RSV:加强所有婴儿保护需求的观点

呼吸道合胞病毒(RSV)是细支气管炎最常见的病毒原因，是0-5岁幼儿严重疾病的重要原因，在生命的第一年尤其令人担忧。在全球范围内，呼吸道合胞病毒是儿童急性下呼吸道疾病(ALRI)的常见原因，也是幼儿和婴儿住院的主要原因，是卫生保健系统的重大负担。由于目前没有针对所有婴儿的有效预防方案，人们强烈地感到了这一负担。然而，RSV预防策略的复兴正在展开，一些新的预防选择，如单克隆抗体和孕产妇疫苗，将很快可用。一个关键的问题是，卫生决策者和系统可能还没有做好充分利用即将到来的技术创新的准备。必须采用多方利益相关者的方法来弥合数据差距，以充分利用即将到来的选项。必须在多个层面上提供知识，以确保父母和医生了解预防方案，同时也确保利益攸关方和政策制定者获得必要的信息，以便为实施战略提供最佳建议。

RSV是儿童急性下呼吸道疾病最常见的原因之一，几乎100%的儿童在出生后的两年内被感染。据2015年的全球估计，有3300万例RSV-ALRI发作，导致约300万例5岁以下儿童入院，5.96万例5岁以下儿童住院死亡[1］．目前，还没有针对所有婴儿的有效预防方案。大多数感染急性下呼吸道疾病的婴儿和儿童在其他方面都是健康的，这表明对所有婴儿采取预防措施，而不是针对那些被认为有风险的婴儿，将是一种更有效的战略。提高包括决策者和父母在内的多方利益攸关方对呼吸道合胞病毒预防方法以及卫生专业人员、服务提供者和捐助者的认识是至关重要的，如果我们要解决儿童和婴儿呼吸道合胞病毒感染死亡和疾病的负担。本文基于2020年9月29日星期二举行的“RSV专家组活动:所有婴儿的RSV预防”中收集到的观点，该活动汇集了13名全球专家，包括RSV临床专家、助产士组织、父母协会小组和健康管理专家，讨论了关于儿童RSV免疫的预防策略。

疾病负担

几乎100%的儿童在出生后两年内感染呼吸道合胞病毒[2］．百分之十的人会去看医生，其中十分之一的人需要住院治疗。3.］．今天，由于RSV，大量婴儿患有严重的呼吸道疾病。重要的是，大多数因RSV住院的婴儿都是足月出生的健康婴儿[4］．RSV感染也造成了巨大的门诊医疗负担，并可能导致长期并发症，如喘息或哮喘。在全球范围内，呼吸道合胞病毒是婴儿出生后第一年与alri相关死亡的最重要原因[5］．虽然RSV感染的疾病监测和数据收集往往没有得到优先考虑，但据2015年的全球估计，有3300万例RSV- alri发作，导致约300万例住院[659,600名5岁以下儿童住院死亡。在6个月以下儿童中，有140万住院病例和2.73万例死亡病例是由RSV-ALRI引起的。总共有12万人死亡，其中至少50%是5个月以下的婴儿[7］．

RSV疾病的经济负担

呼吸道合胞病毒是婴儿住院的主要原因，呼吸道合胞病毒相关的发病率导致大量急诊和门诊就诊。如果实施有效的RSV感染预防策略，这将转化为可以减少甚至避免的重大经济成本和负担。意大利最近的一份出版物证实了与毛细支气管炎相关的高住院费用[8］．在病因与呼吸道合胞病毒有关的情况下，与其他病因引起的细支气管炎相比，治疗费用平均高出6%左右。这是由于RSV患者住院时间较长和更频繁地入住重症监护病房。入院年龄小于3个月被发现是严重细支气管炎的危险因素[1］．

RSV预防前景-新兴机会

目前，唯一批准用于RSV预防的药物是抗RSV单克隆抗体(mAbs) palivizumab [Synagis(R)，艾伯维]，用于各种易患严重RSV疾病的高危婴儿的被动免疫预防，必须在RSV季节每月注射一次。它已在许多国家获得许可，可用于早产儿和患有慢性肺病或先天性心脏病(CLD/CHD)的婴儿。

Palivizumab作为RSV的预防性治疗已被证明有效[9]并通过与RSV F蛋白结合而起作用，这是病毒和宿主膜融合所必需的。因此，帕利珠单抗与RSV的结合降低了RSV进入宿主细胞的能力，从而在一定程度上防止感染。

新的长效单克隆抗体设计用于在出生后早期或季节开始前进行单次注射提供保护，目前也在临床开发中。

母亲免疫(MI)已被提议作为一种替代方案，研究表明，在怀孕的最后三个月接种疫苗可以增加从母亲传递给婴儿的RSV抗体的数量，在生命的最初几周或几个月内提供对抗RSV的保护[10］．然而，尽管一些发展和RSV临床试验项目仍在继续，但RSV孕产妇免疫目前尚未在任何地方获得许可。

这篇评论的重点是了解RSV预防情况，特别关注可能很快可用来预防所有婴儿出生时RSV感染的选项。

加强当前RSV反应的关键见解

技术创新似乎有可能提供几种干预措施，以预防出生后第一年RSV的发病率和死亡率。圆桌会议的结论是，如果这些新技术要充分发挥其潜力，就需要在社会态度和卫生系统方面进行重大变革。

有必要转向全婴儿预防战略:呼吸道合胞病毒被认为是一种严重的呼吸道疾病，可在风险特别高的婴儿中引起高发病率和死亡率，但大多数因严重呼吸道合胞病毒感染住院的婴儿都是足月出生的，在感染之前都是健康婴儿[11，12，13］．这对任何预防机制都有重大影响，只有保护所有婴儿才能产生最重大的公共卫生影响。

在温带国家，RSV感染具有明确的季节性:感染和由此导致的疾病负担集中在短短几个月内。这对急诊服务、病房和儿科医院的能力造成了压力。理想情况下，预防工具将保护那些在该季节或在该季节之前出生的婴儿，他们在该季节很容易受到伤害。可能是，在确定符合任何标准的婴儿以定义风险最大的婴儿方面面临的规划挑战，加上改变医院程序以适应此类定义，以及COVID-19尚不清楚的影响，可能会为所有婴儿提供某种形式的RSV预防。

呼吸道合胞病毒预防策略的最新进展前景广阔，但需要仔细规划:长效/高亲和单抗和孕产妇疫苗/孕产妇免疫都可能是预防呼吸道合胞病毒感染的有用工具。这两种疫苗都提供被动免疫，而不是给婴儿接种不会在生命最初几周保护他们的主动RSV疫苗。

MI方法很有用，而且卫生系统/医学界和医疗保健提供者都熟悉它。在一些国家，有大量关于心肌梗死的经验，以保护婴儿在出生后最初几周内免受其他传染病的侵害[12］．分娩平台已经存在，可以预防破伤风、流感，最近还可以预防百日咳。但心肌梗死也存在挑战。目前尚不清楚心肌梗死是否能提供超过12-16周的保护。有一种理论上的担忧是，RSV抗体可能会干扰婴儿在生命早期阶段对疫苗接种的反应，这一过程被称为钝化或免疫干扰[14］．

许多母亲也可能拒绝接种孕妇疫苗，就像许多人拒绝接种流感疫苗一样——例如，在法国，流感MI的经验很差[15］．关于母乳喂养母亲的孕产妇免疫安全概况的信息可能有助于提高人们对疫苗接种的认识，从而增加对疫苗接种的接受。还有一些关于潜在的RSV疫苗与其他孕产妇疫苗共同施用的担忧，因此需要对孕妇的疫苗进行强有力的基于日历的管理[16］．怀孕的最后三个月应该是接种RSV疫苗的合适时间，但这必须在临床试验中得到证实。

在呼吸道合胞病毒季节出生的婴儿出生后立即使用单抗抗体进行被动免疫，非呼吸道合胞病毒季节出生的婴儿在呼吸道合胞病毒季节之前的任何时间进行被动免疫。如上所述，抗体降低RSV进入细胞的能力。临床试验数据表明，新的单克隆抗体可以提供有效的保护。在典型的5个月呼吸道合胞病毒感染季节，注射一次可预防呼吸道合胞病毒感染[2］．由于使用单克隆抗体对所有婴儿进行常规被动免疫是一种新的保护方法，因此在如何监管和批准单克隆抗体在卫生系统内使用方面存在挑战:它们可能被视为与疫苗属于同一产品类别，但现行法规可能不允许这样做。COVID-19应对策略可能有助于提高接受度，因为目前正在对多种COVID-19单克隆抗体进行研究，以作为一种预防方法。在RSV季节出生的婴儿出生后立即进行单抗免疫接种，需要所有参与怀孕和分娩的卫生专业人员参与对父母的教育和支持。助产士在这方面可能特别重要，需要培训。

使用新的预防工具需要教育。由于父母对RSV的威胁认识不足，甚至被一些卫生专业人员低估，因此为所有婴儿引入新的预防策略可能更加困难。必须投入更多的时间和精力，向临床医生、护理人员、社区和政策制定者宣传和教育RSV感染的负担以及有效的RSV预防战略的重要性[8］．

未来的路线图

新的预防方案可能很快就会出现——尤其是单克隆抗体。该小组制定了一套行动，将纳入近期行动计划，为未来被动免疫产品的推出准备有利的环境。

需要解决包括中低收入国家在内的疾病负担方面的数据差距，以了解疾病负担并评估未来哪些是最有效的战略。了解这些差异对于建立具有成本效益的干预措施至关重要。

有必要生成高质量的数据，并确保在科学界传播。

必须与监管机构和公共卫生系统框架负责人进行接触，以建立理解。这将允许在不同地理区域对单克隆抗体的引进进行循证规划。这种引进必须开辟一条途径，进入为疫苗或疗法设计的现有组织或预算结构。在现有系统内，为保护新生儿而规划孕产妇免疫接种将更容易，而且可能需要更短的准备时间，但是，在现有疫苗吸收不足的国家，有明确的途径来克服障碍将很重要。

临床医生和研究人员需要有时间和能力与监管机构、报销机构、保险公司、卫生系统管理员和其他卫生系统专家合作，以确保所有未来技术都有适当的途径和基础设施。

考虑到大多数因RSV而住院的婴儿都没有先前的危险因素，针对亚群体可能不是正确的策略;普遍的运动可能产生更好的结果，需要更少的培训和更少的系统资源。

需要针对多个不同的利益相关者制定具体的策略，这些利益相关者对于确保正确使用非常重要。尤其重要的是，孕妇及其大家庭可以随时获得信息——她们的接受程度将是一项成功运动的关键。该名单因国家而异，但大多数将包括产科医生、妇科医生和初级保健医生、助产士、儿童卫生服务倡导者以及为家庭中呼吸道合胞病毒感染者运营组织的人。

随着工具的引入，为问责制、治理和责任建立清晰的框架是很重要的。医生、护士和助产士要接受这些建议，就需要对新父母、更广泛的家庭和社会影响者开展公众意识和教育(包括预防呼吸道合流病毒的卫生措施)。这需要包括媒体和数字传播渠道。家长支持团体、受影响人群经营的团体和健康宣传团体将是这一努力不可或缺的组成部分。

呼吸道合胞病毒是发达国家和发展中国家婴幼儿疾病的重要病因。在所有婴儿中预防RSV的新型干预措施将很快问世。尽管新的单克隆抗体或母体免疫可能需要具体的实施策略，但对RSV感染的总体有限的知识和认识是必须克服的重要障碍。需要一种多方利益相关者的方法，父母处于中心地位，以确保在未来几年做好准备。

N/A

所:

急性下呼吸道疾病

马伯:

单克隆抗体

小姐:

母体免疫

RSV:

呼吸道合胞病毒

RSV-ALRI:

rsv相关的急性下呼吸道疾病

这组作者感谢日内瓦世界卫生组织疫苗研究倡议(IVR)协调员Martin Friede作为观察员参与研究。作者感谢《全球健康》作者Subhadra Menon为本手稿的准备提供编辑协助，该手稿由赛诺菲巴斯德和阿斯利康资助。

赛诺菲巴斯德(Sanofi Pasteur)和阿斯利康(AstraZeneca)为RSV会议提供了便利和资金支持，并就一些专家在会议上花费的时间达成了协议，但作者没有因撰写出版物而获得报酬。Hyderus cyf由赛诺菲巴斯德(Sanofi Pasteur)和阿斯利康(AstraZeneca)资助，用于专家会议组织、医学写作和编辑支持。

作者及隶属关系

1. 西班牙和欧洲药品管理局专家，阿姆斯特丹，荷兰

   何塞·安东尼奥·纳瓦罗·阿隆索

2. 威廉敏娜儿童医院和UMC乌得勒支，乌得勒支，荷兰

   路易斯·j·邦特

3. 意大利罗马，Bambino Gesù儿童医院儿科和传染病科

   埃琳娜Bozzola

4. 德国Lübeck大学儿科学部，Lübeck

   埃格伯特伤害

5. 意大利米兰博科尼大学保健管理研究中心

   费德里科•北方联盟党

6. 欧洲新生儿护理基金会(EFCNI)，德国慕尼黑

   Silke马德尔

7. 科学和技术部/国家研究基金会:疫苗可预防疾病股，医学研究理事会:呼吸和脑膜病原体研究股，南非约翰内斯堡金山大学卫生科学学院病理学院

   Marta C. Nunes

8. 疫苗和免疫中心，阿比盖尔·韦克斯纳研究所在全国儿童医院，WA4021室，700儿童路，哥伦布，OH, 43205，美国

   奥克塔维奥Ramilo

9. 欧洲卫生管理协会，布鲁塞尔，比利时

   乔治Valiotis

10. 巴黎大学，丹尼斯·狄德罗7号，帕门耶街28号，塞纳河畔讷伊，92200，法国巴黎

    凯瑟琳·威尔·奥利维耶

11. 国际助产士联合会(ICM)，荷兰海牙

    耶茨安

12. 英国南安普顿汉普郡南安普顿大学医学院和生命科学研究所

    索尔·n·浮士德

13. NIHR南安普顿临床研究设施和NIHR南安普顿生物医学研究中心，南安普顿大学医院NHS基金会信托，汉普郡，英国

    索尔·n·浮士德

贡献

SF教授担任会议主席;LB博士和OR博士提供了数据和专家意见;JANA博士，EB博士，MN博士，CWO博士，EH, AY, SM和FL提供了专家意见。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到索尔·n·浮士德．

伦理批准并同意参与

不适用。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

SNF为他参加专家组向其机构支付了酬金，但SNF没有收到任何形式的个人付款。SNF曾代表他所在的医院为GSK、Janssen (J&J)、Regeneron和Medimmune(阿斯利康)在RSV疫苗和单克隆抗体领域担任临床试验调查员，但SNF没有收到任何形式的个人报酬。LJB与制药和其他工业伙伴定期互动。他没有收取个人费用或其他个人福利。乌得勒支大学医学中心(UMCU)获得了AbbVie、MedImmune、Janssen、比尔和梅琳达·盖茨基金会、Nutricia(达能)和MeMed Diagnostics的主要研究资助(每个工业合作伙伴10万欧元)。作为创新药物倡议资助的欧洲呼吸道合胞病毒联盟项目的公私伙伴关系的一部分，哥伦比亚大学获得了大量现金或实物资金，这些项目来自葛兰素史克、诺瓦瓦克斯、杨森、阿斯利康、辉瑞和赛诺菲。UMCU获得Julius Clinical的主要资助，参与MedImmune赞助的RSV最佳耐药性监测国际网络研究。UMCU从2015年到2017年获得了Regeneron和Janssen的少量资助，用于参与Regeneron和Janssen的试验(年度估计总额< 20000欧元)。UMCU获得了AbbVie、MedImmune、Ablynx、Bavaria Nordic、MabXience、Novavax、Pfizer和Janssen的咨询和邀请讲座的少量资金(年度总估计< 20,000欧元)。LJB是ReSViNET基金会的创始主席。 SM reports a sponsorship agreement between SP and EFCNI.

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