PFO形态学用于评估c-TCD和c-TTE RLS等级

目的

本研究的目的是通过经食管超声心动图(TEE)观察卵圆孔未闭(PFO)的形态学特征，并分析其与经胸超声心动图(c-TTE)和经颅多普勒超声(c-TCD)右左分流(RLS)的相关性。

方法

根据PFO的形态特征，将124例PFO患者分为四组。测量各组PFO伴c-TTE和c-TCD静息和Valsalva动作时RLS分级。通过多变量logistic分析和预测模型对影响RLS分级的解剖结构进行统计分析。

结果

124例PFO分为4组:平滑均匀管状隧道(SUT) 55例(44.4%)，颗粒均匀管状隧道(GUT) 21例(16.9%)，右侧漏斗状23例(18.5%)，左侧漏斗状25例(20.2%)。组间比较和多因素logistic分析显示PFO形态和房间隔(IAS)流动性是影响RLS程度的因素。在Valsalva期间，右漏斗状PFO的c-TCD RLS≥2的概率是GUT的13.428倍，IAS流动性增加一个单位，c-TCD RLS≥2的概率增加2.029倍，模型预测c-TCD RLS≥2的敏感性为78.1%，特异性为94.7%;在Valsalva期间，SUT PFO的c-TCD RLS≥2的概率是GUT的4.244倍，IAS流动性增加一个单位，c-TTE RLS≥2的概率增加了2.392倍，模型预测c-TTE RLS≥2的敏感性为80.2%，特异性为87.9%。

结论

研究表明，PFO的形态结构是RLS的影响因素，TEE可以观察到PFO的特定形态特征，从而进一步预测RLS的水平，有助于预测隐原性卒中(Cryptogenic stroke, CS)的发生。以上为介入装置闭合指征提供了更多的依据和手术选择。

CS是排除脑血管疾病、心源性栓塞性卒中等血管原因后，30-40%的患者发生的原因不明的缺血性卒中。先前的研究表明，55岁以下的CS患者中约有一半与由RLS通过PFO引起的矛盾栓塞有关[1，2，3.］．单纯性PFO定义为:隧道长度(中隔第二段与中隔原部重叠的距离)小于8mm，中隔第二段厚度小于6mm，无房间隔动脉瘤(ASA)、咽鼓瓣(EV)过长或Chiari Network;复杂PFO是存在ASA，隧道长度> 8mm，伴有脂肪瘤性房间隔肥厚，Chiari网络和咽鼓瓣，ASA多孔，PFO解剖扭曲[4，5］．PFO的结构类似于瓣膜，由于左心房压力高于右心房，所以一般是闭合的。当右房压高于左房压时，原发鼻中隔被推开，卵圆孔重新打开，导致RLS。RLS越高，矛盾栓塞的发生率越高[6］．既往研究表明，大尺寸全氟辛烷磺酸、长隧道型全氟辛烷磺酸、房间隔动脉瘤、高活动性房间隔、突出的咽鼓瓣和Chiari网络是CS的危险因素[1，7，8］．当腓骨腓合并矛盾栓塞或腓骨腓RLS较大时，介入装置闭合有利于预防栓塞[9，10］．目前，PFO的RLS程度主要通过经胸超声心动图或经颅多普勒超声来判断。术前TEE和c-TTE检查对于评估PFO的存在和分流的分级是复杂的。

PFO的形态分类及相应类型的RLS程度在以往的研究中未见研究。本研究通过TEE对PFO左心房高度、右心房高度及隧道特征进行观察和分类，并研究各种类型与c-TCD或c-TTE RLS的相关性。通过PFO形态类型预测RLS分级，指导介入闭合。

从2020年1月至2021年12月，我们招募了124名患者，他们都签署了知情同意书。符合纳入和排除标准者行TEE、c-TTE和c-TCD检查。采用TEE观察静息和Valsalva动作时PFO的形态特征和隧道特征，测量心房参数等指标，并记录RLS水平。

入选标准

1. 1.

   不明原因偏头痛、矛盾栓塞或临床怀疑PFO的患者;

2. 2.

   经胸超声心动图发现可疑PFO，需进一步检查;

3. 3.

   受试者可在心理和生理条件下接受TEE检查。

排除标准

1. 1.

   重度肺动脉高压;

2. 2.

   严重的肺气肿;

3. 3.

   呼吸衰竭;

4. 4.

   严重贫血;

5. 5.

   酸中毒和严重心肾功能障碍;

6. 6.

   急性冠脉综合征;

7. 7.

   受试者合作不佳，无法完成Valsalva maneure;

8. 8.

   伴有房间隔动脉瘤。

9. 9.

   麻醉过敏;

10. 10.

    三通禁忌症;

11. 11.

    经临床医生和超声医师评估后，受试者无法进行TEE、c-TTE和c-TCD检查。

受试者知情同意

在进行任何规定的程序之前，研究人员应充分告知符合纳入和排除标准的受试者或其法定代表研究的所有相关方面。应记录受试者对研究的同意。(2)研究者应确保受试者亲自签署知情同意书并注明日期。任何操作都应在完成知情同意程序后进行。

基线特征

记录符合纳入和排除标准的受试者的性别、年龄、BMI、左室EF值、基础疾病(高血压、冠心病、糖尿病、高脂血症)、吸烟史、饮酒史、临床症状(不明原因中风、偏头痛、头晕、晕厥史、胸闷)。

三通过程

TEE前禁食6-8 h，取下口腔假牙，用盐酸利多卡因砂浆在喉表面进行局部麻醉(邯郸康业药业，国药批号;H13021217)。在被完全麻醉约15分钟后，在被试口腔中放置一个咬保护器。使用Philips IE Elite彩色多普勒超声或Philips EPIQ 7C彩色多普勒超声和经食管超声探头X7-2t，频率4 - 7mhz。检查时，将受试者置于左侧侧卧位，探针置于食管中部，清晰显示双心房、上腔静脉和下腔静脉的视图，并微调角度以显示中隔隔和中隔原部分离的完整画面。获得至少3个心动周期的二维及彩色多普勒影像。机上图像分析由两名高于主治水平的心脏超声专家进行。观察并记录右房高度、左房高度、隧道长度、中隔间隔厚度、IAS活动性、PFO角度、PFO跨室间隔血流特征，如图所示。1．PFO隧道长度为中隔第二段与中隔原部的最大重叠距离;IAS活动距离:测量线置于房间隔中间，测量左右心房的总偏移距离;PFO角:食道中段视图显示并测量下腔静脉和卵圆孔皮瓣的角度。

c-TTE方法

在静息状态下注射激流盐水造影剂(ASC)。另外，在右心房完全可视化后，在3-5个心动周期内观察左心微泡数量。待左心微泡消失后重复上述步骤，继续观察左心腔内微泡数量[11，12］．在此过程中，受试者感到不适，立即终止检查。

c-TCD方法

使用经颅多普勒超声系统(DWL，德国)和双次2 MHz探头评估RLS等级。受试者处于半平卧位，留置针置于受试者前臂浅静脉，并与三通管连接。将9 ml生理盐水和1 ml空气混合制备造影剂。快速注丸，10s内监测微泡信号。在瓦尔萨尔瓦动作中重复上述步骤。

诊断标准

1. 1.

   PFO的TEE诊断:中隔与原中隔分离，可见原中隔与原中隔间血流信号[13]。

2. 2.

   c-TTE分级标准是指搅拌盐水超声心动图在鉴别心内外分流中的作用:连接点[12]:根据静态单帧图像左心腔内出现微泡的最大数量，将分流程度分为4级。0级:左心腔内微泡数为0;1级:微泡数为1 - 9个;2级:微泡数量为10-30个;3级:微泡数大于30个。

3. 3.

   c-TCD分级标准参照2000年《超声造影剂及经颅多普勒超声检测右左分流术》[14］．按微泡数量分为四级:0级:未检测到微泡;1级:1 - 10个微泡;2级:10个以上微泡，无帘;3级:栓塞信号:幕状或淋浴型。

4. 4.

   RoEF评分:参考Ken博士等人创建的PFO患者CS风险分层评分[15］．无高血压史(1分)、无糖尿病史(1分)、无卒中或TIA史(1分)、无吸烟史(1分)、皮质梗死史(1分)、年龄18-29岁(5分)、30-39岁(4分)、40-49岁(3分)、50-59岁(2分)、60-69岁(1分)、年龄≥70岁(0分)。

PFO的四个解剖特征

参考田中俊等人的研究[16]，本研究TEE观察到的PFO解剖形态分为以下四种类型:(1)SUT: PFO隧道右心房侧高度与左心房侧高度相似，隧道内未见明显的脂肪颗粒隆起，隧道内部呈均匀的横隔带状血流信号(图2)。2）;(2) GUT:间隔内可见脂肪样增厚，隧道内可见脂肪组织样膨出，导致间隔原部和间隔局部粘连，隧道分节，内径一般小于2.0 mm，内部以点状或短杆状血流信号为主(图)。3.）;(3)右侧漏斗形:隧道出口处原发中隔原发中隔和后发中隔分离不清，内径多小于2.0 mm。入口处鼻中隔主次隔明显分离，出口处与内径差异大于2.0 mm，呈窄条状，血流信号以明亮为主(图2)。4）;(4)左漏斗形与右漏斗形相反。隧道内部多为较暗的血流信号，入口血流较亮(图。5）.

统计分析

采用SPSS26.0软件对数据进行统计分析。对测量数据进行正态性检验。符合正态分布的数据以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本T测试;不符合正态分布的数据用中位数(四分位数)和Mann-Whitney表示U组间比较采用检验。分类枚举数据以病例数(百分比)表示。组间比较采用卡方检验。Logistic回归分析影响c-TCD和c-TTE分流分类的因素。采用ROC曲线分析模型的诊断价值，P< 0.05差异有统计学意义。

研究人群概况

本研究共纳入124例受试者，平均年龄49.38±13.32岁，其中男性58例(46.77%)，女性66例(53.23%)。四种PFO类型:SUT 55例(44.35%)，GUT 21例(16.93%)，右侧漏斗状23例(18.55%)，左侧漏斗状25例(20.16%)。四种PFO的一般基本数据见表1．

静息状态c-TCD分流分类影响因素分析

c-TCD分流术不同分类组临床资料比较

不同c-TCD分流器分类组临床资料比较结果见表2．c-TCD RLS≥2组患者年龄明显高于c-TCD RLS < 2组，差异有统计学意义(P < 0.05)。两组患者BMI、左室EF%、PFO角、RoEP评分比较差异均无统计学意义(P > 0.05)。右心房高度和左心房高度的卵圆孔未闭c-TCD RLS≥2组明显高于c-TCD RLS < 2组,卵圆孔未闭隧道的长度c-TCD RLS≥2组低于c-TCD的RLS < 2组,差异具有统计学意义(P < 0.05),没有统计上的显著差异在第二房间隔厚度和IAS流动之间的距离两组(P > 0.05)。

Valsalva手术中c-TCD RLS分级的影响因素分析

两组c-TCD RLS分型临床资料比较

两组c-TCD RLS分型临床资料比较见表3.．PFO形态病例数差异有统计学意义(P< 0.05)。

的Mann-WhitneyU检测结果显示，c-TCD RLS≥2组PFO右心房高度、PFO左心房高度、IAS活动距离均显著高于c-TCD RLS < 2组，中隔间隔厚度显著低于c-TCD RLS < 2组，差异均有统计学意义(P< 0.05)。两组间PFO隧道长度无明显差异(P> 0.05)。

c-TCD RLS分类影响的Logistic回归分析

c-TCD RLS分类影响的Logistic回归分析见表4．指导受试者进行Valsalva机动，以c-TCD RLS等级≥2为因变量，以IAS移动距离和PFO形态为自变量，建立二元逻辑回归模型。结果表明，右漏斗状PFO的c-TCD RLS≥2的概率是GUT的13.428倍，IAS流动性增加一个单位，c-TCD RLS≥2的概率增加2.029倍。

该模型对Valsalva地区c-TCD RLS分类的诊断价值

PFO解剖特征预测c-TCD RLS的ROC曲线分析如图所示。6ROC曲线显示，该模型诊断c-TCD RLS≥2级的曲线下面积为0.894(0.839 ~ 0.950)，对应的阈值为0.83597，敏感性为78.1%，特异性为94.7%。

静息状态下c-TTE分流器分级的影响因素分析

c-TTE分流器不同分类组临床资料比较

不同c-TTE分流器分类组临床资料比较结果见表5．两组PFO形态差异有统计学意义(P< 0.05)。c-TTE RLS≥2组右心房高度和IAS活动能力显著高于c-TTE RLS < 2组，c-TTE RLS≥2组PFO隧道长度低于c-TTE RLS < 2组，差异有统计学意义(P< 0.05)。

Valsalva手术中c-TTE RLS分级的影响因素分析

两组c-TTE RLS分型临床资料比较

两组c-TTE RLS分型临床资料比较见表6．PFO形态病例数差异有统计学意义(P< 0.05)。

的Mann-WhitneyU检测结果显示:c-TTE RLS≥2组PFO右心房高度、PFO左心房高度、IAS活动距离均显著高于c-TTE RLS < 2组，间隔次隔厚度显著低于c-TTE RLS < 2组。两组间PFO隧道长度无明显差异(P> 0.05)。

c-TTE RLS分类影响的Logistic回归分析

c-TTE RLS分类影响的Logistic回归分析见表7．指导受试者进行Valsalva机动，以c-TTE RLS≥2级为因变量，以IAS移动距离和PFO形态为自变量，建立二元logistic回归模型。结果表明，SUT PFO的c-TTE RLS≥2的概率是GUT的2.392倍，IAS流动性增加一个单位，c-TTE RLS≥2的概率增加了4.244倍。

该模型对Valsalva地区c-TTE RLS分类的诊断价值

PFO解剖特征预测c-TCD RLS的ROC曲线分析如图所示。7．ROC曲线显示，该模型诊断c-TTE RLS≥2级的曲线下面积为0.903(0.848 ~ 0.958)，对应阈值为0.70287，敏感性为80.2%，特异性为87.9%。

临床上，超过半数的CS和不明原因偏头痛常与PFO相关[17］．TTE, c-TTE, c-TCD和TEE都是PFO的诊断工具。C-TTE和c-TCD通过观察穿过PFO隧道的微气泡数量来定量评价PFO的左右分流流动，不能直接显示PFO隧道的特性和内径。研究显示，我们在TEE上观察到中隔原中隔和中隔副中隔之间的裂隙样通道发生了颜色分流，阳性预测值为100% [18]，更清晰地显示了房间隔的解剖结构、PFO隧道的特征以及流经房间隔的血流特征。在本研究中，TEE观察和测量的PFO解剖参数分为四种类型，(1)SUT;(2)肠道;(3)右漏斗状;(4)左侧漏斗状。四种类型的PFO在横隔血流及血流特征上存在差异:平滑均匀管状隧道型PFO横隔血流呈条状均匀，颗粒均匀管状隧道型PFO横隔血流信号一般不明显。一些受试者需要多次Valsalva动作来显示点状横隔血流信号。这种类型的PFO很容易被忽略。右漏斗形和左漏斗形受从右向左分流程度的影响，隧道内呈现狭长的明亮或暗淡的血流信号。当受试者休息时，c-TCD结果分为RLS≥2和RLS < 2，四种PFO类型之间的RLS分级无显著差异。 After instructing subjects to perform Valsalva maneuvers, the probability of right funnelform PFO RLS ≥ grade 2 was 13.428 times that of GUT, and the specificity was 94.7%. The right funnelform PFO in the resting state has a higher inner diameter of the right atrial side than the left atrial side, and the microbubbles are easier to enter. Mateusz K et al. [19]显示，Valsalva手法增加了PFO高度和房间隔偏移距离，并增加了右至左分流血流。经荟萃分析，大分流的全氟辛烷磺酸比小分流的全氟辛烷磺酸有更高的脑血管事故风险。本研究显示，GUT PFO的结构为原中隔和次中隔的节段分离，Valsalva后，GUT PFO左右心房高度无明显变化，如图所示。8．接受Valsalva治疗后，右漏斗状PFO右心房高度增加，如图所示。9．c-TTE分为RLS≥2组和RLS < 2组。结果显示，SUT PFO中c-TTE分流≥2的概率是GUT的4.244倍，特异性为87.9%。SUT PFO的隧道为管状结构，其血流信号容易通过，左右分流流量大。因此，sut型PFO患者可能比GUT更容易发生矛盾栓塞。但在本研究中，四种PFOs与卒中的相关性均无显著差异，这可能与样本量较小有关，尚需加大样本量进行进一步研究。由于四种PFO的RLS水平不同，产生矛盾栓塞的缺血灶的体积也是未知的，需要进一步的研究。

既往研究表明房间隔动脉瘤是脑血管意外的危险因素[20.］．Nermin Bayar的研究比较了无症状组和脑卒中组的IAS活动距离，脑卒中组的IAS活动距离明显高于无症状组[21]， Andre Akhondi MD等人证实IAS活动距离与卒中梗死大小相关，即使没有房间隔动脉瘤，卒中也可能与PFO相关[22］．以前的研究没有证明IAS的移动性是否影响右至左分流的程度。ASA是本研究的排除标准，结果显示每增加1mm, c-TCD或c-TTE RLS≥2级的概率增加两倍。结果表明，即使在无ASA的情况下，IAS的移动距离也会影响左右分流。通过增加PFO高度，IAS移动距离可能导致从右到左分流流量的增加。此外，随着房间隔的左右运动，下腔静脉的血液可进入PFO隧道，从而进入左心房。

由于本研究样本量较小，目前的结果显示漏斗型PFO与SUT PFO的RLS分流等级没有明显差异，后期需要加大样本量进行比较。

由于具有上述结构的PFO样本数量较少，本研究未切除具有咽鼓瓣解剖和Chiari网络的PFO样本。

四种类型的PFO具有不同的血流特征，其解剖形状等因素共同影响着右左分流的程度。即使ASA不存在，IAS的移动性也会增加从右到左的分流。TEE观察PFO的具体解剖特征，有助于预测右向左分流的程度，有助于识别CS高危人群，预测介入阻断的价值。

数据和资料可从本院的回声工作站和电子病历系统中检索。在这项研究中产生或分析的所有数据都包含在这篇发表的文章中。

不适用。

这项研究没有从公共、商业或非营利部门的资助机构获得任何特定的资助。

作者及隶属关系

1. 中山大学附属第五医院超声科，珠海519000

   田佳丽，陈晓波

贡献

JT:数据策划和分析，方法论，撰写初稿。XC:项目管理、方法论、监督、写作评审和编辑。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到刘晓波陈．

伦理批准并同意参与

本临床研究依据《赫尔辛基宣言》和中国临床研究规范和规章进行。本研究由中山大学附属第五医院伦理委员会批准(伦理批准号:2022 K85-1)。研究人员应确保受试者签署所有个体参与者的知情同意书并注明日期。任何操作都应在完成知情同意程序后进行。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者声明，他们没有已知的相互竞争的经济利益或个人关系，可能会影响本文报道的工作。

出版商的注意

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