脑脊液系统的数学建模:微观结构和姿态对视神经蛛网膜下腔空间动力学的影响

背景

直立姿势时眼脑之间的压差可能受到视神经蛛网膜下腔隔室化的影响。压力和变形都将取决于ONSAS的微结构，而且很可能还取决于眼glymphatic清除。研究这些因素可以获得关于层流压差的重要知识，层流压差被怀疑在正常张力青光眼中起作用。

方法

通过将ONSAS与颅脊髓CSF系统耦合的腔室模型，研究了从仰卧姿势转变为直立姿势时微结构对ONSAS压力传递的影响。ONSAS膨胀性基于MRI测量。我们还包括眼类淋巴流动，以研究局部压力梯度如何随着姿势的变化而改变这种流动。

结果

ONSAS在直立姿势时发生分区，ONSAS孔隙度(微观结构含量)影响ONSAS压力(卧位/基线孔隙度从1.0到0.75，屈服压力在−5.3到−2 mmHg之间)。将最小计算孔隙率(发生在直立姿势)限制在0.3，可以防止分区，ONSAS压力可以与蛛网膜下腔压力(- 6.5 mmHg)平衡\ (\ \)1 h.眼glymphatics分析预测，在ONSAS压力没有显著变化的情况下，可以发生大量的眼内csf流动。仰卧位时进入ONSAS的血流(来自眼内系统和来自颅蛛网膜下腔)通过视神经鞘离开ONSAS，而在直立姿势时，流经ONSAS的血流被重定向到颅蛛网膜下腔。

结论

微结构影响沿ONSAS的压力传递，可能有助于ONSAS在直立姿态下的分区化。预测了不同体位的眼类淋巴流动的不同途径。

青光眼和视神经乳头水肿等严重眼病与视神经蛛网膜下腔(ONSAS)内脑脊液(CSF)的异常流量和压力有关[1，2，3.，4，5］．ONSAS的脑脊液动力学尚不完全清楚，但脑脊液在ONSAS和颅内蛛网膜下腔(SAS)之间进行通信，有证据表明，脑脊液通过视神经鞘(ONS)沿着ONSAS被吸收，到达淋巴系统[6，7，8]，提供脑脊液的吸收途径和废物的可能出口[8］．因此，ONSAS局部流动和压力动态的干扰可能会导致与眼睛和大脑相关的疾病。由于ONSAS体积小，解剖位置敏感，很难在该腔室中进行体内压力和流量测量。因此，数学模型为研究ONSAS动力学提供了一个有吸引力的工具，可以根据现有的体内数据对流量和压力进行数值预测。

ONSAS的大多数数学模型和临床流体动力学研究主要反映身体的水平位置，在特殊情况下，头部向下倾斜[1，2，9，10，11，12，13，14]，不包括直立姿势。由于重力作用，不同体位的脑脊液压力和容量会发生变化[15，16，17]时，与水平姿势相比，竖直姿势会改变ONSAS中的压力和流量。基于ONSAS的MRI数据，我们之前预测了ONSAS在直立姿势下的潜在分隔，阻碍了眼睛和大脑之间的流动和压力透过[18]，可能保护眼睛免受脑脊液低压的影响。然而，在先前的研究中使用的预测模型没有包括占据ONSAS的复杂微结构系统的影响[19］．ONSAS由小梁、柱体和隔膜穿过，连接视神经周围的脑膜和蛛网膜[20.，21]，因此可能会影响ONSAS中的流量和压力。Kaskar等人模拟了仰卧位颅骨SAS和ONSAS中的脑脊液循环，发现流经ONSAS的阻力在很大程度上依赖于这些微结构的密度[9］．此外，他们得出结论，ONSAS压力对ONSAS阻力高度敏感。为了充分研究ONSAS动态，这些影响应该包括在预测建模中。

此外，还发现可能存在一种眼部的类淋巴系统，CSF从眼内一侧进入ONSAS，然后通过视神经鞘[8，22]，提供可能影响ONSAS压力和流量的额外流体动力学组件。研究这种通路在水平和直立姿势下的作用，有助于深入了解眼类淋巴功能及其驱动压力梯度。

因此，当前研究的目的是应用数学建模来研究ONSAS微结构如何影响ONSAS从仰卧到直立的身体姿势的变化过程中的压力和流量，从而进一步评估先前建议的ONSAS的姿势划分。第二个目的是研究这些流量和压力如何与眼部胶状淋巴流通路对齐。本文将描述模型的实现，并展示ONSAS预测流量和压力的结果，包括时间变化和稳态水平。

姿势模型craniospinal脑脊液空间最早由Gehlen等人提出。[23]基于Qvarlander等人的研究成果。[24玛涅斯[17］．随后，Holmlund等人添加了ONSAS舱。[18]在目前的研究中，除了从眼内系统到ONSAS的CSF通路外，还通过多孔介质建模添加了ONSAS微结构，反映了眼glymphatics [8，22］．计算的模型变量列在表中1．模型的基本输入数据(输入参数)见表2．在数学模型描述之后，提供了描述不同测试/模拟的部分。

数学模型

脑脊液室的微分方程

该模型由三个常微分方程(ode)组成，描述脑脊液容量在颅骨上的变化(\(δV {} _ {c} \ \))，脊柱(\(δV{} _{年代}\ \))和ONSAS (\(δV {} _ {ONSAS} \ \)),\δV (\ \)表示体积偏离仰卧平衡(\ \(δV = V - V{} _{苏{p} _ {eq}} \))．求解了ODE系统t>0和读取:

\ ({Q} _ {ou {t} _ {c}} \)而且\ ({Q} _ {ou {t} _{年代}}\)表示颅骨和脊柱对静脉血的吸收/流出，例如通过蛛网膜颗粒[25，26),而\ ({Q} _ {ou {t} _ {ONS}} \)从整个ONS的ONSAS流出的数据[6，7］．\ ({Q} _ {c} \)颅骨和脊髓SAS之间的液体交换情况如何(c-s表示正流方向是从颅骨流向脊髓腔室)和\ ({Q} _ {c-ONSAS} \)颅骨SAS和ONSAS之间的液体交换，以及\ ({Q} _ {f} \)对应于脑脊液的形成(应用于颅骨)，并被认为是恒定的[27］．我们还包括了横过横板的脑脊液形成来源(\ (LC \))在ONSAS和眼睛之间的界面上，\ ({Q} _ {LC} \)［8，22］．对于模型及其分区的概述，请参见图。1．

压力和流量

脑脊液流出速率由吸收途径上的压力差和流出阻力决定[28，29，30.]，然后取下表格

脑脊液室室压(\ ({p} _ {comp} \))表示为c \ (p {} _ {} \)，\ ({p} _{年代}\)而且\ ({p} _ {ONSAS} \)，分别对应脑脊液压力(ICP)、脊脊液压力和ONSAS压力，而脑脊液吸收背压(\ ({p} _{回}\))表示为\ ({p} _ {vc} \)，\ ({p} _{和}\),\ ({p} _ {orb} \)，表示硬脑膜窦压、脊髓静脉压和眶内压(ONS周围的压力)。1．这些压力的静压参考水平是耳道，静脉静压无差异点(HIP)和\ (LC \)，分别用于颅室、脊柱室和ONSAS室。采用与Gehlen等人相同的方法计算颅和脊髓吸收的分布，利用颅脊髓系统的总CSF流出阻力(R \({} _{出}\)) ［23］．英国国家统计局的资金外流定义为:

在哪里R \ ({} _ {ou {t} _ {ONS}} \)表示穿过视神经鞘的流出阻力(参见下一小节的定义)。所有脑脊液吸收路径均模拟为二极管，即不允许回流[31，32］．

对于不同脑脊液室之间的流动，我们在模型中使用了以下方程:

在哪里R \ ({} _ {CS} \)是脑脊液间隙和脑脊液间隙之间的流动阻力，和R \ ({} _ {ONSAS} \)为颅SAS和眼后ONSAS之间的(轴向)流动阻力。方程右边的流体静力项。（6- - - - - -7)，以考虑参考水平之间的流体静力差异c \ (p {} _ {} \)，\ ({p} _{年代}\)而且\ ({p} _ {ONSAS} \)．\({\ρ}_ {CSF} \)为脑脊液密度，\ (g \)重力加速度\ ({h} _ {s-c} \)而且\ ({h} _ {c-lc} \)为不同参考点之间的垂直距离，如图。2)．

通过横板的流入，以类似的方式，设置为

在哪里\ (IOP \)眼压和R \ ({} _ {LC} \)流过的阻力是多少\ (LC \)．

比流动阻力

与脑脊液吸收相关的阻力包括R \({} _{出}\)而且R \ ({} _ {ou {t} _ {ONS}} \)．R \({} _{出}\)之前已通过健康的体内输注测量评估[33］．R \ ({} _ {ou {t} _ {ONS}} \)是根据猪ONS的渗透性测量结果估计的[34)(表2)．

对于隔间之间的流动，我们有R \ ({} _ {CS} \)而且R \ ({} _ {ONSAS} \)．R \ ({} _ {CS} \)是根据枕骨大孔水平的脑脊液间隙大小计算的[35)(表2)．类似地,R \ ({} _ {ONSAS} \)是根据ONSAS的大小计算的。我们将ONSAS分为14个部分，每个部分的长度为2毫米。这14节共涵盖4个区域;视神经的球部、眶中1部、眶中2部和眶内部分(见表1)3.)．将ONSAS细分为几个部分非常重要，因为ONSAS在直立姿势时尺寸会减小[18，36]，在这个位置引入了大量的流动阻力。因此，考虑ONSAS尺寸、可膨胀性和微观结构含量的变化对估算这种阻力至关重要。假设ONSAS是多孔介质，我们可以根据达西定律计算区域阻力:

下标在这里我\ \ ()为ONSAS的各部分，\μ(\ \)为脑脊液动态粘度，\ ({L} _{我}\)是截面的长度，\ \ varphi \ ()孔隙度，和\ \ ()为ONSAS的环形截面，即\ ({} _ {} = \ uppi ({r} _ {{ONS} _{我}}^ {2},{r} _{{在}_{我}}^ {2})\)在哪里r \({} _{在}\)视神经半径和r \ ({} _ {ONS} \)是视神经鞘的半径。\({\kappa}_{i}(\varphi)\)为沿Kaskar等计算的ONSAS的渗透率。[9，37，38]假设流动垂直于ONSAS微结构。基线孔隙度(仰卧位)发生了变化0.95, 0.9, 0.85而且０．７５在单独的模拟中确定其对ONSAS动力学的影响。前两个值与SAS中一般估计的值相似[39，40，41]，并且只对仰卧位的ONSAS压力有轻微影响。最后两个是考虑到更密集的ONSAS的可能性[20.］．ONSAS使用的基线半径和渗透率见表3.．为了进行比较，我们还根据环空中的泊苏叶流计算了阻力，反映了来自小梁、柱和隔膜的阻力贡献可以忽略不计的情况:

在哪里\ ({k} _{我}= \压裂{{r} _ {{ONS} _{我}}}{{r} _{{在}_{我}}}\)．

R \ ({} _ {LC} \)用式中的公式计算(9)及关系

水力传导率的值在哪里\ (\ mathrm {K} \)的\ (LC \)可以从Ayyalasomayajula等人获得。[42]以及Jonas等人的工作得出的厚度/长度和面积。[43，44］．然而，有迹象表明，水流可能主要通过特定的路线穿过\ (LC \)［8，22]，表明电阻低于Eq. (11)．出于这个原因，我们进行了单独的模拟R \ ({} _ {LC} \)在敏感性分析中被改变。

脑脊液压力与容积的关系

正如Gehlen等人所提出的。[23]，脑脊液的压力和容积关系可分为颅部和脊髓部，分别写为:

这里是常数\ ({k} _{年代}\)是仰卧位下脊髓对脑脊液系统总代偿储备的贡献[23]，因为参考压力\ (p{} _{再保险{f} _{年代}}\)而且\ (p{} _{再保险{f} _ {c}} \)在这个体位中，脑脊液压力和脑脊液压力是相同的。\ ({p} _ {c} \大约{p} _{年代}\)仰卧的[45］．

原始Gehlen模型的一个重要假设是参考压依赖于静脉压:

在哪里v p \ ({} _ {} \)表示静脉压和\ ({p} _ {0} \)是常数。在原始模型中，假定仰卧位时颅静脉压力和脊髓静脉压力相同\ ({(p} _{和}= {p} _ {vc} =利\)．然而，由于从心脏到头盖骨的静脉中存在粘性阻力[46]、颅骨和脊柱静脉即使在这个位置，压力也有所不同。\ ({p} _{和}\ ne {p} _ {vc} \)［47］．方程式。（12- - - - - -13)保持，即参考压力的恒定分量\ ((p {} _ {0}) \)因此稍微调整了一下颅骨以适应这种差异，这样\ ({{p} _{再保险{f} _{年代}}= p} _ {0} + {p} _{和}= {p} _ {0 c} + {p} _ {vc} = {p} _{再保险{f} _ {c}} \)在仰卧的的位置。粘性阻力是从文献中获得的[46，47，48］．

ONSAS卷之间的关系\(δV {} _ {ONSAS} \ \)和压力\ ({p} _ {ONSAS} \)没有任何既定的公式(相对于方程式。（12- - - - - -13))。从依从性的定义中，我们可以推导出这种关系的表达式:

我们假设ONSAS的形状像一个环。(Eq. RHS的最后一个因子。15)反映视神经鞘的膨胀性:

膨胀性是通过健康志愿者的核磁共振成像获得的[18］．由于13个国家卫星服务系统的每一段都有独特的可扩展性(我(\ D {} _ {} \)),\ (D \)式中(15)对应于所有ONSAS区段(14^th由于其与骨的连接，被认为是刚性的)。由于ONSAS的体积变化相对较小，因此假设每个截面(对于所研究的压力范围)的膨胀性是恒定的。在单独的分析中，通过限制ONSAS的可折叠性来研究这一假设的影响(见下面的描述)。

心态的变化

为了模拟身体姿势的变化，必须将重力效应纳入模型，它会影响CSF和静脉系统。在CSF中，流体静力效应已经包括在等式中。（6- - - - - -7)．在静脉侧，无论身体姿势如何，髋关节的脊髓静脉压力都保持在CVP，而颅静脉压力则受到静水效应和颈静脉塌陷的影响[47，49，50］．当颈静脉压力达到周围大气零压时，就会出现颈静脉塌陷:

的\ ({h} _ {s-ijv} \)是到髋关节的垂直距离(我们有CVP，或者\ ({p} _{和}\))到颈静脉，以及v p \({} _{{我}_{年代}}\)是从髋关节到颈静脉的粘性阻力。这在静脉侧创建了一个零压力参考点，然后可以通过塌陷顶部的静压柱计算出颅静脉压力[47，49，50］．重要的是要注意，当朝向直立姿势时，颅内压随着颅静脉压力的增加而降低[53]，如等式所示。（4而且12- - - - - -14)．

为了在姿态变化期间对ONSAS进行划分，允许ONS随着压力的变化改变其大小(半径)

在哪里\ (D \)由式给出(16)我\ \ ()(同样，除锁骨内段外)和基线对应于仰卧位。对于多孔介质模型，由于脑脊液体积随着压力的增大而减小，孔隙率也会随着压力的增大而变化。通过在仰卧位设置起始孔隙度(模型基线)，可以确定微观结构所占的横截面积为

当ONSAS半径随井位(即压力)而改变时，孔隙度也会随着

在哪里\({{一}_ {ONSAS}} _{我}\)为ONSAS基线横截面积。这一实现相当于微结构的面积保持不变，而ONS/ONSAS大小的任何变化是由于CSF空间的减少。由于我们测量了ONSAS的13个分段中的每一个分段(减去刚性管状段)的唯一膨胀性，因此允许孔隙度沿ONSAS变化(适用于高于或低于基线压力)。

最后,\ (IOP \)当朝向直立姿势时，也会(轻微地)减少[51］．这种减少只是作为倾斜角的线性函数(\α(\ \))．不知道是否\ ({p} _ {orb} \)随体位变化自体内测量\ ({p} _ {orb} \)只在水平位置进行[52］．在当前的分析中，我们假设一个常数\ ({p} _ {orb} \)．

模拟和设置

在运行模拟时，通过线性增加身体倾斜角(\α(\ \))在10秒内从0°到90°。姿势改变设定在仰卧平衡5分钟后发生，在姿势改变后大约一个小时继续模拟。连续计算所有脑脊液流量、体积和压力。模拟结果与健康受试者仰卧位平衡和相应ICP (\ (p {} _ {{c} _ {10}} \))为11.2毫米汞柱，在体内测得的正常范围内[33，53，54，55］．这相当于LC水平的ICP为7.35 mmHg (\ (p {} _ {{c} _ {LC}} \))．的\ (IOP \)(在\ (LC \))由18.9毫米汞柱开始，以直立姿势改为15.1毫米汞柱[51］．模拟在有或没有多孔介质模型的情况下进行。测试的基准孔隙率为0.95、0.9、0.85和0.75，其中0.75意味着75%的ONSAS被CSF占据，25%的微结构占据。我们还在对允许的最小孔隙度施加限制的同时重复了模拟，这相当于限制ONSAS的可陷性(从而限制其划分)(即不可陷陷状态)。孔隙度极限分别为0、15、30、45、60%。我们还通过改变眼内胶状淋巴流动的阻力进行了敏感性分析\ (LC \)（\ \ ({R} _ {LC}))．调整了阻力，使眼内onsas流量从0.24%(默认值)增加到高达24%的房水(在眼内循环的液体)，约为2.5\ (\ mathrm{\μL} \)总计[56］．ONSAS压力、体积、流量和(最小)孔隙率是分析的主要结果参数。

脑脊液压力和容量

当从仰卧位转为直立体位时，ICP (c \ (p {} _ {} \))下降，脑脊液压力(\ ({p} _{年代}\))增加。完全站立/坐起后，由于脑脊液的形成略大于吸收，两种压力均略有增加，约一小时后最终达到平衡(此时脑脊液的形成和吸收再次相等)(图2)。3.)．在这一点上c \ (p {} _ {} \)已达到−3.7 mmHg(从基线的11.2 mmHg)，对应的体位压降与报道的测量结果非常吻合[24，53，55，57，58]，而LC级别的ICP (\ (p {} _ {{c} _ {LC}} \))下降至−6.5 mmHg(从基线的7.35 mmHg下降)。3.)．

模拟的体积变化随时间的变化如图所示。4．在姿势改变后，大约3.3 mL脑脊液立即从颅室转移到脊髓室，这也与报道的体内测量结果一致[17］．从瞬间直立到稳定状态，脊柱容量变化不大，而颅容量则从仰卧位以下3.3 ml增加到仰卧位以下1.2 ml，达到新的平衡。

仰卧位时，颅内和脊柱的吸收/流出量分别为0.31 mL/min和0.04 mL/min。在直立姿势下，相应的数字分别为0.23 mL/min和0.12 mL/min。从仰卧位到直立位，\ ({Q} _ {c} \)因此，从0.04 mL/min增加到0.12 mL/min，并且始终从颅室定向到脊髓室。

ONSAS压力和流量

对于所有模拟，ONSAS压力(\ ({p} _ {ONSAS} \))当从仰卧位转为直立位时，由于体位性颅内压降低(图。5)．我们首先提出泊肃叶流预测的结果。直到某一时刻，\ ({p} _ {ONSAS} \)以类似的方式减少\ ({p} _ {{c} _ {LC}}, \)然而，两种压力最终解耦，竖直压力不同(−5.3 mmHg vs.−6.5 mmHg)(图5)。3.)．这是由于ONSAS隔区化，因为ONS几乎被阻塞在视神经的眶中段(在第二个眶中区域的后部切片，见表3.四个地区)。相应的ONSAS体积减少0.068 mL(图。4)．这种配置的结果反映了我们之前的研究[18］．

数字5显示\ ({p} _ {ONSAS} \)当改变ONSAS的基准孔隙度时，使用\ (p {} _ {{c} _ {LC}} \)包括作为参考(\ ({p} _ {ONSAS} \)等于低ONSAS流动阻力的压力)。所有的模拟都预测了ONSAS的分区和通信中断\ ({p} _ {ONSAS} \)而且\ (p {} _ {{c} _ {LC}} \)保持直立的姿势。在姿态变化发生后的15分钟内，ONSAS压力接近平衡。5)．最小孔隙度出现在ONSAS坍塌点，根据仰卧位的假定孔隙度(0.95至0.75)变化在0.14至0.06之间。基准孔隙度明显影响平衡\ ({p} _ {ONSAS} \)．对于泊肃叶流，平衡\ ({p} _ {ONSAS} \)为−5.3 mmHg，孔隙率为0.9 the\ ({p} _ {ONSAS} \)几乎等于(中脑)ICP (- 3.9 vs. - 3.7 mmHg)。对于最低(0.75)孔隙率设置，\ ({p} _ {ONSAS} \)维持在−2 mmHg。在仰卧的\ ({p} _ {ONSAS} \)随着基准孔隙度的减小，孔隙度略有下降(图2)。5)．上述调查结果也反映在ONSAS卷中(见图。6)，总体积变化随基准孔隙度(67 ~ 50)的减小而减小\ (\ mathrm{\μL} \)对于测试的孔隙度值)。

对计算孔隙度施加下限对不同模型的动力学产生了实质性的影响，同时也降低了平衡\ ({p} _ {ONSAS} \)因为不允许完全划分(见图。7)．从较低的孔隙度极限到较高的孔隙度极限，从分区状态(平衡压力升高)过渡到压力不能无限维持的状态，最终达到\ (p {} _ {{c} _ {LC}} \)．然而，对于测试的最低孔隙率极限(0.15)，压力下降需要很长时间(> 5 h)才能达到两个压力(\ ({p} _ {ONSAS} \)而且\ (p {} _ {{c} _ {LC}} \))是一样的。最小孔隙率限制约为0.3，使压力在站立/坐起后一小时内达到平衡。此外，禁止分区允许沿整个ONSAS传输较低的压力，因此，半径的变化接近\ (LC \)孔隙度越高，ONSAS总体积变化越大。在最小孔隙度(0)和最大孔隙度(60%)之间，增加了大约10\ (\ mathrm{\μL} \)对于基线孔隙率0.95和0.9,15\ (\ mathrm{\μL} \)基线孔隙率为0.85，约为25\ (\ mathrm{\μL} \)对于基准孔隙率0.75。

仰卧位时通过ONSAS的流速接近0.002 mL/min (0.6%)\ ({Q} _ {f} \))用于大多数模拟，并从颅骨SAS定向到ONSAS舱。在竖直的位置，平衡\ ({Q} _ {ONSAS} \)逆转，但几乎停滞(−1e−5ml /min)。流出经视神经片(\ ({{Q} _{出来}}_ {ONS} \))在仰卧位时为0.002 mL/min，而在直立位时为零，因为ONSAS压力低于眶内压力(以二极管形式实现)。

眼内至ONSAS胶状淋巴流动

眼状淋巴流经横纹板(信用证)是非常低的计算R \ ({} _ {LC} \)仰卧时约为6e - 6ml /min，直立时约为10e- 6ml /min(分别为房水产量的0.24%和0.43%)。这两个值之间的差异是由于下降\ ({p} _ {ONSAS} \)在姿势变化期间，如压力差\ ({IOP - p} _ {ONSAS} \)由此产生的glymphatic流量增加，这与文献一致[8］．对于所有的模拟，流通过\ (LC \)在仰卧位时，它直接穿过ONS，而在直立姿势时，它沿着ONSAS流到颅骨SAS。因此，ONSAS的孔隙度(或阻力)主要影响直立姿势的胶状淋巴流动。对眼内onsas血流的敏感性分析显示，最低的测试阻力R \ ({} _ {LC} / 100 \)仰卧时的ONSAS压力几乎没有变化(与默认模拟的压力相比)，直立时的ONSAS压力变化小于1 mmHg。例如，在直立中，上述设置增加\ ({p} _ {ONSAS} \)Poiseuille流量时减小0.3 mmHg(与默认模拟相比)，0.75基线孔隙度模拟时减小0.73 mmHg。对应的流量在仰卧位时为含水产量的24%，在泊苏叶流中为42%，而在0.75基准孔隙度模拟中，由于多孔介质模型中竖直位置的ONSAS压力较高，流量变化略小，为24%至34%。完整的灵敏度分析见表4．

迄今为止，ONSAS在水平和直立身体姿势之间的压力和流量变化基本上仍未被探索。基于现有的数学模型，我们开发了一个新模型，允许预测ONSAS动态作为身体姿态的函数，包括占据ONSAS的微结构的影响。由于ONSAS是脑脊液系统的一部分，该模型的一个关键方面是ONSAS和颅脊髓SAS之间的相互作用。这种相互作用受到ONSAS内容的影响，可能会导致ONSAS在直立状态下的划分，从而导致ONSAS稳态压力的重大变化。与仰卧位相比，直立位眼内glymphatic流量增加，但流量从ONS重定向到颅SAS。在任何身体姿势下，即使相对较大的眼内csf流量，维持胶状淋巴流动也不需要任何较大的ONSAS压力变化。

在临床研究中，ICP常被用来代替ONSAS压力(\ ({p} _ {ONSAS} \))，以估计眼睛和大脑之间的潜在压力干扰[59，60，61］．此外，多年来，球状体后方ONSAS的大小已被研究为超声或MRI可获得的ICP的潜在非侵入性指标[62，63］．这些研究是基于一个完全通信的ONSAS和一个可忽略不计的流动阻力沿这条路径的假设。虽然这些假设在某些情况下可能成立，例如，在身体水平姿势(健康受试者)或压力升高时，它们可能并不适用于所有情况。此外，ICP的姿势依赖性往往被完全忽视，因为ICP很少在直立的身体姿势下进行评估[51，58］．我们的研究结果为\ (p {} _ {{c} _ {LC}} \)而且\ ({p} _ {ONSAS} \)在直立姿势时并不总是相同的，因为即使使用泊苏叶流的预测也估计出两个压力之间的微小差异(1毫米汞柱)。3.)．对ONSAS孔隙度的依赖可能意味着孔隙度的差异，例如，不同的人或人群之间的孔隙度差异可能导致ONSAS中不同的压力和流量(图2)。5)．模型结果表明，孔隙度基线为0.9\ ({p} _ {ONSAS} \)以模拟中脑ICP(脑脊液压力的常见参考)，尽管这些压力的时间行为略有不同(图。5)．因此，如果基线孔隙度接近0.9，即使在直立姿势下，中脑ICP也可能是ONSAS压力的合理替代品。

我们默认模型中的一个主要假设18我们推断膨胀的结果从13度到90度。对计算孔隙度施加一个下限是补救这一问题的一种方法，并研究这一假设的影响(图2)。7)．结果表明，要维持高于0.1的压力，极限必须很低(大约0.1)\ (p {} _ {{c} _ {LC}} \)无限期地，而在0.3到0.1之间的限制可能会使压力升高一到几个小时。这两种方案都要求ONSAS具有高流动阻力和低流量。CT造影剂注射[64]表明ONSAS的填充有限且依赖于姿势(或重力)，并且可以在直立姿势下支持有限的流速。如果最小孔隙度高于0.3，则ONSAS压力变化相对较快(大致小于30 min-1 h即可达到)\ (p {} _ {{c} _ {LC}} \))．对孔隙度施加下限的另一个结果是，ONSAS的尺寸在靠近球部区域的地方不断减小，一直减小到90度直立姿势，如果发生“完全”分隔，就不会发生这种情况。因此，球部ONSAS大小的较大变化可能表明缺乏区隔化和将较低的压力转移到眼睛后部，或者，视神经鞘的可膨胀性增加。

在仰卧位，我们的模拟预测\ ({p} _ {ONSAS} \)等于ICP的水平\ (LC \)(即,\ (p {} _ {{c} _ {LC}} \))或略低(图。5)．虽然数据很少，但对动物的测量显示出水平\ ({p} _ {ONSAS} \)值类似于\ (p {} _ {{c} _ {LC}} \)［65]或数值降低几mmHg [66]，在尸体上的测量得出了一个\ ({p} _ {ONSAS} \)在0-6毫米汞柱范围内[67］．虽然后者可能不代表生理情况，但动物研究支持，ONSAS内的非流体含量可能会导致已经处于水平位置的不可忽略的阻力。因此，ONSAS孔隙度的降低会导致仰卧位ONSAS压力的降低，但也会导致直立姿势ONSAS压力的增加，从而通过两种不同的方式降低姿势对ONSAS压力的影响(图2)。5)．

我们的模型可以与Kaskar等人的工作相比较，Kaskar等人在仰卧位时模拟脑脊液系统。根据尸体内的压力测量[67]，他们的模型预测ONSAS电阻为200-241 mmHg/(mL/min)， ONS吸收为脑脊液总流出量的5-10% [9］．与我们相比，他们的外流率很高(大约5-10% vs. 0.5-0.6%)，这可能表明我们的R \ ({} _ {ou {t} _ {ONS}} \)被高估了。减少我们的R \ ({} _ {ou {t} _ {ONS}} \)增加10倍就会降低仰卧姿势\ ({p} _ {ONSAS} \)因为流量会增加，但只有当孔隙率为0.75时，变化才会大于1 mmHg(0.75时为1.2 mmHg, 0.85时为0.36 mmHg，其余情况下< 0.15 mmHg)。自\ ({p} _ {ONSAS} \)在姿势改变期间迅速下降到眶内压以下，停止任何ONS吸收，任何误差R \ ({} _ {ou {t} _ {ONS}} \)对姿态改变时的动态变化影响有限(图;5)．Kaskar模型的一个局限性是，ONS的吸收被设定为一个常数，并且不是压力驱动的，也就是说，它不受轨道内压力等因素的影响，并且不明确包括ONS的任何吸收阻力。因为\ ({p} _ {ONSAS} \)两者都有影响R \ ({} _ {ONSAS} \)而且R \ ({} _ {ou {t} _ {ONS}} \)，我们的模型允许单独分析这些贡献(除了它们的姿势依赖性)。

临床应用

ONSAS动态被认为是通过跨横板压差(即眼压和ONSAS压差)与眼部疾病相关。一个相关的例子是正常的紧张性青光眼，其中低颅内压被怀疑是该疾病发展的一个促成因素[5，59，68，69］．理解ICP和ONSAS内压力之间的联系对于准确解释与此压差相关的发现至关重要，特别是因为trans-LC压差通常仅计算为iops -ICP，这可能并不适用于所有体位(图2)。3.，5)．例如，在直立姿势下，由于缺乏隔区，到达后眼的压力较低，从而增加了压差，尽管眼压和颅内压正常[70］．ONSAS动态也可能在其他方面受到干扰。例如，有证据表明正常张力青光眼患者的ONSAS血流受阻[1，71]和有乳头水肿的人[2]，这可能意味着这些患者的ONSAS耐药性反而增加了。

姿势，以及因此产生的重力效应，对于理解与航天相关的神经-眼综合征也很重要，这种综合征是指宇航员在微重力环境下长时间访问后失去视力[72］．ICP异常(引申为ONSAS压力异常)是一种建议的假设[51，73，74]和ONSAS的划分[72，73］．用我们的模型研究的压力行为可能为微重力状态的比较提供有价值的参考数据。虽然在长时间航天飞行中不存在ICP测量，但在急性微重力条件下的测量表明ICP和CVP都降低了大约3-4 mmHg [74］．通过消除重力效应并相应地降低CVP (3.5 mmHg)，我们的模型预测微重力条件下ONSAS压力为7.7 mmHg。这比仰卧位基准值7.35 mmHg略大。这是因为在微重力下，LC和耳道之间的流体静力差消失了，这种流体静力效应略大于微重力引起的CVP/ICP的变化。此外，微重力消除了在地球上直立姿势时正常的ICP降低，导致在微重力下平均较高的ICP(假设每天直立16小时)。这一平均值的差异取决于微观结构的孔隙度，其中密度更大(低孔隙度)的ONSAS对地球上ONSAS压力的位置影响较小。

扩展模型可能用于了解眼代谢物的清除，通过眼glymphatic系统[75]的ONSAS路径[8］．评估驱动流体流动的局部压力梯度对于增加我们对该间隙系统的理解至关重要。LC流阻灵敏度分析(表4)显示眼内系统的流量可以相当可观(甚至高达24%)，而不需要任何较大(< 1 mmHg)的ONSAS压力变化，尽管ONSAS在直立姿势下具有高阻力通路。如Wang等人所示。[8]时，流经眼睛后部到ONSAS的流量取决于\ (IOP - p {} _ {ONSAS} \)压力差(在我们的模型中设计)。这表明直立姿势时眼内系统的血流增加。这与一般情况下的glymphatic功能形成对比，后者已被证明在睡眠期间(当我们处于水平状态时)会增强[76］．然而，我们的模型确实预测了通过ONS的间隙主要发生在仰卧(水平)位置，而在直立位置，气流则流向SAS的其余部分，这表明两种姿势的路径不同。因此，仰卧时眼内液被吸收，而直立时则有助于脑脊液的产生。如果整个ONS的吸收仍然发生在直立姿势，这可能表明这种吸收的反压力，即眶内压力，必须以类似的方式变化\ ({p} _ {ONSAS} \)．然而，我们认为这不太可能，因为可以怀疑眶内压力保持相当恒定。另一种选择是，其他一些压力构成了这种吸收的反压力。

最后，额外的脑脊液室随后可以添加到当前模型中，朝着更完整的脑脊液动力学和类淋巴功能的描述前进。由于脑脊液动力学随身体位置的变化而变化，在这种模型中，包括姿势的影响可能是至关重要的。可以包括与类淋巴系统相关的其他流出/吸收途径。然而，这不会影响本研究中所研究的动态，因为我们模型中的吸收是基于总流出阻力的R \({} _{出}\)．

限制

我们推断膨胀值从13度抬头倾斜(我们的扫描仪可达到的最大倾斜)到90度抬头倾斜。静坐核磁共振成像在这里可以提供重要的数据，然而，在本研究中，这一限制被孔隙率限制分析所解决。我们在本研究中没有包括任何搏动，包括一般的脑脊液搏动以及视神经和ONS的局部动脉搏动，这可能有助于脑脊液在ONSAS和颅SAS之间的混合和分布。脊髓和颅隔室对脑脊液顺应性的相对贡献一直存在争议，一些估计表明脊髓的贡献大于颅骨的贡献[17，77］．以这种方式改变这个参数将略微降低ICP，加剧分区化的影响。然而，与当前的设置相反，这将增加体积的姿势转移到比在体内测量的值高得多的值，这表明我们的选择令人满意地再现了在体内的情况。尽管脑脊液室也存在淋巴流出，但仅包括脑脊液室对静脉血的吸收[78，79］．由于使用当前模型实现了精确的体位颅脊髓脑脊液压力和容量变化，因此它们被认为足以满足当前研究的特定应用(其中我们专注于ONSAS)，但需要添加这些其他流通路来研究，例如整个大脑的一般glymphatic流。目前还缺乏直立姿势下眼部胶淋巴的研究，以验证我们对胶淋巴流动的预测。虽然我们的模型可以预测不同情景的结果，但还需要在这一领域进行更多的工作来验证这些预测并进一步改进模型。

目前的研究提出了一个模型来分析ONSAS流体动力学及其与不同身体姿势的脑脊液空间的相互作用。与ONSAS内部微观结构相关的孔隙度预计会影响ONSAS从仰卧到直立的姿势变化过程中的动态，以及直立姿势下ONSAS的平衡压力。因此，结果表明测量的ICP可能不是直立姿势下ONSAS压力的合适替代品。虽然目前的研究主要集中在ONSAS和眼glymphatics的分析，但该模型可以扩展到包括其他脑脊液室，为获得脑脊液系统及其姿势依赖性的更完整描述提供了一个工具。

本研究未使用原始数据集。模型中使用的所有参数都在方法部分和相关图中描述。

CSF:

脑脊髓液

热变形:

头倾斜

小屋:

挡风玻璃倾斜

臀部:

静液无差异点

ICP:

颅内压

眼内压:

眼内压

LC:

板cribrosa

核磁共振成像:

磁共振成像

歌唱:

常微分方程

:

视神经

国家统计局:

视神经鞘

ONSAS:

视神经蛛网膜下腔

由Umea大学提供的开放获取资金。该研究项目由瑞典国家航天局资助。193/17)和瑞典战略研究基金会。

作者及隶属关系

1. 辐射科学系，辐射物理，生物医学工程系，Umeå大学，901 87,Umeå，瑞典

   Petter Holmlund, Karen-Helene Støverud和Anders Eklund

2. 挪威特隆赫姆SINTEF数字卫生研究部

   Karen-Helene圣øverud

3. Umeå脑功能成像中心，Umeå大学，901 87,Umeå，瑞典

   安德斯·埃克伦

贡献

PH, KHS, AE构思了这项研究。所有作者都对模型的开发和分析做出了贡献。所有作者都参与了初稿，对手稿进行了严格的编辑和修改，阅读并批准了最终版本的手稿。

相应的作者

对应到培特Holmlund．

伦理批准并同意参与

不适用。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

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