因或结果是值得怀疑的。
肠道微生物群在几种疾病和失调的发病机制中起着重要作用。深入研究了肠道菌群失调的例子，包括炎症性肠病(IBD)，肠易激综合征(IBS)和肥胖，这将在本部分进行深入讨论。
生命不同阶段的微生物组成及其与健康的关系
健康成人的肠道菌群随着时间的推移相对稳定(Costello等)。2009;弗兰克斯等人。1998;Vanhoutte等人。2004;Zoetendal等人。1998）.然而，由于环境变化和病理事件，个体内部波动会发生。此外，在婴儿和老年人的生命的两端，肠道微生物群的组成都会发生实质性的变化(Tiihonen等)。2010;维尔和德萨格2009）.由于人们认识到微生物组成的变化对人类健康有影响，因此在过去几年中，对婴儿和老年人微生物群的发育和组成的兴趣大大增加。
人们普遍认为，当新生儿暴露于来自母亲和周围环境的细菌中时，胃肠道的微生物定植就开始了2009;Mackie等人。1999）.然而，人类胎儿环境并不是完全微生物无菌的，有迹象表明，胎儿在子宫内非病理性暴露于肠道细菌或细菌DNA的情况经常发生(Pettker等)。2007;Satokari等人。2009）.此外，有报道称从健康新生儿的胎粪(新生儿的第一次大便)、脐带血和羊水中分离出细菌(jimsamnez等)。2005，2008）.出生后胃肠道定植在新生儿中是高度可变的，并受到几个因素的影响，包括分娩方式、婴儿喂养类型、胎龄、婴儿住院治疗和抗生素使用(Penders等)。2006）.然而，目前尚不清楚这些因素是如何影响婴儿微生物多样性的，以及这与健康有何关系。婴儿微生物群发育紊乱与生命后期疾病的发展有关(Vael和Desager)2009）.例如，婴儿的生态失调与儿童肥胖的后期发展之间存在关联(Collado等人)。2008 b;Kalliomäki等。2008)和过敏性疾病(Björkstén等)。2001;Kalliomäki等。2001;彭德斯等人。2007;Sjögren等。2009;Wang等。2008）.
几项与培养无关的研究表明，婴儿中微生物群的发育存在很大的个体差异(Favier et al.)。2002;Palmer等人。2007;彭德斯等人。2006;罗杰等人。2010）.此外，已经证明，婴儿微生物群是高度动态的，并随着时间的推移以逐步增加多样性的方式发展(Palmer等)。2007;罗杰等人。2010）.婴儿胃肠道定植的一个重要阶段是婴儿以母乳喂养或婴儿配方奶粉喂养的牛奶为食的时期。在此期间，婴儿的粪便微生物群主要由双歧杆菌(Roger和McCartney)组成2010;罗杰等人。2010）.一些双歧杆菌高度适应消化人乳中的低聚糖(Zivkovic等)。2010）.婴儿肠道菌群的多样性相对较低双歧杆菌属人群;b .谕令，b . bifidum和b . longum无性系种群。对象的是最常见的双歧杆菌属物种(Roger et al.)2010）.与母乳喂养的婴儿相比，配方奶粉喂养的婴儿肠道微生物群的多样性较低双歧杆菌属(Roger et al.)2010)和更复杂的社区梭状芽胞杆菌，肠杆菌科,拟杆菌和肠球菌(Harmsen等人)。2000;彭德斯等人。2006）.固体食物(断奶)的引入标志着微生物多样性的增加和微生物组成向成人微生物群的变化(Koenig等)。2010）.例如，显性双歧杆菌属人口变化;b . adolescentis，b . catenulatum和b . longum无性系种群。longum在成人微生物群中更为丰富(Matsuki et al.)。2004）.在生命的最初几年里，不同微生物群落的连续变化最终导致了类似成年人的微生物群的发展。
在老年人(通常定义为65岁以上的人)中，肠道微生物群的组成和功能会发生重大的生理变化(Tiihonen等)。2010;的游艇2007）.许多老年人患有肠道蠕动减少，这可能导致肠道运输时间延长和粪便滞留。与年龄相关的变化，如嗅觉和味觉下降、蛀牙和吞咽困难，可导致营养摄入缩小，甚至营养不良。此外，与年龄相关的免疫系统逐渐退化(免疫衰老)与肠道微生物群组成的变化有关(Schiffrin等)。2010）.此外，老年人使用泻药、抗生素和其他药物的增加会影响肠道微生物群的组成。
非培养研究表明，肠道微生物群的组成随着年龄的增长而发生显著变化(Bartosch et al.)。2004;Mariat等人。2009;穆勒等人。2006;Zwielehner等人。2009）.近年来，高通量方法被应用于研究老年人肠道菌群的变化。Biagi及其同事使用HITChip(一种专门用于研究人类胃肠道微生物群的系统发育微阵列)来比较年轻人与老年人和百岁老人的肠道微生物群组成。研究表明，与其他两个年龄组相比，百岁老人的微生物群组成存在显著差异(Biagi et al.)。2010）.百岁老人的微生物群的特点是低物种水平的多样性，特定的变化厚壁菌门亚种群，富集于变形菌门双歧杆菌的减少。此外，Claesson及其同事还使用高通量下一代测序技术来研究老年人肠道微生物群的组成、变异性和时间稳定性(Claesson et al.)。2010）.他们观察到，在3个月的时间里，大多数老年人的粪便微生物群相对稳定。然而，与年轻的对照组相比，老年人的微生物群在微生物群组成上具有很高的个体间差异，也是在门水平上。的相对丰度厚壁菌门变化在8%到80%之间，而拟杆菌门水平在14%到92%之间变化。此外，研究发现，在大多数老年受试者中，微生物群的特征是更高的拟杆菌门/壁厚菌门与在年轻成人中观察到的相比。此外，在变形菌门、放线菌和梭状芽胞杆菌年轻人和老年人之间的人口。在人类健康方面，已经发现微生物群组成与老年人虚弱之间存在关联(Van Tongeren et al.)。2005）.在体弱的老年人中，乳酸菌的数量显著减少，Faecalibacterium prausnitzii和Bacteroides-Prevotella看到了群。相比之下，的数量肠杆菌科明显更高。关注肠道微生物群组成的年龄相关差异的研究数量仍然有限。总的来说，他们认为维持胃肠道(微生物)稳态对健康衰老至关重要。
微生物多样性与肠易激综合征
IBS是一种功能性肠道疾病，其特征是反复腹痛或不适，排便不规则，大便紊乱，如便秘或腹泻(Longstreth等)。2006）.然而，这些症状的出现可能因人而异。肠易激综合征的病因可能很复杂，至今仍未得到很好的理解。有几个因素被认为与肠易激综合征有关，可能包括胃肠道运动改变、内脏过敏、低度炎症、社会心理(焦虑和抑郁)、遗传和饮食因素(Chang和Talley)2011;Karantanos等人。2010）.
几项使用培养依赖性和独立方法的研究已经证明肠易激综合征与肠道微生物群失调之间存在关联(表1)2）.一般来说，粪便材料已被用于研究肠易激综合征患者的生态失调。然而，最近也有十二指肠(Kerckhoffs等)。2009，2010)和结肠(Carroll等)。2010;冷却等。2010)活检已被用于研究粘膜相关的微生物群。大多数研究旨在显示主要微生物群落的变化，然而，在某些情况下，重点更多地放在特定的微生物群上。与健康个体相比，IBD患者的微生物群组成，甚至是特定微生物群的数量差异已经被观察到。然而，各种研究的结果并不一致，特定微生物群与肠易激综合征之间的关系尚未达成共识，特别是由于研究的力量较低，分析的深度有限(Salonen et al.)。2010年,一个）.在功能水平上，一些研究已经证明肠易激综合征患者的结肠发酵模式发生改变，产气量增加(Koide等)。2000;Mortensen等人。1987;Tana等人。2010;Treem等人。1996）.然而，这些结果尚未在分子水平上的其他研究中得到证实。
在大多数研究中，根据IBS的Rome II标准，将IBS患者分为不同的亚型:腹泻型IBS (IBS- d)，便秘型IBS (IBS- c)或混合型IBS伴交替大便(IBS- a)。与健康个体相比，在不同IBS亚型中观察到微生物群组成的明显变化(Malinen等)。2005;Maukonen等人。2006;Lyra等人。2009）.似乎IBS-D患者的肠道微生物群与健康个体的偏差最大(Carroll等)。2010;Krogius-Kurikka等人。2009）.这些数据表明，在分析肠道微生物群时，IBS患者的临床亚型具有相关性。然而，到目前为止，应用IBS亚型的研究结果也没有显示微生物组成的统一变化(Salonen等)。2010年,一个）.
微生物多样性与IBD
IBD是胃肠道慢性炎症性疾病的总称，其中克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)是最常见的形式。这些都是影响肠粘膜的慢性和复发性疾病。对于乳糜泻和UC，确切的病因尚不清楚，然而，有人认为，一种针对肠道微生物抗原的异常免疫反应参与其中(Hansen等)。2010;裁缝2008;Sokol和Seksik2010）.乳糜泻影响整个胃肠道，其特征是上皮内膜的不连续炎症和深部溃疡。另一方面，UC仅限于结肠和直肠，其特征是持续的粘膜炎症和浅表溃疡。
在过去的十年中，许多独立于培养的研究比较了IBD患者与健康个体的肠道微生物群组成(表1)3.）.越来越多的证据表明，肠道菌群失调在IBD的发病机制中起着重要作用。然而，到目前为止，在IBD患者中观察到的门水平变化并不总是一致的。总的来说，在IBD患者中观察到肠道微生物多样性和肠道微生物群稳定性的总体下降(Hansen等)。2010）.此外，特定成员的减少厚壁菌门在IBD患者中有报道，这在某些情况下与拟杆菌门兼性厌氧菌，比如肠杆菌科(Hansen et al.)2010）.与UC患者相比，CD患者的微生物群组成存在显著差异(Frank等)。2007;Sokol等人。2006）.最近，Joossens及其同事发现了一组五种细菌，与未受影响的亲属和健康个体相比，这些细菌代表了乳糜泻患者主要的生态失调(Joossens等)。2011）.这五个物种是Dialister invisus，一种没有特征的种类梭状芽胞杆菌集群XIVa,Faecalibacterium prausnitzii，双歧杆菌adolescentis和瘤胃球菌属gnavus．在这些物种中，f . prausnitzii与慢性乳糜泻缓解期的延长有关(见下文和Sokol等人)。2008，2009)，而双歧杆菌一般显示对健康有益(见上文)。最有趣的是，与一般健康个体相比，未受影响的乳糜泻患者亲属的主要微生物群组成也不同。这些观察结果对IBD诊断和病因学的影响现在必须加以解决。
几种不同的微生物在IBD病因学中的作用已经得到了更详细的研究。Adherent-invasive大肠杆菌(Darfeuille-Michaud2002;Darfeuille-Michaud等人。2004),鸟型分支杆菌亚种副结核罗森菲尔德和布莱斯勒2010)是与乳糜泻发病机制有关的两个主要嫌疑人。然而，因果关系尚未得到证实。最近，出现了两个属于该科的物种肠杆菌科，肺炎克雷伯菌和变形杆菌在小鼠模型中，与结肠炎的发生有关(Garrett et al.)。2010）.然而，尽管对这一主题进行了大量的研究，但特异性微生物可以诱导肠道炎症并导致IBD的证据仍然不确定。除了鉴定潜在的致病菌外，其他细菌种类也被认为可以预防IBD。例如，研究表明，相对丰富的f . prausnitzii一种具有抗炎特性的共生细菌，在乳糜泻患者中与健康个体相比显著减少(Sokol等)。2008）.
高通量宏基因组研究可以为IBD患者肠道微生物群的组成和多样性提供更多的见解。IBD是第一批进行宏基因组研究的疾病(Qin et al.)。2010）.基于155种微生物物种的相对丰度(在该研究人群中至少存在一个基因组覆盖率≥1%的个体)，可以将患者与健康个体分开，将UC与CD患者分开(Qin等)。2010）.下一步是在微生物基因水平上将IBD亚群与健康个体进行比较。平均而言，与未患IBD的个体相比，IBD患者粪便样本中可检测到的基因减少了25% (Qin等)。2010）.这些结果表明，与健康个体相比，IBD患者的微生物群具有较低的功能多样性。IBD患者的肠道微生物群产生的短链脂肪酸减少，特别是丁酸盐，而硫酸盐还原(由硫酸盐还原细菌)增加(蚕豆和丹麦)2011）.在不久的将来，像这样的宏基因组研究将为IBD患者和健康个体之间的功能变化特征提供更多的见解。
观察到IBD患者肠道菌群的组成和功能变化，提示肠道菌群在IBD的病因和发病机制中起重要作用。然而，到目前为止，尚不清楚生态失调是IBD炎症的直接原因，还是仅仅是胃肠道环境紊乱的结果。在后一种情况下，肠道微生物群在疾病维持和严重程度中的作用是可能的，并且必须在未来进行探索。
微生物多样性与肥胖
肥胖是一种复杂的疾病，其特征是体内脂肪堆积过多。它与肠道微生物群组成的门水平变化有关(表1)4）.的相对丰度的增加厚壁菌门并且降低了拟杆菌门在肥胖小鼠(ob/ob(Ley et al.)2005)和人类(Ley et al.;2006）.然而，自最初发表以来，一系列研究未能证实Ley及其同事的研究，并且在肥胖人群微生物群的组成变化方面显示出不同的结果(Collado et al.)。2008 b;Duncan等人。2008;Kalliomäki等。2008;纳达尔等人。2009;Santacruz等人。2009，2010;Schwiertz等人。2010;Zhang等。2009）.总的来说，这些数据表明，肠道微生物群组成的更细微的变化与肥胖的发展有关，而不是门水平的变化。最近，Turnbaugh和同事们观察到，与瘦子相比，肥胖个体的微生物组成多样性减少(Turnbaugh等人)。2009）.
很明显，过量的食物摄入对体重有影响。最近，肠道菌群组成与体重之间有直接联系。最早为这种联系提供证据的出版物之一是Bäckhed及其同事的出版物，他们将无菌小鼠与传统饲养小鼠的微生物群定殖(Bäckhed等)。2004）.他们观察到，尽管食物摄入量减少，但定植无菌小鼠的体脂含量却有所增加，这被认为是由肠道微生物群落的引入引起的。在后来的一项研究中，研究人员证明，肠道微生物的缺失可以保护无菌小鼠在喂食高脂肪、高糖饮食后免受肥胖的影响(Bäckhed等)。2007）.此外，研究表明，与用瘦小鼠的微生物群定殖的无菌小鼠相比，用肥胖小鼠的微生物群定殖的无菌小鼠诱导的体脂重量增加明显更大(Turnbaugh等人)。2006）.此外，这些无菌小鼠的实验表明，肠道微生物群参与了脂肪储存的调节。研究表明，肠道微生物群的引入导致代谢率的增加，对新生脂肪生成的调节以及肠道单糖摄取的增加(Bäckhed等)。2004）.基于这些结果，人们假设肥胖者比瘦子更能有效地将食物转化为可用能量，并将这些能量储存在脂肪中(Turnbaugh等人)。2006）.如上所述，肠道微生物群在食物消化中起着至关重要的作用，特别是多糖和低聚糖的代谢以及为宿主提供额外能量的短链脂肪酸的产生。细菌基因和代谢途径的改变，包括那些参与营养收获的基因和代谢途径，被发现与肥胖有关(Turnbaugh等人)。2009）.本研究的结果表明，除了系统发育多样性外，还可以通过研究功能性微生物多样性来获得宿主不同生理状态之间差异的重要见解(在本例中为肥胖与瘦弱)。与这一结论一致的是，观察到肠道微生物群产生的短链脂肪酸的数量，而不是微生物群组成的变化，在肥胖的发展中起重要作用(Schwiertz等人)。2010）.
对于上文讨论的IBD和IBS，同样对于肥胖，问题仍然是肠道菌群失调是否是肥胖的直接原因，还是反映了宿主环境的紊乱。肥胖个体肠道微生物群落的变化是否仅仅是对宿主饮食变化的适应，这一点需要确定。一些研究表明，肥胖个体肠道微生物群的组成发生了变化，同时也分析了饮食改变对观察到的生态失调的影响(表1)4(Duncan et al.)2007，2008;Ley等人。2006;纳达尔等人。2009;Santacruz等人。2009）.然而，人们对饮食变化对人体微生物群组成的影响知之甚少。最近的一项研究表明，在饮食改变后，特定优势细菌群的相对丰度发生了迅速和可逆的变化(Walker等人)。2011最引人注目的是……相对丰富度的强劲增长瘤胃球菌属bromii和真细菌rectale由于饮食中含有丰富的抗性淀粉而形成的种型。由此可见，饲粮中不消化的多糖可以显著改变肠道菌群的组成，然而，这可能取决于肠道菌群的初始组成。有趣的是,r . bromii和大肠rectale通过基于16S rrna的稳定同位素探测，在人结肠体外模型中鉴定出它们是淀粉的关键降解物(kovatchva - datchary等)。2009）.最近对小鼠的研究表明，饮食(高脂肪vs标准食物或低脂肪)对肠道微生物群组成的影响与肥胖的遗传倾向无关(Hildebrandt等人)。2009;Murphy等人。2010）.
除了肥胖，也有人认为肠道微生物群与肥胖相关的代谢紊乱有关，如2型糖尿病代谢性内毒素血症、低度炎症和肥胖(Cani和Delzenne)2009;莱伊2010;vrize等人。2010）.在最近的一项研究中，一种高通量测序方法被用来证明2型糖尿病(一种主要由肥胖相关的胰岛素抵抗引起的代谢性疾病)与肠道微生物群组成的变化有关(Larsen等)。2010）.的相对丰度厚壁菌门明显低于非糖尿病患者。另一方面，拟杆菌门和变形菌门以更高的丰度存在。此外，拟杆菌门/厚壁菌门和拟杆菌-普氏菌/C.coccoides-E.rectale比率与血浆葡萄糖水平正显著相关。
微生物多样性与其他人类疾病
除了肠病、肠易激综合征和肥胖，肠道微生物群也被认为与其他几种(慢性)疾病和失调有关。肠道微生物生态失调与乳糜泻、结直肠癌、袋炎和坏死性小肠结肠炎(NEC)等肠道疾病之间存在关联5）.最新的数据显示，乳糜泻患者的肠道微生物群比健康对照组具有更大的多样性，其数量更多拟杆菌-普氏菌(De Palma et al.)2010;Schippa等人。2010）.双歧杆菌，溶组织梭菌，c . lituseburense和f . prausnitzii在乳糜泻患者中含量较少(De Palma等)。2010）.同样在结直肠癌病例中，观察到患者的细菌多样性和丰富度比健康对照组更高(Shen等人)。2010）.此外，结直肠癌患者的肠道微生物群组成与健康对照者不同，但尚未观察到一致的模式。
UC袋炎患者的粘膜和粪便微生物群含量较高梭状芽胞杆菌和真细菌和更少的乳酸菌和链球菌与家族性腺瘤性息肉病(FAP)患者健康眼袋的微生物群相比(Lim等)。2009;Zella等人。2011）.UC袋炎患者的腔内样本中含有较多厚壁菌门和疣微菌门和更少的拟杆菌门和变形菌门与FAP患者比较。
坏死性小肠结肠炎(NEC)早产儿的总体微生物群特征与对照组没有区别，但通过16S rRNA基因序列分析检测到枸橼酸杆菌属类序列和频率增加肠球菌类序列(Mshvildadze等)。2010）.
在肠外疾病如特应性和过敏性疾病、自闭症、2型糖尿病和类风湿性关节炎中也观察到肠道微生物失调(表1)6）.在生命后期发生过敏性疾病的儿童中，在1周龄时已经观察到粪便微生物群的多样性减少(Wang等)。2009;尼尔斯等人，个人沟通)。在出生后的前2个月，它们很少有I型乳酸菌(鼠李糖，干酪乳，副干酪乳)，b . adolescentis和艰难梭状芽胞杆菌(Kalliomäki等。2001;Sjögren等。2009）.
的数量梭状芽胞杆菌在自闭症儿童的粪便中发现的物种比对照组儿童的粪便中发现的物种要多，特别是在c . histolyticum集团(梭状芽胞杆菌集群I和II) (Finegold等。2002;Parracho等。2005）.拟杆菌门在严重自闭症儿童中含量很高而在双歧杆菌属属被还原(Finegold等人)。2010）.
厚壁菌门和梭状芽胞杆菌在2型糖尿病中降低(Larsen等)。2010）.此外,拟杆菌门/厚壁菌门比率和拟杆菌-普氏菌/c .球菌样的-大肠rectale比值与血浆葡萄糖浓度相关。在中国糖尿病患者人群中，发现双歧杆菌数量减少(Wu等)。2010）.
与纤维肌痛患者相比，类风湿关节炎患者的双歧杆菌和细菌明显减少拟杆菌-普氏菌组,脆弱拟杆菌子群,大肠rectale-c .球菌样的Vaahtovuo等。2008）.
上面提到的几乎所有疾病和失调在很大程度上都是不明确的，并且具有异质性的病因，这使得很难将微生物群组成和多样性的变化与疾病联系起来。同样，对于所有这些疾病，观察到的微生物群变化的因果关系争论尚未解决。最终，因果关系和潜在机制的知识对于充分理解肠道微生物群在特定疾病病因学中的作用至关重要。
肠道菌群的调节
众所周知，肠道微生物群在人类健康和疾病中起着重要作用，因此通过抗生素、益生菌、益生元和合成菌来控制这些微生物是改善和维持健康的有吸引力的方法(Gareau等)。2010;Preidis和Versalovic2009）.
抗生素作为抗菌药物被广泛用于治疗由病原微生物引起的细菌感染。然而，一般来说，抗生素(即使是窄谱抗生素)不仅影响病原体，而且影响共生肠道微生物群落。这可能导致肠道菌群失调，随后导致肠道问题，如抗生素相关性腹泻(AAD)(麦克法兰)1998）.抗生素引起的微生物群组成紊乱可能是暂时的，在2个月内恢复到原来的组成，但最近也有(特定)微生物群落中长期紊乱的报道(Dethlefsen等)。2008;Jernberg等人。2007，2010;Koning等人。2010）.抗生素广泛使用的另一个问题是，由于抗生素耐药性基因在微生物之间的转移，抗生素耐药性的流行率增加(Jernberg等人)。2010）.
肠道菌群可以通过使用益生菌以更生物的方式进行调节。根据世界卫生组织(世卫组织)制定的定义，益生菌是“活的微生物，当给予足够量时，对宿主的健康有益”(粮农组织/世卫组织)2002）.此外，益生元用于控制胃肠道中的微生物群组成。益生元的定义甚至比益生菌更通用:“不可消化的食物成分，当摄入足够量时，选择性地刺激肠道微生物群中一种或有限数量的微生物属(时代)/物种的生长和/或活动，从而赋予宿主健康益处”(Roberfroid等人)。2010）.益生菌和益生元的混合物被称为合成菌。
本综述的最后一部分将重点介绍益生菌作为调节肠道微生物群的一种方式。益生菌干预维持和恢复健康的机会越来越被人们所认识，益生菌研究领域在过去几年中有了显著的发展(Gareau等)。2010;Ng等人。2009;Rijkers等人。2010）.
介绍益生菌
根据益生菌的非常通用的定义，许多不同的微生物已经研究了它们作为益生菌的潜在用途，与广泛的生物学或临床效应有关。大多数已经研究过的微生物都是自然存在于人体胃肠道中的。此时，最常用的益生菌微生物主要属于细菌属乳酸菌和双歧杆菌属(博斯滕和德沃斯2008;Kleerebezem和Vaughan2009）.这两个属包含大量的物种和菌株，其中许多被用作益生菌菌株。除了这些属外，益生菌市场还包含一些其他乳酸菌属的成员，如链球菌和肠球菌，以及属成员芽孢杆菌和丙酸菌属．此外，一些革兰氏阴性菌(如．大肠杆菌尼什尔1917)和酵母(如．酿酒)被用作益生菌微生物(Gareau等。2010;Holzapfel等人。1998;Iannitti和Palmieri2010）.
许多有益健康的作用都归因于益生菌微生物(ianniti和Palmieri)2010;Ng等人。2009）.总的来说，这些健康益处可以分为三个层次的益生菌作用(Rijkers等)。2010）.首先，益生菌微生物可以直接在胃肠道内起作用(1级)，例如通过与肠道微生物群直接相互作用或通过酶活性。其次，它们可以直接与肠道黏液层和上皮(2级)相互作用，从而影响肠道屏障功能和粘膜免疫系统。第三，益生菌可以在胃肠道外(3级)产生作用，例如对全身免疫系统和其他器官，如肝脏和大脑。虽然体内数据正在出现，但大多数关于益生菌微生物的机制研究都是在体外、离体或动物模型的帮助下进行的。给定益生菌的体外活性不一定与体内预期临床疗效相关。此外，需要注意的是，每种益生菌菌株都有自己的特性。可以归因于一种益生菌菌株的健康益处不能外推到其他益生菌菌株或菌株的混合物。即使是密切相关的同一物种的微生物菌株也可能具有不同的生理效应(Medina等)。2007;Meijerink等人。2010;López等。2010;Snel等人。2010;Van Hemert等人。2010;Vissers等人。2010，2011）.
如今，含有多种益生菌菌株的多菌株或多物种益生菌混合物正变得越来越受欢迎(Chapman等)。2011;Timmerman等人。2004）.与单一菌株益生菌相比，益生菌混合物可能具有的优势是，单一菌株的特性与其他益生菌混合使用时可能具有相加甚至协同效应，从而产生更高的功效。益生菌混合物的另一个潜在优势可能是，与单一菌株益生菌相比，可以实现更广泛的健康益处。相反，混合益生菌菌株也可能导致效果降低，因为单个菌株可能具有相反的效果甚至相互抑制。然而，比较益生菌混合物与单个菌株的效果的体内研究数量有限(Chapman等)。2011）.这意味着益生菌混合物比单个菌株更有效的假设的证据仍然有限。
益生菌对肠道菌群组成和多样性的影响
调节肠道菌群(一级益生菌作用的一部分)是益生菌的潜在健康益处之一。益生菌微生物能够改变肠道菌群的机制包括降低肠道pH值、争夺营养物质、分泌抗微生物化合物(细菌素)、防止细菌粘附和逃避上皮细胞以及诱导宿主产生抗微生物化合物(防御素)(Fooks和Gibson)2002;Ng等人。2009）.通过这些机制，益生菌不仅可以潜在地调节肠道菌群组成，还可以防止致病菌的过度生长。
到目前为止，已经进行了许多研究，以检查益生菌对患病和健康个体肠道微生物群的组成和多样性的影响。对于给定的疾病，益生菌干预的期望结果是以这样一种方式调节肠道微生物群，从而实现健康的微生物群组成。然而，其他参数也得到了解决，例如肠易激综合征病例中微生物群的稳定，以及使用系统发育微阵列确定的多物种益生菌(Kajander等人)。2008）.然而，益生菌对健康个体肠道微生物群组成的影响的解释则更加难以解释(表1)7）.这些研究确实提供了益生菌对肠道微生物群影响的信息，而没有因疾病影响而引起的潜在偏差。然而，这并不意味着在患病的情况下，这些益生菌产品会对肠道微生物群产生相同的影响。
直到最近，在大多数益生菌研究中，传统的基于培养的方法被用来研究益生菌对肠道微生物群的影响。然而，几年来，不依赖培养的方法现在也被应用于益生菌研究中(表1)7）.一般来说，证明补充的益生菌微生物的定植是大多数健康个体研究的主要目的。在大多数情况下，已观察到益生菌微生物的短暂定植。然而，益生菌菌株是否需要定殖才能有效，或者短暂存在是否也足以发挥有益健康的作用，这仍然是值得怀疑的。
在人体中进行的益生菌研究几乎只检查了益生菌给药对粪便微生物群组成的影响，而胃肠道的其他生态位迄今几乎没有研究过(表1)7）.如前所述，即使胃肠道特定生态位中微生物群组成的重大局部变化也可能不会反映在粪便中。这意味着益生菌微生物对肠道菌群的影响在知识上仍有很大的差距。此外，益生菌微生物对粘膜相关肠道菌群的影响也没有得到很好的研究。然而，这些相互作用可能在疾病发病机制中起关键作用，因为粘膜相关微生物与肠道屏障和免疫系统的接触更为密切。研究益生菌对人体宿主体内影响的少数例子之一是Van Baarlen等人最近的一项研究。2009）.作者研究了一种益生菌微生物对人十二指肠黏膜基因表达的影响，结果表明，在诱导的基因表达模式，特别是NF-κβ依赖通路的变化乳杆菌WCFS1可能与成人免疫耐受的建立有关。
与大多数人体益生菌研究相比，动物研究主要关注益生菌对肠道微生物群的空间影响(表1)7）.然而，这些结果在多大程度上反映了人类的状况还有待确定。服用特定的益生菌菌株会导致胃肠道中该菌株的(暂时)增加，但也可能改变肠道微生物群的整体组成。事实上，迄今为止进行的相关实验结果表明，益生菌诱导的微生物群组成的变化并不局限于给药物种。哪些益生菌微生物能够影响哪些特定肠道微生物的相对丰度是目前正在研究的问题。然而，应该认识到，通过益生菌干预改变肠道微生物群的组成或多样性本身并不是健康益处。
如前所述，肠道菌群失调与越来越多的(肠道)疾病有关。由于益生菌对肠道微生物群组成的调节已被证明是可能的，因此益生菌干预有可能抵消肠道生态失调，从而恢复健康。益生菌干预在许多人类疾病中的有效性已被研究，包括IBD (CD、UC和袋炎)、IBS、便秘、腹泻(包括AAD)、结肠癌、心血管疾病、NEC、过敏性疾病、肥胖和代谢紊乱，这些已成为系统评价和Cochrane综述(Gareau等)的主题。2010;Iannitti和Palmieri2010;Pham等人。2008;Sanz等人。2010;Weichselbaum2010）.除NEC和袋炎外，临床效果各不相同。第一，可能也是最重要的临床效果不同的原因是所使用的益生菌种类和菌株的不同。最重要的是，缺乏研究肠道微生物群的标准化方法(例如．样本收集，样本储存和分析方法)，这使得几乎不可能直接比较来自不同群体的发现。除了益生菌种类和菌株种类繁多外，还可以使用不同剂量的益生菌微生物，或益生菌种类和菌株的组合，或添加益生元补充剂。此外，由于健康和疾病并不总是得到很好的界定，因此所关注的人群可能相对不均衡。同时，依赖宿主的因子(如．宿主基因型可能会影响益生菌调节肠道菌群的有效性。最后，大多数临床研究只纳入少数患者，并且使用短期干预期。所有这些，再加上肠道微生物群组成的多样性，甚至可能对每个人来说都是独一无二的，这使得观察益生菌干预后微生物群组成的普遍变化变得困难。
在益生菌研究的早期，人们认为肠道微生物多样性的减少可能是胃肠道疾病的直接原因。在这样的概念下，益生菌干预应旨在增加这种多样性，这将足以解决临床问题。对于某些疾病，如IBD，确实有证据表明多样性在减少(Dicksved等)。2008;Nishikawa等。2009;秦等人。2010）.相比之下，最近一项与培养无关的研究表明，与健康对照组相比，自闭症患者粪便中细菌的丰富度和多样性更高(Finegold等)。2010）.如今，人们认识到肠道微生物群与宿主之间的相互作用比微生物多样性的高低更为复杂。因此，不能对微生物多样性在健康和疾病中的作用作出一般性陈述，因为不同的微生物-宿主相互作用涉及不同疾病的病理生理学。了解与微生物生态失调相关的特定疾病和异常背后的分子和生理机制，将有助于开发针对特定干预措施量身定制的益生菌。
高通量分子方法在益生菌研究中的应用
在益生菌研究中应用高通量分子方法可以获得益生菌干预对肠道微生物群潜在影响的新见解。一项研究提供了一个例子，其中每日补充益生菌的有效性乳杆菌在一项人类临床研究中，GG (LGG)对预防哮喘早期标志物的发展进行了研究(Cabana等)。2007）.益生菌LGG是应用最广泛的益生菌微生物之一，已在大量临床试验中得到应用。最近对其益生菌特性的解释是，其基因组特征揭示了LGG中黏液结合菌毛的存在，该菌毛被认为与宿主相互作用(Kankainen等)。2009）.系统发育微阵列分析研究了LGG丰度对6月龄婴儿粪便样本细菌群落结构的影响(Cox等)。2010）.由于研究人员对婴儿的治疗(益生菌或安慰剂)不知情，因此无法检查LGG给药对LGG丰度和肠道微生物群组成的影响。然而，微阵列数据的聚类分析表明，LGG丰度与不同的群落组成相关。在LGG相对丰度高的群落中，大量细菌类群的相对丰度增加，并且大多数细菌类群在系统发育上呈聚类。此外，LGG丰度低或丰度高的样品在肠道菌群的均匀性上也存在显著差异。据推测，LGG益生菌作用的可能机制是刺激稳定、均匀和功能冗余的微生物群，并促进其他有益微生物的定植(Kankainen等)。2009）.LGG菌毛与肠粘膜表面的结合能力在这方面是否重要还有待确定。
最近，高通量宏基因组测序被用于研究益生菌干预对微生物群组成的影响(Veiga等)。2010）.结果表明，在发酵乳制品中添加双歧杆菌animalis无性系种群。lactis（BFMP)在溃疡性结肠炎小鼠模型中诱导了一些特定的代谢变化。此外，研究表明，小鼠的免疫状态对肠道微生物群组成的变化有影响。此外，可以根据微生物群组成来识别小鼠亚群，这些微生物群聚集在一起，对应于药物的有效性BFMP的治疗。这些结果强化了一种观点，即内源性肠道微生物群的组成在宿主对益生菌干预的反应中起着重要作用，从而影响益生菌干预的有效性。在本研究中，我们还观察到BFMP消耗导致代谢转变;盲肠pH值降低，短链脂肪酸谱改变。然而，必须指出的是，这些有益的影响不能直接与这种特异性的活性联系起来双歧杆菌属采用非发酵乳制品作为对照品。总的来说，这些数据支持益生菌不仅能够影响肠道微生物群的组成，而且能够影响肠道微生物群的代谢活性的假设(De Preter等)。2010）.这两种作用都需要单独研究，以全面了解益生菌干预对肠道微生物群的影响。最近的一项研究也强调了这一点，其中研究了一种特定的合成产品对肠道微生物群的影响(Vitali等人)。2010）.本研究显示，对优势粪便微生物群的组成没有影响，但观察到粪便代谢谱的显着变化。这些结果表明，合成干预能够影响肠道微生物群的代谢活性，同时保持微生物群的主要成分组成。
结论
关于健康微生物群的组成和多样性以及肠道微生物群的变化如何导致疾病或与疾病相关的知识还远远不够全面。需要进一步研究胃肠道的物种和菌株多样性、胃肠道微生物基因(微生物组)的多样性以及这些基因的活性(mRNA、蛋白质和代谢物的产生)。在未来的益生菌研究中，重要的是确定相关目标人群中微生物组成和功能失调的水平，并确定潜在的健康微生物群成员来抵消生态失调。了解共生菌和致病菌作用的分子机制将有助于更好地设计益生菌产品。在未来，这些知识可以应用于为明确特征的目标人群设计的量身定制的益生菌的开发。
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格里特森，J.，史密特，H.，瑞克斯，G.T.et al。肠道菌群在人体健康和疾病中的作用:益生菌的影响。基因减轻6， 209-240(2011)。https://doi.org/10.1007/s12263-011-0229-7
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DOI：https://doi.org/10.1007/s12263-011-0229-7
关键字
- 多样性
- 生态失调
- 宿主的相互作用
- 肠道菌群
- 益生菌