卵巢储备早期减少的生育能力:压垮骆驼的最后一根稻草

生育能力下降和卵巢反应不良给生殖医学领域的专家们提出了一个难题。除了医源性因素外，关于卵巢储备减少的危险因素的知识有限。当今女性不孕的主要原因之一是卵巢储备减少(DOR)。DOR的特点是女性卵巢中卵子数量少和/或剩余卵子质量差，这可归结为现有卵子发育受损，即使使用辅助生殖技术。如果根据她们的情况给予个性化的治疗，很多卵巢储备低的女性可能会用自己的卵子怀孕。这类患者应接受适当的咨询，以采取积极的方法实现生育。越早开始治疗，怀孕的机会就越大。

卵巢储备减少(DOR)受年龄、遗传和环境因素影响，目前对其风险和管理知之甚少。关于DOR的一件事是不可逆的，这些女性在辅助生殖技术(ART)的卵巢刺激下有卵巢反应不良的风险[1，2］．由于卵母细胞的数量和质量下降，DOR在ART中是一个不良预后因素[3.］．年龄是DOR最广为人知的影响因素，并且可能是DOR妇女生育治疗中最重要的预后因素[3.］．年龄相关的异常血运化、氧化应激、自由基失衡、毒性和遗传变化，都导致卵母细胞质量下降，转化为异常受精和胚胎着床紊乱[3.］．DOR与卵巢对卵巢刺激反应差、体外受精(IVF)期间较高的周期取消率和较低的怀孕率有关[4］．

DOR的定义是卵母细胞数量、质量和数量的下降[5］．它用来描述育龄妇女有规律的周期，主要是排卵期，其对刺激或生育能力的反应与同龄妇女相比有所降低。它不同于更年期或卵巢早衰。女性的实际年龄并不是卵巢储备的唯一决定因素。一些研究表明DOR的原因与体外受精结果之间存在关联。

卵巢不良反应(POR)意味着卵泡反应低于正常水平，这意味着体外受精过程中卵巢刺激后获得的卵子数量较少[4］．ESHRE使用博洛尼亚标准来定义POR，以使定义标准化，因为POR定义的可变性是惊人的。根据博洛尼亚标准，POR被定义为“至少具有以下三个特征中的两个”:

1. 1.

   高龄产妇> 40岁。或者其他导致卵巢反应不良的危险因素。

2. 2.

   先前的POR(≤3个卵母细胞，每天常规刺激>149 IU FSH)，以及

3. 3.

   卵巢储备检查异常(AFC < 5-7，或AMH < 0.5-1.1 ng/ml)

最大程度卵巢刺激后的两次POR发作足以将患者标记为不良反应[6］．卵巢反应不佳的最重要原因是DOR。根据DOR的原因，DOR的一些亚组比其他亚组显示出更好的体外受精结果。最近的一项回顾性研究表明，与特发性组相比，子宫内膜瘤手术引起的DOR的IVF反应更好[7］．

Yun H等研究了99个周期卵巢储备减少妇女的IVF结果，报告每个周期的临床率为11.5%，取消率为34.4%。他们发现既往卵巢手术引起的DOR妊娠结局更好，而化疗/促性腺毒素治疗引起的DOR周期取消率明显更高[4］．通过研究辅助生殖技术学会(SART)临床结果报告系统数据库中DOR分配的趋势，并评估其预测POR的准确性，Devine K等人报告了2004年至2011年研究的181536个周期中DOR患病率从19%增加到26% [8］．在临床诊断为DOR的周期中，POR的发生率从32%下降到30%。基础FSH≥12 v/s的DOR临床管理分配对预测POR具有较高的特异性(92.2% v/s 81.6%)和阳性预测值(38.3% v/s 30.9%)。他们的结论是，尽管DOR患病率增加，但临床DOR预测同期周期POR的能力恶化。需要更准确的POR标记，以最大限度地减少患者的焦虑，不足和过度诊断POR。DOR患病率增加的可能解释包括高龄，更多的诊断方式，以及对标记为此类的患者的次优成功率的解释。

特发性

化疗

放射治疗

像FMR这样的基因突变

吸烟

卵巢手术

自身免疫性

流行性腮腺炎

半乳糖血症

输卵管手术

特发性

化疗以一定剂量和药物依赖的方式消耗原始卵泡。化疗期间的毒性风险随着年龄的增长而增加。同样，辐射对卵巢的影响也取决于患者的剂量、部位和年龄[12］．DOR的其他原因包括医源性卵巢手术、子宫动脉结扎、腹腔镜输卵管切除术、遗传疾病(特纳氏半乳糖血症、脆性X染色体、FSH受体和抑制素B突变)、酶缺陷、腮腺炎嗜卵巢症、自身免疫(多腺综合征、淋巴细胞性卵巢炎、艾迪森氏病、桥本甲状腺炎、乳糜泻)和代谢性(半乳糖血症)[13］．

特发性卵巢储备减少包括加速卵母细胞凋亡。根据Barkers假说，母体在子宫内内分泌紊乱可导致女性胎儿DOR [14］．

卵巢储备是指女性卵巢所拥有的卵母细胞的质量和数量，用以描述女性的生殖潜力[15］．卵巢储备测试(ORT)旨在识别对卵巢刺激反应低或高的风险女性，检测生殖寿命和接近的绝经时间，并为家庭提供咨询和计划，个性化管理以优化卵巢反应，同时最大限度地降低风险。然而，最重要的是要理解，不应将抗逆转录病毒治疗作为拒绝对任何患者进行抗逆转录病毒治疗或其他治疗的唯一标准。如果ORTs表明卵巢储备减少，这意味着怀孕的可能性较低，但并非不可能。虽然我们使用一组ort作为卵母细胞数量的代理，但使用这些测试来测试卵母细胞的质量或能力是很差的。

理想的ORT需要是负担得起的、非侵入性的、敏感和特异性的，周期内和周期内的变异性最小，在及时干预可能导致怀孕的阶段检测卵巢储备下降具有良好的敏感性[16］．应该向有DOR风险的女性提供运动，而不是低风险人群。

目前使用的ORT是生化、刺激、卵巢超声成像。用于评估卵巢储备的试验包括基础第3天卵泡刺激素(FSH, 1998年引入)。克罗米芬挑战试验(CCCT, 1989年)，促性腺激素释放激素激动剂刺激试验(GAST, 1989年)，抑制素- b(1997年)，窦卵泡计数(AFC, 1997年)和抗胡勒氏激素(AMH, 2002年)。

像CCCT和gnrh激动剂刺激试验这样的刺激性试验现在实际上已经不适用了，FSH、AFC和AMH正在被广泛使用[17，18］．

该检测基于雌二醇、抑制素b等卵巢因子对FSH-垂体分泌的负反馈，正常女性在卵泡早期有充足的卵巢激素，使FSH水平维持在正常范围内。然而，卵母细胞池耗尽和卵巢储备减少的女性会出现基础FSH水平升高。虽然基础FSH水平在周期内和周期内具有显著的变异性，但当与基础雌二醇联合使用时，基础FSH检测卵巢储备的敏感性和特异性会增强[19］．FSH预测卵巢不良反应的特异性为45-100%(≤4个回收的卵母细胞)。但灵敏度低11-86% [19，20.］．FSH切断值已从25iu重置为10iu，以检测预期的卵巢反应不良和受孕失败[19］．

早期卵泡雌二醇(E₂)水平与基础卵泡刺激素更好地用于评估卵巢储备。基底E₂周期内和周期内的可靠性较差。高碱性E₂正常FSH水平(> 60-80 pg/ml)可能表明反应不良和周期取消率增加[21］．

AMH是转化生长因子- B (TGF - B)的一种糖蛋白，由大小大小的窦前滤泡和小窦前滤泡的颗粒细胞产生[22］．抗AMH水平在25岁时达到峰值，此后逐渐下降，并在绝经前几年达到无法检测到的水平[23，24，25］．AMH在卵泡早期由6毫米大小的卵泡分泌，相对不依赖促性腺激素，在月经周期内和月经周期之间保持相对稳定[26，27，28，29，30.］．充分的证据表明，如果AMH确实发生显著波动，也仅限于年轻女性[31]、、抗排斥激素高的妇女及卵巢储备低的老年妇女[31，32］．AMH是卵巢储备最好的测试之一。它与原始卵泡池、卵巢刺激期间的卵巢反应有很好的相关性，并可靠地预测绝经时间[33，34］．AMH在FSH升高前数年下降，因此被证明是卵巢储备的更敏感的生物标志物[35，36］．La Marca等人(2010)对接受促性腺激素刺激卵巢的妇女的研究进行了系统回顾，发现0.1-1.66 ng/mL的低AMH临界值在预测卵巢不良反应方面具有44-97%的敏感性和41 - 100%的特异性[22］．此外，AMH与卵巢促性腺激素过度刺激的风险密切相关，使用3.36-5.0 ng/mL的临界值，AMH的敏感性范围为53 - 90.5%，特异性范围为70 - 94.4% [22］．然而，正如Iliodromoti等人在最近的2项荟萃分析中明确得出的那样，AMH是预测抗逆转录病毒治疗后怀孕和活产的较差测试。[37]和Tal R，等。[38AMH不应该成为拒绝生育治疗的唯一标准。相反，这些妇女应该充分了解可能的低卵母细胞产量，高周期取消和胚胎质量差。

AMH评估采用酶联免疫吸附试验(ELISA) Gen II, Beckman Coulter Inc.;加州布雷亚[39］．据报道，与标准ELISA分析相比，较新的自动化AMH分析平台可提供更好的精度和灵敏度，更快的结果[40，41］．某些因素往往会影响AMH值。这些因素包括多囊症(高)、口服避孕药(OCP)或GnRH激动剂抑制卵巢(低)、种族和民族、卵巢手术、目前吸烟(低)和低维生素D(低)[42，43，44，45，46，47］．具有多囊卵巢形态的女性AMH水平明显高于对照组。PCOS的患病率从低amh (<4 ng/mL)组的21%增加到中度amh (4 - 11 ng/mL)组的37%和高amh (>11 ng/mL)组的80% [42］．Kallio S等人研究了口服避孕药对血清AMH和其他激素水平的影响，得出结论:抗米勒激素(AMH)、FSH、抑制素B、LH和E2水平在治疗9周后显著下降[43］．

Waylen AL等人研究了吸烟对育龄妇女生殖激素(抑制素B激素、卵泡刺激素和卵泡刺激素的卵泡血清浓度)的影响，发现吸烟者的卵泡刺激素和卵泡刺激素浓度有降低的趋势，尽管没有达到统计学意义[46］．Dennis NA等为确定血清AMH水平是否与25-羟维生素D [25(OH)D]状态相关而进行的一项相关和干预研究得出结论，AMH水平的变化与维生素D水平变化的幅度相关，补充胆钙化醇可阻止季节性AMH变化[47］．

AFC是在卵泡早期(第2-4天)超声成像中看到的两个卵巢中卵泡的总和。腔囊的定义是在二维平面上测量在2- 10毫米之间的腔囊。AFC操作简单快捷，具有良好的周期间和观察者间可靠性[20.]，但对于体重极端的女性，这种方法的准确性有所降低[20.]并且依赖于循环的时间。Broekman FJ等人对卵巢储备测试和体外受精结果的系统回顾[20.]得出结论，低AFC与卵巢反应差有关，但对怀孕的可预测性较低。AFC对非妊娠预测的特异性在64 - 98%之间，但敏感性在7-34% [20.］．AFC也高估了fsh敏感卵泡的实际数量和卵母细胞产量，因为它也测量了相同大小的闭锁卵泡[48］．

卵巢容积，以D计算₁x维₂x维_3.× 0.52，在三个平面上测量每个卵巢。这项测试在测试卵巢储备方面的价值有限，因为它与怀孕预测没有很好的相关性[49］．在一项将卵巢血流量评估用于预测体外受精结果的荟萃分析中，得出的结论是，该测试的价值尚不明确[50］．

Leader B等研究了5354名女性，以检查AMH和FSH结果之间的不一致性，发现1 / 5的AMH和FSH值不一致的女性定义为AMH < 0.8 ng/ml(有关)，FSH < 10 IU 0 L(令人放心)或AMH > 0.8 ng/ml(令人放心)，FSH≥10 IU /L(有关)。正如研究发现的那样，AMH在诊断DOR方面比FSH更敏感[51］．当卵巢储备测试不一致时，在两者之间选择一个中间值并给予中等剂量的促性腺激素刺激是安全的[16)(表1）

。

AMH < 0.5 ng/ml预测卵母细胞产量≤4个[22］．应建议患者进行积极的生育治疗，使用微剂量GnRH激动剂伴高起始促性腺激素剂量或晚期黄体雌二醇启动伴或不伴晚期黄体预抑制拮抗剂伴高起始促性腺激素剂量[16，22，52］．

AMH≥1.0 ng/ml但≤3.5 ng/ml预示卵巢反应正常，此类女性应接受常规GnRH激动剂或拮抗剂方案[53，54，55，56］．

由于近10%的女性经历了加速的卵母细胞池耗尽，从而导致早期的低生育能力和不孕症，而目前许多女性推迟生育，这一问题可能值得关注，因为这意味着更多的女性将最终出现卵巢反应不良[57］．在西方，25%的女性直到35岁才尝试怀孕[58］．Azhar E等人的结论是，了解卵巢储备会导致女性改变生育决定并做出替代决定[59］．如果提供卵巢储备测试，女性可能会更加了解自己的生殖寿命和绝经时间。年轻的癌症患者，谁正在计划接受性腺毒素治疗，可能特别受益于ORTs。

尽管在普通人群中，卵巢储备测试的反对者和支持者之间存在着激烈的争论，但它提供的一些优势包括识别患有卵巢储备测试的年轻女性，这些女性早期丧失生育潜力的风险更高，并就她们有限的生育选择提供相应的建议[60，61］．

Atabekoglu C等人发现腹式子宫切除术导致的卵巢功能损失增加30%，但无统计学意义[62］．一项前瞻性队列研究发现子宫切除术可导致更年期提前，而子宫切除术合并单侧卵巢切除术可导致更年期更早[63］．

在一项研究子宫内膜瘤手术对卵巢储备影响的荟萃分析中，得出的结论是，卵巢膀胱切除术后AMH水平显著下降，平均加权差为1.13 ng/ml。子宫内膜异位症囊肿切除被发现对卵巢储备有负面影响，就AMH水平降低而言[64］．

最近发表的一项关于腹腔镜卵巢钻孔(LOD)后AMH水平变化的荟萃分析得出结论，LOD显著降低了AMH水平正常或低的PCOS患者的AMH水平[65］．输卵管切除术在短期内未显示损害卵巢储备。

因此，避免不必要的手术，并在任何需要的地方提供替代疗法，将有助于减轻医源性卵巢储备减少的负担。

在Mohamed AA等人最近的一项荟萃分析中，目前吸烟者的绝经平均年龄比不吸烟者早1.74±0.46年[66］．然而，剂量依赖效应可以忽略不计[67］．

在年轻癌症患者中，可通过卵巢组织冷冻保存(OTC)、化疗/放疗前的卵母细胞或胚胎冷冻来保存生育能力。促性腺激素释放激素类似物(GnRH - a)如果在化疗期间使用，已被发现有希望保持生育能力[68］．在盆腔放疗之前，尤其对于青春期前的儿童，可以进行卵巢转位手术。

激素治疗分化良好的子宫内膜癌和早期宫颈癌根治性气管切除术在很大程度上有助于保持生育能力[69］．

就DOR的医源性原因而言，可以制定预防卵巢储备受损的策略。然而，一旦卵巢储备减少，不幸的是，没有多少办法来补充它。

人类卵子的质量和数量在30岁以后都有明显的下降，35岁以后就会直线下降。社会冻卵被视为防止年龄相关生育能力下降的一种保险。社会、个人、教育和经济压力往往导致女性推迟到30多岁才成家，到这个时候，低生育率和怀孕后流产的风险会增加，怀孕的几率会降低。一项关于英国和丹麦女性对社会冻卵的认识和态度的网络调查发现，83%的女性了解冻卵选项，89%的女性认为出于社会原因可以接受[70］．明显限制冷冻卵子意图的特征包括单身、年龄在35岁以下、无子女和有不孕史。手术的疗效比其潜在的副作用和费用更重要。

就怀孕而言，反应不良的人群是不同的。年龄和卵母细胞产量对这类患者的怀孕前景有重大影响[70］．现有的研究并没有为临床处理提供任何明确的指导方针。Papathanassiou A等人发表的关于“不良反应者”的试验的综合综述[71]得出结论，各种定义被用来定义反应差的人，并进行了一系列的干预以进行面对面的比较。这导致了试验结果的明显差异[71］．现有的标准和定义还不能将POR患者从特定的干预措施中受益。

比较了对体外受精反应不良的各种干预措施，得出的结论是，常规支持任何特定干预措施的证据，无论是垂体下调、卵巢刺激还是使用辅助剂，都是不够的[72］．卵母细胞数量与质量之争有利于卵母细胞质量。胚泡整倍体率从35岁以下女性的60%急剧下降到40-42岁女性的30%或更低，而年龄相关的非整倍体率急剧上升[73］．

最近，POSEIDON小组(以患者为导向的策略，包括个性化的卵母细胞数量)提出了一种针对DOR或意外不适当卵巢反应患者的ART的新分类，并根据定量和定性参数提出了四个亚组，其中包括

1. 1.

   年龄和预期异常率，

2. 2.

   卵巢生物标志物，如AFC和AMH，还有

3. 3.

   卵巢反应-如果早期进行过刺激[74］．

POSEIDON概念有望在Art中更好地分类预后较低的女性，帮助个性化治疗，使每个患者至少获得一个整倍体胚胎进行移植，这是一个明确的实际目标。

尽管有广泛的研究和策略，DOR和POR的管理可能是一个令人沮丧的噩梦。所使用的策略都是为了提高卵母细胞的产量。

各种治疗方案已经设计用于管理卵巢储备减少的患者，包括高剂量的促性腺激素，自然和改良的自然周期，雌激素启动，补充LH，黄体拮抗剂和来曲唑联合治疗，使用雄激素、生长激素、褪黑素和阿司匹林等辅助药物，捐赠卵母细胞和辅助孵化。

各种协议

超过特定剂量的高剂量促性腺激素可能对患者无益，还可能增加卵母细胞质量较差的可能性[75]、患者不适和副作用。对1394个治疗周期的943例患者进行回顾性分析，按促性腺激素(DD GN)的日剂量分组[76］．I组接受“高剂量”> 225 -≤375 IU, II组“非常高剂量”376-450 IU, III组“极高剂量”451-600 IU，对照组接受DD GN≤225 IU。结果发现，DD和GN总剂量与卵母细胞产量、着床率、临床妊娠率和活产率呈负相关(对照组、I组、II组和III组分别为25.9%、14.6%、11.4%和4.7%)。将GN的日剂量增加到450 IU以上或总剂量为3000 IU /周期是值得怀疑的。此外，深度刺激对黄体内分泌环境有不利影响，进而影响子宫内膜容受性[77，78］．

Merviel P等人比较了440例在第一次IVF周期中使用长期GnRH激动剂方案均未能怀孕的不良反应者的2种卵巢刺激方案，发现尽管采用避孕药+爆发GnRH -激动剂方案的组获得了更多的胚胎，但该组与使用GnRH -拮抗剂方案的组每次移植的着床率和持续怀孕率相同[79］．得出的结论是，这两种方案导致了相似的着床率，定制的卵巢刺激方案，包括轻度卵巢刺激，连续体外受精周期，卵母细胞-胚胎冷冻所有方案和筛选后的囊胚转移，可能会改善结果[79］．

在对12项研究的系统回顾和荟萃分析中，评估了GnRH拮抗剂在卵巢反应差的患者中的有效性，发现与长期GnRH方案相比，拮抗剂方案的刺激周期和促性腺激素剂量均有统计学意义上的显著降低。然而，拮抗剂组的子宫内膜厚度、HCG触发当天的雌激素水平和卵母细胞产量较低。两组之间的周期取消率和临床妊娠率无统计学差异[80］．

Song Y等在系统综述和meta分析中比较了GnRH拮抗剂/来曲唑(A/L)方案和微剂量GnRH激动剂爆发方案(MF)的有效性[81］．与MF方案相比，A/L方案显著降低临床妊娠率(RR 0.70;95% ci: 0.57-0.86;p- 0.001)，促性腺激素刺激的持续时间在A/L组较低。周期取消率、卵母细胞产量和促性腺激素总剂量无显著差异。鉴于本荟萃分析中临床妊娠率较低，需要进行大规模试验来评估A/L方案[82］．

各种GnRH模拟方案已经在DOR女性中进行了尝试和测试。晚期黄体GnRH激动剂方案可能导致DOR患者卵巢过度抑制，这是不可取的，因为它可能导致卵泡反应减少甚至没有反应。

在卵巢储备不足的女性中尝试的各种选择包括

1. 1.

   通过使用短剂量、超短剂量、小剂量和微剂量突然发作方案来缩短抑制时间，

2. 2.

   垂体抑制后停止或降低GnRH激动剂，以及

3. 3.

   使用中晚期卵泡期的GnRH拮抗剂。

尽管短时间和超短时间爆发疗法被广泛使用，但没有一项已发表的研究能够证明该疗法对卵巢反应减弱的女性的临床结果有任何显著益处[81，83，84］．当将“GnRH激动剂停止方案”与标准刺激方案进行比较时，两项随机试验未能证明生殖结果有任何改善[85，86］．同样，在最近的一项荟萃分析中，在GnRH激动剂停止方案和标准激动剂方案之间，在临床妊娠率、每个周期、刺激持续时间和使用的促性腺激素总剂量方面没有发现统计学上的显著差异[87］．

GnRH拮抗剂使用更有利于患者，减少促性腺激素刺激的数量和天数。引入GnRH拮抗剂是开发更温和和最小刺激方案的关键，允许在正常月经周期中启动体外受精治疗周期，并在卵泡早期不受干扰地招募卵泡队列。这种方法可以利用而不是抑制内源性周期间FSH的上升，从而减少所需的促性腺激素。因此，治疗周期更短，与GnRH激动剂下调相关的低雌激素副作用无关，并降低了取消率。在反应差的患者中使用GnRH拮抗剂的各种优点之一是使用一种新的长效混合促性腺激素，corifollitropin alfa，支持卵泡队列长达7天。corifollitropin迅速增加血清FSH，这导致小的窦卵泡在卵泡早期暴露于高水平的FSH，减少了每日注射的负担[88]。一项回顾性研究报告了使用corifollitropin alfa联合hp对年轻贫困应答者的有希望的结果。-HMG在GnRH拮抗剂方案中[89］．

在最近的一项对220例不良反应者的回顾性分析中，比较了不同剂量来曲唑(LZ)联合促性腺激素(Gn)和大剂量促性腺激素刺激拮抗剂周期的效果。患者被分为1组(LZ 5 mg，连续5天，与Gn周期重叠)、2组(LZ 7.5 mg，连续3天，与Gn周期重叠)和3组(高剂量Gn周期)[90］．来曲唑组促性腺激素的使用量较低，组间妊娠率和活产率相当[90］．

组1在HCG日早期LH升高率显著高于组2和组3。组2的不适当LH激增较少，结果优于组1。

在一项回顾性队列研究中，将标准高剂量促性腺激素-拮抗剂方案(≥300 IU /天)与最小刺激方案(150iu /天)进行比较，在反应不良的患者中，在拮抗剂周期中与来曲唑重叠。低剂量方案包括低剂量2.5 mg PO，从周期第2天开始，持续5天。在周期的第4天(来曲唑治疗的第3天)开始重叠低剂量促性腺激素。高剂量组从周期的第2天开始接受高水平的促性腺激素(≥300 IU/天)，并贯穿整个短暂的拮抗剂周期。临床妊娠率在轻度刺激组明显增高。总之，小刺激试管婴儿方案更便宜，并导致更高的临床妊娠和活产率[91］．由于比较的一种方案涉及来曲唑，而另一种方案没有，因此不能确定结果与来曲唑的使用无关，而不是与高剂量和低剂量促性腺激素的使用有关。

最近一项多中心随机非不孕症试验研究了卵巢储备较差的女性采用温和卵巢刺激策略与常规卵巢刺激相比的怀孕率。低剂量150iu FSH加拮抗剂与高剂量450iu HMG加长黄体中GnRH-激动剂进行比较。最小刺激组的持续怀孕率为12.8%，而常规刺激组为13.6%。前一组卵巢刺激持续时间和促性腺激素用量明显较低。该研究的结论是，卵巢储备不足的妇女不需要高剂量的促性腺激素[92］．

一项meta分析评估了轻度卵巢刺激对卵巢反应差的患者的疗效和妊娠结局，结果表明，常规激动剂方案与轻度促性腺激素与CC和GnRH拮抗剂方案之间的活产率和临床妊娠率无显著差异。这表明，与常规刺激方案相比，轻度CC刺激方案可能会给POR患者带来类似的妊娠结局[93］．Oktem等人发现，以前对微剂量或拮抗剂方案无效的严重不良反应者可能受益于CC + HMG/拮抗剂[94］．

雄激素(脱氢表雄酮或睾酮)

在各种用于改善反应差的IVF结果的辅助药物中，脱氢表雄酮(DHEA)和睾酮(T)。脱氢表雄酮和睾酮是类固醇激素，旨在通过积极影响卵泡对促性腺激素刺激的反应来提高受孕率，进而导致更好的卵母细胞产量和怀孕。雄激素还能增加颗粒细胞中FSH受体的表达。2015年Cochrane数据库系统综述显示，与未接受治疗或安慰剂相比，DHEA预处理可导致更高的活产率和持续妊娠率，优势比为1.88和95% CI。没有证据表明流产率有差异。同样，与无/安慰剂治疗相比，T与更高的活产率相关，优势比为2.60,95% CI，流产率无差异。作者得出结论，在反应差的患者中，用脱氢表雄酮或T进行预处理可能提高活产率。在使用安慰剂或不进行治疗的活产/持续怀孕几率为12%的女性中，使用脱氢表雄酮的女性的活产/持续怀孕几率在15%至26%之间。在服用安慰剂或不接受治疗的妇女中，活产率为8%，而使用睾酮的妇女的活产率在10%至32%之间。总之，在接受抗逆转录病毒治疗的反应较差的患者中，DHEA或睾酮预处理可能与活产率的提高有关。证据质量中等[95］．

在8项研究的荟萃分析中，发现黄体期雌二醇启动与或不同时使用GnRH拮抗剂可降低周期取消的风险并增加临床妊娠的机会[96］．黄体雌二醇启动改善卵泡同步。然而，雌二醇启动的作用还需要进一步的研究。

LH和FSH都是充分的卵巢雌激素生物合成和卵泡形成所必需的。由LH控制的鞘膜细胞产生的雄激素是颗粒细胞产生雌激素所必需的。卵泡中后期，FSH诱导大卵泡颗粒细胞LH/hCG受体表达[97］．在最近一项对40项研究的荟萃分析中，在反应差的患者中，重组人FSH +重组LH与单独重组FSH治疗相比，回收的卵母细胞明显更多，临床妊娠率明显更高，这表明在反应差的患者中，添加重组LH可使临床妊娠率增加30%。

GH的使用被认为通过上调胰岛素样生长因子- I (IGF -1)的局部合成来调节FSH对颗粒细胞的作用[98］．在6项涉及169例患者的rct荟萃分析中，接受GH治疗的患者的周期取消率和促性腺激素剂量降低[99］．另一项荟萃分析涉及11项随机对照试验，共663例患者，也报告了在人绒毛膜促性腺激素(HCG)使用当天，临床妊娠率和活产率、卵母细胞产量、MII卵母细胞和E2水平显著升高。最近的两项荟萃分析表明，GH的使用在临床妊娠和活产率、卵母细胞产量、成熟卵母细胞方面有显著改善[99，One hundred.］．需要进行大规模多中心双盲随机对照试验，以确定GH对不良反应患者的疗效和安全性。

褪黑激素是一种松果体激素，可调节生理生殖行为并作为自由基清除剂[101］．褪黑素补充剂已用于改善PCOS患者和DOR女性的体外受精周期结果[102］．接受褪黑素治疗的女性在触发日的平均雌二醇水平、成熟卵母细胞产量和优质胚胎都更高。然而，褪黑素组和非褪黑素组在其他ART结果上没有差异[102］．

良好的卵巢内血流量被认为可以改善促性腺激素的输送，促进卵泡形成，而卵巢血流量差与储备不足有关[103，104］．阿司匹林在体外受精中的使用一直是一个争论的话题。2007年的一项荟萃分析的结论是，每次胚胎移植的临床怀孕率在低剂量阿司匹林治疗后并没有改善;不应常规推荐使用阿司匹林[105］．

新的玻璃化技术被用于从几个卵巢刺激周期中积累卵母细胞，产生与正常应答者相似的情况。通过玻璃化积累卵母细胞，然后进行人工授精，在低反应者中获得类似的成功[106］．在Cobo等人的一项研究中，有可能实现每个患者更高的活产率，并减少因卵母细胞积累而导致的辍学率。[106］．

双重刺激/双重刺激(卵泡期和黄体期)

最近的证据表明，卵泡发生在整个月经周期中呈波浪状，并且存在多个募集波[107］．这为在同一周期内提取卵母细胞和卵泡期刺激后在黄体期利用卵巢刺激开辟了新的机会[108］．通常，黄体期刺激在相同周期的卵母细胞提取后2-7天开始。使用促性腺激素或CC或来曲唑，然后在先导卵泡大小为18毫米时触发。考虑到预期的子宫内膜不同步，建议冷冻胚胎。一项随机开放标签试点试验研究促性腺激素在反应不良患者的黄体起始作用。卵泡期和黄体期获得的卵母细胞数量相似。血清雌二醇水平、怀孕率和活产率在两个刺激阶段之间没有差异[109］^。在另一项评估双重刺激对轻度卵巢刺激反应差的患者疗效的研究中，研究表明，在黄体期开始的刺激可导致在短时间内取回更多的卵母细胞，这对反应差的患者很重要[110］．在最近的一项研究中发现，在两次刺激周期中，黄体刺激收集中回收的卵母细胞、成熟卵母细胞和具有两个原核的受精卵的平均数量显著更高。从纯卵泡期胚胎到混合胚胎再到纯黄体期胚胎，临床妊娠率和胚胎着床率逐渐增加[111］．需要更大规模的双盲随机研究来确定双重刺激的作用。

卵子捐赠可能是给卵巢储备减少和反应不良的患者带来希望的最后有效手段。尽管使用捐赠卵子的女性的怀孕率至少与正常应答者一样好，但通常很难做出决定。此外，捐赠卵子的设施、可接受性和充分的咨询可能在世界范围内都不存在。

在反应差的患者中尚未建立的较新的方法包括卵巢移植、线粒体转移和基于干细胞的新卵发生[112，113］．一些新的数据支持通过实验恢复卵巢储备衰竭妇女生育能力的可能性。继在成年小鼠卵巢中发现生殖系干细胞后，几项研究正试图在成人卵巢中分离有丝分裂生殖细胞[114］．Virant - Klun等。[114他们试图从没有天然卵母细胞和卵泡的女性的卵巢表面上皮(OSE)中分离出假定的卵巢干细胞(OSCs)。OSE刮取分离出直径2-4 μm的小圆形细胞，培养后，一些卵母细胞样细胞发育，直径达到20 μm，被称为“成体胚胎样干细胞”，这些卵母细胞样细胞经过孤雌活化形成囊胚样结构[114］．

目前正在进行从二倍体体细胞培育人工配子的实验。目前所面临的问题是体细胞无法像生殖细胞那样以必需的保真度和效力减少其染色体，这导致了由于不分离而导致的染色体异常的高发。需要更多的研究来确定这些方法是否在没有卵泡/卵泡的妇女的管理中是一个现实的范例。

我们对卵巢储备减少和卵巢反应不良的经验[115)(表2而且3.）.

尽管有大量关于卵巢储备减少和卵巢反应不良的研究，但我们尚未就其恰当的定义和处理达成共识和结论。增加促性腺激素的剂量，黄体期促性腺激素，促性腺激素激动剂，GnRH拮抗剂，补充GH，克罗米芬，来曲唑，雄激素和阿司匹林是各种管理策略。我们相信，彻底的患者咨询和方案个性化是优化此类患者生殖结果的关键。有DOR的妇女应该得到适当的建议，接受一种相当积极的方法，以便在太晚之前怀孕。

艾尔:

拮抗剂曲唑

亚:

窦囊计数

抗苗勒氏管激素:

Antimullerian激素

艺术:

辅助生殖技术

答:

克罗米酚柠檬酸盐

CCCT:

克罗米芬激发试验

置信区间:

置信区间

DD GN:

每日剂量的促性腺激素

脱氢表雄酮:

脱氢表雄酮

金龟子:

卵巢储备减少

ELISA:

酶联免疫吸附试验

FSH:

卵泡刺激素

恐吓:

促性腺激素释放激素激动剂刺激试验

“大酒店”:

生长激素

Gn:

Gonadotrpins

GnRH - a:

促性腺激素释放激素类似物

促:

人类绒毛膜促性腺激素

邮政编码:

人类更年期促性腺激素

IGF−1:

胰岛素样生长因子I

国际单位:

国际单位

试管婴儿:

体外受精

韩:

促黄体激素

LOD:

腹腔镜卵巢钻孔

(OCP):

口服避孕药

支持:

卵巢储备试验

osc:

卵巢干细胞

该公司:

卵巢表面上皮

场外:

卵巢组织冷冻保存

运动:

卵巢反应差

波塞冬组:

(以患者为导向的策略，包括个性化的卵母细胞数量)

萨尔:

辅助生殖技术协会

师:

睾酮

资金

没有资金。

数据和材料的可用性

N/A

作者及隶属关系

1. 妇科世界，Kwality屋，一楼，Kemps角，孟买，印度

   Sabahat Rasool

2. 科学主任和生育专家，妇科世界，Kwality屋，一楼，坎普斯角，印度孟买

   Duru沙

贡献

SR和DS都在彻底审查了关于该主题的最新证据后准备了手稿，并且都阅读并批准了最终手稿。

相应的作者

对应到Sabahat Rasool。

伦理批准并同意参与

N/A

发表同意书

N/A

相互竞争的利益

SR博士和DS博士之间没有利益冲突。

出版商的注意

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