线粒体脑肌病多系统疾病的耳鼻喉科特征及治疗效果

在这里，我们报告了2001年9月至2021年6月32例线粒体脑肌病(MEM)患者主客观耳鼻喉科检查结果和治疗结果的频率评估。我们的分析包括研究患者的家族史、MEM的临床表现以及治疗的疗效。患者年龄2 ~ 77岁，中位年龄12.3岁。我们发现MEM ENT症状以听力丧失、吞咽困难和面部无力为特征。感音神经性听力损失多为青春期以来双侧对称性进行性或突发性耳聋，常被低估。相关的神经肌肉症状需要mtDNA检测。吞咽困难和面部无力优先发生在中年患者，建议进行肌肉活检。失真产物耳声发射和听觉脑干反应测试在客观监测发病机制方面比纯音平均更为敏感和可靠。给药线粒体合成酶复合体有益于急性发作的患者。如果患者没有完全恢复，并表现出残留的语言缺陷，建议使用助听器或人工耳蜗植入。 Counsel was given regarding synthetical treatments for facial weakness, endoscopic circopharyngealmyotomy for dysphagia, and surgical correction of ptosis. This study demonstrates that increased awareness of these symptoms is important to address appropriate interventions and avoid complications such as ablepsia, aphasia, social isolation, malnutrition, aspiration pneumonia, and heart failure in the setting of MEM.

大量研究已经调查了线粒体疾病(MIDs)如何影响产生最高需氧量和最高能量需求的组织[1］．MIDs与脑病、视听神经病、骨骼肌病、心肌病和胃肠道肌病相关，或单独发生或重叠发生[2］．线粒体脑肌病(MEM)是一种临床异质性疾病，由线粒体呼吸链的氧化磷酸化功能障碍引起，与mtDNA或核DNA缺陷有关。有研究报道成人mtDNA突变率为1/5000，核基因突变率为2.9/10万[3.］．虽然没有线粒体疾病的流行病学数据，但mtDNA突变是中国遗传性视神经病变最常见的原因[4］．1.69%的糖尿病患者出现mtDNA l链3243位亮氨酸转移RNA基因[5］．多家诊所报告了多达数千种线粒体疾病，这表明这种疾病并不罕见[6，7，8］．大多数诊断为MEM的患者(90.3%)有视觉和听力障碍。这项涉及32名MEM患者的研究提供了关于MEM主客观耳鼻喉科特征、眼科和神经系统表现以及临床疗效的详细信息。我们建议联合多学科团队(MDT)，包括神经科医生、眼科医生、耳鼻喉科医生和听力学家，为MID患者提供简明的诊断和治疗，特别是对特发性听力损失和慢发性迟发性耳聋。

病人的选择

分析2001年9月至2021年6月北京同仁医院收治的32例MEM患者的临床特点。本研究经北京同仁医院伦理委员会批准，所有患者均知情同意。

听力学评估

纯音平均(PTA)测试在北京耳鼻喉科学研究所按照中国听力学学会的程序进行，在一个环境噪声小于20 dB(a)的声音处理室中，使用丹麦Otometrics公司的纯音测听仪- conera与TDH39压耳式耳机测试。结果根据世界卫生组织规定的听力损失水平的解释标准来判断[9］．用空气传导阈值、骨传导阈值、骨空气传导差值来判断听力损失类型。骨传导阈值正常，空气传导阈值≥25db HL为传导性听力损失。骨传导与空气传导阈值差异≤10 dB HL为感音神经性听力损失(SNHL)。最后，骨传导差异> 10 dB HL定义为混合性听力损失。5岁以下儿童采用听觉脑干反应(ABR)平均反应阈值和40 Hz听觉诱发电位。两只耳朵在至少两个频率上的差异为15 dB或在四个频率上的差异为10 dB被定义为不对称听力损失。对称性听力损失定义为相同频率的听力差< 15 dB。

在隔音室内进行声抗压(AI)测试;环境噪声小于30 dB(A)，采用美国Grason-Stadler公司Tympstar II中耳分析仪，刺激声为226 Hz。初始压力为+ 200 da Pa，结束压力为- 400 da Pa，方向由正向负。鼓室图按Jerger分型分为A型、as型、Ad型、B型、c型，其中A型为正常[10］．镫骨声反射(ASR)使用1000 Hz的听声进行，并在测试耳的峰值压力点给予85 dB声压级(SPL)。声学反射阈值为> 0.03 ml，具有重复性。当刺激声达到阈值强度时，声反射的振幅随着刺激强度的增加而增加，称为声反射。声发射阈值在70 ~ 95 dB HL正常。

畸变产物耳声发射(DPOAE)采用英国Otodynamics公司的ILO96型耳声发射仪，操作软件为ILO V6。刺激序列采用持续时间为80 μs的咔嚓声，频率分布在1 ~ 4 kHz范围内相对平坦。采用DNLR刺激法抑制刺激伪影，刺激强度为80 dB SPL。信号的采样频率为25.6 kHz，采样时间为20 ms。采用两个初始短纯音测量2f1-f2，计算DPOAE: L1 = 65, L2 = 55 dB声压级，f2/f1 = 1.22，带通滤波0.6 ~ 6 kHz，重复260次。在2 × f1−f2≥−10 dB声压级下记录信号强度，DPOAE中将信噪比≥3 dB定义为正常。

使用常规参数设置的丹麦国际听力日食诱发电位测试仪进行ABR和耳蜗微电位(CM)测试[11］．采用80分贝nHL作为初始刺激声强，较低的10 dB逐步降低到阈值。根据患儿体重使用一定量6.5%水合氯醛溶液，入睡后检测ABR。根据世界卫生组织的标准[9]， ABR反应阈值≤30 dB nHL为正常听力，31-40 dB nHL为轻度听力损失，41-60 dB nHL为中度听力损失，61-80 dB nHL为重度听力损失，≥81 dB nHL为重度听力损失。

在环境噪声≤45db (a)的隔音室内计算语音辨别评分(SDS)。使用同仁医院临床听觉中心张华编辑的普通话语音测听测试材料(MST-Ms)，在单音节和安静条件下测试70 dB声压级强度下的句子识别率。

Electroneurography (ENoG)

使用Xomed公司神经完整性监测- 2xl肌电诱发电位计进行面部ENoG，其规格为:1hz;0.2 ms刺激波，强度2.0-3.6 mA;每次刺激持续100 μs;刺激频率为4次/秒。将双极同心针电极插入茎孔、面神经干、神经分支和眶上窝的皮下。面神经运动是指记录眼轮匝肌、额肌、口轮匝肌、鼻副肌的红细胞体积。此外，我们还分析了CAMP波峰值振幅和刺激强度、f波、眨眼反射潜伏期和振幅、面神经刺激相位。

采用丹麦Keypoint肌电诱发电位进行喉ENoG，检测甲状肌、环状肌后肌和环甲肌在不同状态(安静、明显和呼吸)下的自发电位、运动单元电位、招募单元和喉返神经诱发电位。

神经内科行肢体肌电图检查。在心内科检查心电图。

结构成像

颞骨CT采用Philip Brilliance 64全身CT扫描仪，首次仰卧位螺旋容积扫描，扫描层厚0.625，基质512 × 512，间距0.625;后图像重建，眶上线为基线，层厚间距均为1 mm, FOV15 cm × 15 cm，骨算法重建，窗位700HU，窗宽4000HU。

采用Adopt GE SigmaHDx3.0TMRI扫描仪和相控阵头部线圈进行颅骨MRI常规序列，包括非增强和增强成像。MRI常规线为横断面快速自旋回波T1WI, TE为10ms。横断面FSE T2WI, TR为3500ms, TE为120ms。矩阵为384 × 256;它激动了两次。FOV为18 × 18 cm;层厚5.0 mm，层间距0.5 mm。截面DWI采用SE面回波序列，b值为0.1000 s/mm²， TR为6000 ms, TE为64-76 ms，激发2次，FOV为18 × 18 cm，反转角度为90°，基质为128 × 128，层厚3.0 mm，节距为0.3 mm。对比增强剂为gadopentetate葡胺，剂量为0.1 mmol/kg。用高压注射器经手背静脉注射，注射速度为3ml /s。增强的横切面、矢状面和冠状面采用T1WI扫描。

肌肉活检和mtDNA基因检测由北京大学第一医院神经病理实验室和神经免疫实验室进行。

人口统计学和临床数据

性别和年龄:男性18例(56.2%)，女性14例(43.8%)，男性:女性= 1.29:1。MEM发病年龄2 ~ 77岁(中位数12.3岁)，4 ~ 30岁发病17例(53.1%)，发病高峰年龄6 ~ 15岁。诊断与观察的时间间隔从6天到40年不等。SNHL发病年龄2 ~ 59岁;发病年龄高峰为7-16岁(中位数为13岁)，发病年龄在30岁之前的有16例(84.2%)。面部无力发病年龄35 ~ 50岁(中位数43岁)，吞咽困难发病年龄35 ~ 59岁(中位数45岁)。

家族病史

诊断标准分为五个MEM亚型:慢性进行性外眼肌麻痹(CPEO:n= 15, 46.9%);线粒体脑肌病、乳酸酸中毒和中风样发作(MELAS:n= 5, 15.6%);卡恩斯-塞尔综合征(KSS:n= 5,15.6%);母亲遗传糖尿病和耳聋(MIDD:n= 4, 12.5%);Leber遗传性视神经病变(LHON:n= 3,12.5%) [2，3.，4，5，6］．本标准依据中华医学会神经学分会2015年发布的《中华神经系统线粒体疾病诊疗指南》对临床表现的综合诊断和辅助检查[7］．每个MEM亚型的家族史显示阳性的母亲遗传史:8例患者(53%)患有CPEO;2例(40%)MELAS患者;2例(40%)KSS, 4例(100%)MIDD;LHON 2例(66.7%)。母亲的症状包括:视力障碍(n= 5)， SNHL (n= 5)、糖尿病(n= 4)、癫痫(n= 3)、运动不耐受(n= 2)，超小体(n= 1)，胃肠道MELAS (n= 1)、心肌炎(n= 1)。3例患儿表现为综合征(1例癫痫，1例运动不耐受，1例高小体)。

临床表现

32例MEM患者多器官表现见表1．

体格检查显示双侧耳廓、外耳道、鼓膜、鼻喉腔正常。面部虚弱表现为面部运动不对称，如皱眉、动眉毛、微笑、吹气、咀嚼、吹口哨，House-Brackmann评分为i - iii级。吞咽困难包括正常声带运动的主观吞咽问题，但包括长时间的冷水测试2级[12］．多系统参与情况见表1．

PTA检测显示双侧SNHL，阈值曲线不对称，19例(59.4%)患者有听力障碍。听力图显示9种下降型，5种扁平型，4种高频听力损失，1种低频听力损失。PTA测试显示13例(40.6%)为正常，5例(15.6%)为轻度，5例(15.6%)为中度，5例(15.6%)为重度，4例(12.5%)为重度2)．各亚型的平均听力阈值为:CPEO, 36 dB HL;MELAS, 40 dB HL;KSS, 38db HL;MIDD,40 dB HL;LHON, 20 dB HL;各亚型间PTA差异无统计学意义(P= 0.85)。

双侧AI鼓室图正常，ASR与听力损失程度有关;13例(40.6%)PTA正常和轻度听力损失可引起ASR;中度至重度听力损失19例(59.4%)不能引起ASR。大多数DPOAEs异常，无法检测。2例PTA正常，DPOAE异常。13例PTA正常患者中，10例ABR可诱发，2例患者阈值升高，1例患者III波潜伏期延长。在19例PTA异常患者中，ABR I和III波未检测到，其中5例为轻度，5例为中度。重症5例，重度3例，未诱发ABR V波。CM无可重复电位记录。除1例MELAS患者PTA正常外，SDS和PTA基本吻合，但SDS为80 dB SPL 0%， MRI后定义为听觉失认。 The subjective and objective hearing tests for each MEM subtype are shown in Table3.．

肌电描记术

有4例患者出现面部ENoG异常:面神经运动对额肌、眼轮匝肌、口轮匝肌和鼻副肌有影响。CAMP波峰值振幅下降35-70%，未诱发f波;眨眼反射潜伏期延长;肌肉收缩时，波形振幅降低，面神经呈单混合相。6例喉ENoG患者被指定为异常:环甲肌和环杓后肌的电位降低了15%，重复刺激三次。7例患者经肌电图证实肢体异常，骨骼肌肌源性或神经源性损伤。9例患者心电图异常，包括心脏传导阻滞、ST压、t波平坦。患者还发现与ENoG相关的其他异常，包括脑视频脑电图显示侵犯侧慢波增加4-7c /s;中度节律紊乱;无三相波; and the appearance of Q-wave short-range rhythms. Visual evoked potential (VEP) showed that the P-ERG wave on the invasion side had a prolonged P100 latency and flat waveform amplitude. The P100 latency of each wave of F-VEP was prolonged, and the amplitude of the OzO2 wave was flattened.

结构成像

在我们的研究中，颞骨CT未发现异常。综合征未侵犯中枢神经系统的患者可能有预期的MRI结果，不同亚型的MEM有不同的MRI表现。发现异常改变19例:中枢神经脱髓鞘8例(25.8%);白质发育不良6例(19.4%);脑萎缩5例(16.1%);多发腔隙性梗死8例(25.8%);基底神经节钙化1例(3.2%)。随着MELAS的进展，病变可改变其范围和位置。检查显示颞叶、海马、枕顶叶、扣带回肿胀，相应的脑膜、皮质增强。MELAS还表现为双侧基底神经节、辐射冠、半卵圆椎体，两侧颞下皮层白质多发缺血性病变，脑室两侧白质缺血性脱髓鞘[13，14］．KSS表现为脑萎缩，皮层下白质、丘脑、基底节区、脑干呈长T2信号，两侧脑室周围多发斑块状异常信号。

肌肉活检和基因检测

肌肉活检是诊断肌肉损伤亚型的重要方法。在我们的研究中，32例患者中有16例进行了活检，11例患者显示受病骨骼肌有不规则的红色纤维、不规则的蓝色纤维、琥珀酸脱氢酶(SDH)血管和细胞色素氧化酶C染色(COX)阴性肌纤维[15］．在没有纤维损伤的情况下，线粒体肌病也可以通过血管周围的线粒体特异性酶来识别，这些酶显著增加。由于不同亚型mtDNA或核基因突变类型不同，且突变模式独特，32例患者分两代进行基因检测。CPEO和KSS主要表现为γ-聚合酶基因缺失或核DNA mtDNA片段缺失[15，16］．mtDNA A3243G点突变在MELAS和MIDD中较为常见[17，18］．LHON主要是mtDNA点突变[19，20.］．

诊断

根据指引[21]，当涉及以下情况时，应考虑MEM:肌病，合并单一系统累及(可能是中枢神经系统);由其他两个系统(其中一个可能是肌肉系统)组成的中枢神经系统;多系统综合征(至少三个系统)，包括神经肌肉受累。听力障碍患者，如耳聋、耳鸣和听觉失认症，经常出现其他全身性障碍，如下垂、视力丧失、肌肉无力、面瘫、吞咽困难、智力低下和身材矮小。耳鼻喉科专家应考虑MEM的可能性，并利用肌电图、头颅MRI和病原学检查等证据，寻找SNHL的致病性家族。临床特征、听力学、肌电图和头颅MRI的总结可以指出MEM的临床诊断，进一步的肌肉活检和基因检测可以帮助确认诊断、亚型和评估预后。

治疗方案

对于病变部位，当助听器无效时，SNHL患者可佩戴助听器或植入人工耳蜗[22］．在我们的耳鼻喉科门诊，3例患者佩戴助听器，SDS增加到80 dB SPL(85.1±15.1%)。一名有严重SNHL的KSS患者在人工耳蜗植入术后SDS增加到80 dB SPL 56% (C124RE CA. cochlear Ltd。核C124RE装置)。颜面无力的患者可以选择自体筋膜或肌肉移植进行静态或动态修复。在咽肌受累引起吞咽困难时，胃灌胃和部分咽肌剥离术可能是有益的[23］．其他综合治疗包括高能量饮食[24]、有氧耐力运动[25](发烧、肌肉疼痛或饥饿者除外)，以及物理治疗[26］．手术患者应在麻醉前静脉注射含糖液体，以避免分解代谢。维生素补充和各种辅酶治疗，如依地本酮，辅酶Q10，左旋肉碱，精氨酸和硫辛酸[21，27，28]，可以改善能量和糖脂代谢，而使用自由基清除药物、低剂量激素和环孢素A可以改善自噬。脑病患者应补充叶酸治疗[29]，精氨酸不足时也需要补充。中风发作时静脉注射精氨酸可改善患者头痛、恶心呕吐、意识和视听障碍[30.］．对症治疗也很重要:上睑下垂、斜视和白内障患者可以通过手术获得长期疗效[31］．基因(rAAV2-ND4)治疗在LHON m.1178G > A患者中显示出互补的神经保护作用[19，32］．表格4显示治疗进展和症状的摘要。

ENT特性

青春期双侧SNHL伴多系统损伤可提示MEM。除了对称进行性SNHL外，听力损害还可表现为突发性耳聋、急性耳鸣和听觉失认症，大多数发生在中风样发作之前。MEM可能是特发性听力损失的重要原因，特别是在有产妇家族史的患者中;耳鼻喉科疾病发病年龄晚于眼科(10-30岁)和神经内科(2-31岁)[4，13，19］．面部肌肉无力和吞咽困难逐渐增多的中年患者(43-35岁)为慢发迟发的主观特征。排除耳鼻喉科常见病，应行肌电图及肌肉活检。

听力学特征

本研究中所进行的主客观听力学测试在MEM的设置下具有不同的敏感性。DPOAE和ABR的敏感性和可靠性高于PTA，而AI和CM不具有特异性。Kullar等人研究的23例患者中[33]， 8例患者中有2例PTA正常，但未产生OAE，说明OAE检测可早于PTA发现听力损失。目的ABR变化与DPOAE略有相似，但在LHON的设置中价值较低。我们发现13例听力正常患者中有2例未诱发DPOAE，中度及以上听力损失患者均未诱发DPOAE，这与其他报道的PTA损失等OAE异常一致。9］．13例PTA正常患者中，10例ABR可诱发，2例阈值上移，1例III波潜伏期延长。有报道称，伴有SNHL的MEM患者的OAE是正常的，但即使出现神经症状和听力损失后，也不存在ABR [34］．在主观测试方面，SDS和PTA结果一致，只有一种情况下SDS和PTA不成比例地下降。迄今为止，已有3例急性听觉失认症患者报告了MELAS的发病症状，需要进行听力学评估和头颅MRI扫描以区分其与听觉神经病变谱系障碍(ANSD) [35］．

SNHL发病率与基因外显率的相关性

在我们的研究中，从住院患者中招募了32例MEM患者，神经功能受损的外显率为56.4-54.4%，听觉、视觉和肌肉受损，15.6%有中风样发作。听力功能障碍各亚型差异如下:CPEO: 53.3%;米拉:60%;KSS: 80%;MIDD: 100%;LHON: 0%。每个亚型的外显率不同，因为突变引起mtDNA的不同基因。根据之前的报道，COI/Trna突变^{Ser (UCN)}mtDNA A7445G、7472insC、G7444A、T7511C等基因几乎完全是外显性突变，聋的外显率几乎为100%。如果有其他突变，如mtDNA A1555G、C1494T和其他12SrRNA突变，听力损失取决于核基因和环境因素;耳聋的外显率为37-87%。除了上述引起非综合征性耳聋的突变外，编码线粒体蛋白的mtDNA突变还经常引起听觉综合征，如MIDD、MELAS、KSS、CPEO和红纤维粗糙的肌阵挛性癫痫。几乎所有MIDD患者都有听力损失，线粒体脑肌病综合征SNHL中mtDNA突变引起的听力损失发生率为42-74% [36］．夏等。[37]报道MELAS、CPEO和其他临床常见MEMs的听力损失总发病率为73.9%;MELAS和KSS均伴有100%听力损失，CPEO听力损失发生率最低(33.3%)。芬斯特等人报告的听力损失[38在LHON患者中并不常见。本研究和既往报道均显示，听力-视觉障碍的外显率(56.2-56.4%)与肌肉损伤的外显率(56.2%)相关，与患者的年龄、性别、病程无明显相关性。这可能是因为耳蜗毛细胞和血管系中的线粒体突变水平与肌肉组织细胞中的mtDNA突变水平一致。肌肉组织细胞线粒体突变水平可反映耳蜗线粒体功能[38，39］．临床表型和程度的多样性与mtDNA杂合度相关，进一步研究MEM的听力损失特征将对该病的早期发现和监测有价值[40］．

听力损伤的可能性

我们研究中的听力学家认为可能的耳蜗或逆行耳蜗病变是所观察到的听力障碍的原因。ABR表现为80 dB nHL I、III或V波潜伏期延长，ABR阈值增加，范围为40-110 dB HL，严重和重度听力损失无法检测到可识别的ABR波。据报道，ABR在一只耳朵的I和III之间表现出峰值延迟，而另一只耳朵在OAE、ASR和耳蜗橄榄反射正常的情况下无法诱导波形，这使得我们可以得出结论，毛细胞和耳蜗橄榄束的损伤可以排除为所观察到的听力损害的原因[41］．大多数MEM伴有或不伴有ABR异常的DPOAE异常，提示听力损失病变主要位于耳蜗。虽然病变主要位于耳蜗，但也可能伴有中枢听觉通路的病理改变。然而，Maryam等人。42]发现2例轻度SNHL患者的声反射和ABR均未引起。此外，三名MELAS患者中有两名在耳蜗后方有病变，推测病变位于耳蜗和耳蜗后。当中枢神经系统受累时，听觉通路和听觉皮层的损伤常在mri上表现为阳性。因此，影像学可以帮助进一步阐明听力损失的位置[43］．

MEM中SNHL的病理机制

由于视听神经缺乏溶酶体和自噬活性，消除突变mtDNA具有挑战性;因此，视听障碍增加。耳蜗外毛细胞对ATP的需求量很高，但不能自我复制。特别是，位于耳蜗底部的细胞具有最活跃的代谢，对缺氧极其敏感。MEM的听力障碍可能是由于血管纹或毛细胞的能量释放不足而导致的终末器官功能障碍，这是代谢活跃的结构。毛细胞依赖于由血管纹提供的正常核内电位，而血管纹本身具有较高的代谢活性和丰富的钠⁺/ K⁺atp泵。据推测，线粒体氧化磷酸化功能障碍降低了ATP水平，从而逐渐使外毛细胞和纹状血管离子失衡，导致细胞损伤和死亡。MELAS中风样发作后的突发性耳聋被认为是纹状血管系统的急性代谢紊乱，引起毛细胞的不可逆凋亡。缓慢进展的听力损失可能是由于纹、脉管系统和毛细胞的慢性损伤。听觉传导通路、听觉皮层异常可结合颅脑MRI成像改变或神经组织病理证实，明确情况。可能的病理机制是神经脱髓鞘，导致神经细胞膜电位传导不同步，可能引起脑组织中某些酶的缺陷，如神经细胞减少、丢失、星形细胞增生、微血管增多[44］．

mem相关的面部无力和吞咽困难常伴有下垂和运动不耐受多年，大多发生在CPEO和KSS亚型，原因是mtDNA片段缺失[45］．海顿等人。[46]报道了90%的CPEO和40.7%的KSS伴有面部无力、延髓和四肢肌肉无力。面肌无力单侧发生，是唯一发生率较低的症状(3.8%)，多为双侧出现。髓质麻痹表现为吞咽困难、饮水窒息等症状。Hedermann等人[12]报道了16例cpeo中有56.3%的饮用冷水试验异常，45岁以上患者吞咽困难症状逐渐进展。肌电图结果显示肌源性和/或神经源性损伤，可伴有骨骼肌和心肌群损伤。当出现面部无力和吞咽困难时，除了广泛的肌肉活检和基因检测外，每年还应监测心电图，以发现早期心力衰竭，特别是MELAS和KSS [15，47］．

监测患者的耳鼻喉科情况对检测MEM的进展有一定价值。在MEM的早期阶段，主观听力阈值可能是正常的，但OAE和ABR已被证明可以在症状前检测到异常。因此，MEM的OAE和ABR监测可用于病理进展的早期诊断/监测，比主观听力测试更有价值。例如，几乎100%的MELAS患者可能发生中风并处于危急状态，但在中风样发作前没有临床症状。但可能存在OAE和ABR异常。DPOAE是一种便携式、客观的检查，在临床上广泛应用，比PTA和ABR更容易进行。早期发现和通过发现进行早期干预可以预防中风，降低发病率和死亡率。据报道，胃肠道型MEM的ABR异常与中枢损伤有关，因此ABR可作为MEM侵入胃肠系统的间接证据[48］．进一步研究ABR与病理进展的关系，通过听力学监测判断预后，可以提高患者的生活质量。此外，面部肌肉无力和吞咽困难表明肌肉受损;肌肉活检可用于分型和对症治疗。然而，肌肉活检不能单独用于诊断线粒体疾病，因为许多核基因突变，如CPEO，在骨骼肌中没有表现出形态变化[39，46］．

治疗和结果

目前，药物和手术的结合正在被用于治疗这些综合征。主要目标是延长独立性，预防并发症和提高生活质量。使用辅酶Q10治疗MELAS患者一段时间后，发现它可以促进胰岛素分泌，延缓听力损失，改善肌病症状，充血性心力衰竭等并发症[49］．最低载重量(28在53例慢性LHON患者中，艾得本酮治疗> 12个月的潜在治疗效果。其他辅助因子，包括肉碱和维生素B、C和K，也可以改善某些线粒体疾病的ATP合成[50］．其他对线粒体功能有害的药物应谨慎使用，包括抗生素如四环素和氯霉素，抗癫痫药物如苯妥英、丙戊酸钠和抗逆转录病毒药物。听力损失的患者首选助听器。如果神经通路和功能完整，助听器对听力不理想，可以考虑人工耳蜗植入。第一例报道的线粒体疾病患者接受人工耳蜗植入后患有KSS。3例患者佩戴助听器，1例患者在我院耳鼻喉科门诊行KSS人工耳蜗植入术，术后效果满意。线粒体疾病不伴有内耳畸形和听神经发育不良，主要引起成人舌后耳聋[51］．常见mtDNA A1555G突变患者的耳蜗螺旋神经节细胞数量仍然显著，人工耳蜗植植术的效果主要取决于螺旋神经节的残留数量和听神经的完整性[52］．Doerfer等人[53]报道了25例线粒体耳聋植入人工耳蜗患者的术后效果，这些患者均有严重的SNHL。听力损失年龄与手术年龄虽有差异，但术后仍有58%的患者能通话，其余患者开放声场言语辨别评分良好，无术后并发症。冈崎等人[54]报道称，面部肌肉无力的患者可以接受筋膜或肌肉移植来改善症状。此外，Mohannak等人。[23]报道，吞咽困难患者可以进行部分咽切除术，以避免社交障碍、营养不良和吸入性肺炎。未来的药物治疗包括激活线粒体生物合成，线粒体自噬和动力学调节，生化缺陷旁路。未来的靶向治疗可能包括去除有毒物质、脱氧核苷和脱氧核苷酸治疗[55];基因治疗[32];滤泡血浆替代疗法[33];mtDNA异质性改变;线粒体mtDNA的稳定突变[56］．应用血液干细胞移植治疗线粒体神经胃肠脑肌病在临床上已逐渐开始出现[57]，而其他治疗仍处于临床前阶段。

总之，临床医生在评估MEM患者时必须依赖临床、神经电图数据、结构成像数据以及肌肉和基因检测的相关性。尽管目前尚不清楚mtDNA突变如何导致临床显着的外显率特征和组织特异性受损，但临床表型的严重异质性提示我们，MELAS综合征的核心症状是中风样发作。CPEO和KSS的主要症状为眼睑下垂和眼外肌麻痹;以非典型症状为第一表现的报告并不少见。在我们的研究中，OAE和ABR检测到，即使无症状，听力损害也可能伴随中风发作。CPEO/KSS患者的初始表现很少出现吞咽困难和面部无力，常伴有上睑下垂和运动不耐受。这种疾病是无情的进展，随着时间的推移，可能会出现残疾、失语、吞咽困难、四肢瘫痪和心力衰竭。对于MEM没有特定的治疗方法。依地本酮是一种抗氧化剂，是fda批准的唯一一种治疗LHON的药物，但对生存率的影响不大。MEM中残疾的多样性和进行性突出了需要一个协调的MDT来管理患者的症状和营养、沟通、物理和职业治疗。 Thus, MDT is ideally suited for both clinical bedside assessment and future multicenter clinical trials in MIDs. In addition, comprehensive discussions about protein expression and pathogenic gene regulationmechanisms are worth exploring to aid in future studies of MEM.

用于支持本研究结果的数据可根据合理要求从通讯作者处获得。

不适用。

MEM:

线粒体encephalomyopathy

五官科:

耳朵，鼻子和喉咙

MIDs:

线粒体疾病

联合化疗:

多学科小组

PTA:

纯音平均测试

SNHL:

感音神经性听力丧失

上:

听觉脑干反应

人工智能:

声导抗

ASR:

镫骨声反射

SPL:

声压级

DPOAE:

失真产品耳声发射

CM:

耳蜗micropotential

SDS:

演讲discriminationscore

MST-Ms:

普通话语音测听测试材料

ENoG:

Electroneurography

肌电图:

肢体肌电图

心电图:

心电图

CPEO:

慢性进行性眼外肌麻痹

米拉:

线粒体脑肌病、乳酸酸中毒和中风样发作

KSS:

Kearns-Sayre综合症

MIDD:

母亲遗传糖尿病和耳聋

LHON:

莱伯氏遗传性视神经病变

护士:

正常的

阿瑟:

不正常的

师:

Tympanogram

VEP:

视觉诱发电位

SDH:

琥珀酸脱氢酶

考克斯:

细胞色素氧化酶

作者对参与本研究的机构和患者表示感谢。

不适用。

作者及隶属关系

1. 首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科(首都医科大学)教育部重点实验室，北京100730

   龙海山，文成，傅新星，黄丽辉

2. 北京耳鼻咽喉研究所，北京100005

   文成，傅新星，黄利辉

3. 首都医科大学附属北京同仁医院神经内科中心实验室，北京100730

   赵娟，王佳伟

4. 北京眼科研究所，眼科与视觉科学(首都医科大学)教育部重点实验室，北京同仁眼科中心，首都医科大学附属北京同仁医院，北京，100730

   杨黎

贡献

LH、JW、YL负责耳鼻喉科、神经内科、眼科概念、稿件设计;HL、CW、JZ和XF收集数据，回顾文献，HL起草手稿。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到励辉黄．

伦理批准并同意参与

本研究遵循伦理标准进行。北京同仁医院伦理审查委员会批准文号:TRECKY2021-093。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

伟德体育在线施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。

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