你不知道的事情仍然会伤害你——欧盟农药法规少报

在欧盟，农药的安全性评估在很大程度上依赖于由工业界委托和资助的毒性研究。除草剂草甘膦及其四种盐类目前正在欧盟进行评估，以重新获得市场批准。申请公司提交的安全文件不包括任何符合测试指南的关于发育神经毒性(DNT)的动物研究。对于第五种盐，不包括在目前的重新批准申请中，这样的DNT研究是由一家申请公司于2001年赞助的。该研究表明，这种形式的草甘膦对大鼠后代的神经行为功能和运动活动产生了影响，其剂量以前不知道会产生不良影响。与监管要求相反，这些影响显然没有传达给当时批准使用这种形式草甘膦的欧盟国家的当局。该DNT研究也可能与正在进行的草甘膦评估有关，但未包括在当前或以前的重新批准申请中。

在这篇评论中，我们强调，考虑到所有可用的科学知识，评估和确保其产品的安全性是行业的责任。我们认为，行业向欧盟当局提交所有潜在相关数据的法律义务是明确而深远的，但在这种情况下，这些义务没有得到履行。我们认为，如果不向当局提供可能相关的证据，当局就无法可靠地追求对人类健康的高水平保护。我们建议对测试实验室进行的研究清单与提交给监管机构的研究进行回顾性交叉检查，以调查提交给监管机构的数据的完整性。我们进一步建议，未来的毒性研究应由当局而不是公司委托进行，以改善当局对现有数据的监督，并防止经济利益冲突影响研究结果和结论的报告。

化学植物保护产品需要上市前测试和评估

化学植物保护产品用于农作物，例如杀死杂草，防止疾病和不同害虫的侵扰。添加到产品中以实现这种效果的物质称为活性物质。由于许多植物保护产品被设计成对目标生物有毒，并在食品生产中大量使用，因此它们的销售和使用受到严格管制。从20世纪90年代开始，欧盟成员国之间对活性物质的安全性评估进行了协调，一个共同的程序逐渐取代了以前每个国家的独立评估。

植物保护产品投放市场前，必须测试其功效(即防治虫鼠的能力)、潜在的“副作用”(即对非目标物种(包括人类)的不利影响)，以及对环境的影响和行为[1，2]。制造业负责生成、评估和提交所需的信息。他们通常把研究委托给外部承包的实验室。

寻求原料药市场批准的公司在“档案”中收集数据和他们自己的评估，并将其提交给作为报告成员国(RMS)的欧盟成员国。RMS产生一份“评估报告”。欧洲食品安全局(EFSA)负责审查评估报告并得出“结论”。根据这一结论，欧洲委员会在与成员国达成协议后，决定在欧盟一级批准该产品[2]。原料药通常获得市场批准的期限为10年。在此之后，续签是可能的，通常一次续签15年。

欧盟成员国负责在国家层面对含有活性物质的植物保护产品进行评估和授权。

其中之一原料药批准标准的规定是，"根据目前的科学和技术知识"，其适当使用后的残留物不会对人类健康、动物健康和地下水产生任何有害影响，也不会对环境产生不可接受的影响[2]。更明确的数据需求已指定[3.]。第一个要求是，档案中的信息应“足以评估活性物质可能给人类(包括弱势群体、动物和环境)带来的可预见的风险，无论是立即的还是延迟的，并且至少包含该法规中列出的信息和研究结果”。第二项要求是"应包括有关活性物质、其代谢物和杂质对人类和动物健康或地下水的潜在有害影响的任何信息"。

这些和其他总体原则由关于评价各种影响的更详细的规范加以补充。例如，关于生殖毒性的数据要求包括有义务报告在出生前后干扰后代正常发育的任何影响。一种特定类型的发育影响研究，发育神经毒性(DNT)研究，评估化学物质对后代行为功能和大脑形态发育的影响。DNT研究并不是常规要求。然而，规则明确指出，应仔细处理和报告潜在的神经毒性作用。它还明确指出，这种发育和生殖毒性的调查“应考虑到所有现有的和有关的数据，包括关于活性物质的结构类似物的知识”[3.]。

监管背景-草甘膦(及其盐类)

草甘膦(CAS 1071-83-6)是一种用途广泛的除草剂，最初在20世纪70年代以“农达”商品名上市。到目前为止，有许多基于草甘膦的产品可供选择，它是全球使用最多的农药之一。由于不同的组织对草甘膦及其产品的致癌潜力得出了不同的结论，草甘膦的安全性已被讨论过[4]。

在第一次全欧盟范围的草甘膦评估中，若干公司集团于1994-1996年提交了文件，支持将草甘膦纳入有关植保产品投放市场的指令91/414的附件I [1]。在当时，附件I上的有效成分清单是批准含有它们的产品的先决条件。草甘膦档案还包括它的异丙铵、钠和铵盐。此外，一家公司提交了一份档案，支持将三甲基磺化盐(也称为“草甘膦三镁”)列入名单。评估后[5]、草甘膦和所有这些盐类在2012年之前作为单一活性物质被列入附件一，没有区别[6]。市场批准随后延长至2017年[7]。一组公司(“草甘膦特别工作组”，简称GTF)提交了一份文件，支持欧盟在2012年重新批准草甘膦。该档案支持草甘膦及其异丙铵、钾盐和铵盐。草甘膦于2017年重新获得批准，目前的批准将于2022年12月到期。

草甘膦三溴酸盐并不在2012年提交的档案中，而此前追求三溴酸盐的公司也加入了GTF。在此期间，含有草甘膦三甲基的产品似乎已从欧盟市场撤出。然而，全面的信息分散在各个成员国，很难收集到。在德国，最后一次对含有草甘膦三甲基的产品的授权于2004年结束，瑞典于2007年结束。

欧盟目前对草甘膦的监管情况

一组公司以“草甘膦续期集团”(GRG)的名义提交了另一份续期申请，目前正在评估中。它涵盖了草甘膦及其钾、异丙铵、铵和二甲铵盐。该公司之前追求的草甘膦三聚氰铵现在也是GRG的一部分。

更新档案于2020年6月提交。该档案已由草甘膦(AGG)评估小组进行了评估，该小组包括来自法国、匈牙利、荷兰和瑞典当局的专家。

目前草甘膦的档案是全面的。然而，它不包括一个DNT研究符合测试指南。

然而，一项DNT研究可用于活性成分草甘膦三甲基[8]。该试验于2001年进行，由提交了trimesium盐档案以进行第一次欧盟范围内评估的公司赞助。我们在2022年3月得知了它的存在，并立即通知了欧洲食品安全局。欧洲食品安全局证实，DNT研究既没有包括在现在的档案中，也没有包括在以前的档案中。

2005年，美国环境保护署对DNT研究进行了评估，美国当局得出结论认为，该研究表明，与母鼠接触后，大鼠后代的行为会受到影响[9]。分别以0、10、25和100 mg /kg体重(bw)/天的剂量，从妊娠第7天至产后第11天灌胃给药。母体观察到的最低不良反应水平(LOAEL) > 100 mg，即没有母体毒性，被认为是不良反应。在后代中，PND 14的25和100 mg组雄性和雌性的整体运动活动减少(45-72%)。这些结果已经在2001年的原始研究报告中得到承认，但被测试实验室视为偶然事件而不予理会。相比之下，美国环境保护局承认了这些影响，并将后代的LOAEL设定为25毫克/公斤体重/天，未观察到的不良反应水平(NOAEL)为10毫克/公斤体重/天。因此，我们注意到，测试实验室对数据的解释与美国当局的解释不同;被实验室认可但被驳回的影响被美国环保署用来设定LOAEL。总体而言，美国环境保护署也认为该研究可用于监管用途[9]。

当时，欧盟可接受的每日摄入量是基于草甘膦和草甘膦三甲基的NOAEL分别为31毫克和21毫克/千克体重/天;两者都是基于对大鼠的慢性毒性研究。

作为公民和科学家，我们希望，如果发现一种草甘膦盐导致DNT的剂量水平被认为对其他草甘膦盐是安全的，那么如果其他草甘膦变体也具有这种特性，那么就必须立即澄清，而不是不必要的拖延。这是因为可能是草甘膦分子本身造成了这种影响，而且草甘膦的使用和人类接触都很普遍[10]。事实上，欧盟农药法规中的一些条款将服务于这一目的。我们看到至少有三种违反这些规定的情况:

1.该公司应该在2001年直接提交DNT研究报告

2001年欧盟实施的除害剂法例[1]规定，授权持有人必须“立即向主管当局通报关于任何植物保护产品潜在危险影响的所有新信息[…]”。与草甘膦的其他影响相比(草甘膦在设定每日可接受摄入量(ADI)时依赖于最初的评估)[5]， DNT研究中的效果是在较低剂量水平下观察到的。因此，考虑DNT效应可能已经降低了当时的ADI。

重要的是，DNT效应在原始研究报告中得到了测试实验室的认可，正如美国环保署的评估所引用的那样[9]。实验实验室将观察到的效应解释为偶然现象，因此不予考虑;尽管如此，我们声称，结果本身仍然表明潜在的危险的影响。公司可能会，而且经常会争辩说，某些观察到的影响是不相关或不可靠的。然而，任何将明显影响视为偶然因素而不予理会的最终决定必须由当局作出。

考虑到在这种情况下，测试实验室驳回的影响是剂量依赖性的，在性别之间是一致的，并且在大小上是实质性的，因此不能排除测试实验室解释中的偏差。不用说，在解释数据时的偏见会导致对不利影响的少报，这将对当局保护公众健康的能力产生不利影响[11]。然而，这不是本文的主题。

据我们所知，欧盟或其成员国当局从未被告知草甘膦三钐在业界赞助的DNT研究中所观察到的影响的存在[8]，尽管当时含有这种物质的产品是被批准的。

因此，就2001年观察到的DNT影响通知主管当局的要求似乎没有得到履行。

2.该公司本应提交DNT研究以供正在进行的重新评估

草甘膦三甲基是高度水溶性的，在水中完全解离[5因此也存在于身体中。从概念上讲，观察到的DNT效应可能是由草甘膦分子引起的，也可能是由三甲基离子引起的，也可能是由两者结合引起的。

在欧盟，如果一种活性物质"根据目前的科学和技术知识可以预期"，其适当使用不会对人类健康造成有害影响，则该物质应获得批准。申请人有责任在档案中证明这一点。就本案例而言，至少有一家申请公司具有科学知识，即草甘膦分子，即本档案中的活性物质，是草甘膦三甲基研究中DNT效应的极少数潜在原因之一。因此，假定草甘膦分子具有上述作用，是与法律的意图和申请人的责任背道而驰的不引起了DNT效应。要做出这样的假设，就必须确定三甲基离子，或者三甲基和草甘膦的结合是原因，或者必须有其他证据来证明草甘膦分子的存在。

申请公司有责任适当地利用这些科学知识[2]。这可能不是其他人的责任，因为参与监管过程的其他人都无法获得这些知识。

原则上，申请人可以从三个方面考虑草甘膦三甲基DNT研究，以进行草甘膦的当前评估:

首先，该研究可以结合草甘膦或其配方对DNT相关影响的学术动物和流行病学研究，以此来评估和描述目前正在评估的草甘膦及其盐的DNT特性[12]。

其次，它可能引发对草甘膦或目前正在评估的一种盐进行新的DNT研究(另见下一节)。

第三，它可以被忽略，因为DNT的观察结果被认为是无关的，例如，因为它们可以归因于三镁离子，因此预计不会与其他盐一起出现。或者是因为该公司，出于某种原因，与美国环保署相反，认为这项研究不可靠。

然而，目前尚不清楚申请人是否考虑或采取了这些选择中的任何一个，因为在目前的草甘膦档案中没有提到这项研究。

该立法要求公司向欧洲食品安全局提交足够的信息来评估可预见的风险，以及"任何有关活性物质对人类健康的潜在有害影响的信息" [a]。3.]。我们认为，无论申请人以何种方式决定在其草甘膦评估中使用草甘膦三甲基的DNT研究，监管机构都必须能够审查该评估，并就如何在当前的草甘膦评估中使用或不使用现有DNT研究做出最终决定。因此，公司有义务透明地报告他们对DNT研究的使用情况，并将研究结果提供给欧洲食品安全局，这是显而易见的。

在20多年前的首次评估中，欧盟当局已认识到草甘膦和草甘膦三甲基的毒理学特征存在某些差异[5，13]。特别是草甘膦三镁的急性毒性要高得多;不同形式的长期毒性相似。当时得出的结论是，草甘膦三甲基的数据不应用于草甘膦的评估。然而，这一推理是基于对两种形式的草甘膦的每种毒性都有研究的情况。如果数据表明一种形式的草甘膦对缺乏另一种形式的数据的终点产生不利影响，则讨论未包括任何推理或指导，说明如何进行。自那时以来，包括数据要求在内的农药法规也发生了重大变化。在任何情况下，这将取决于欧洲食品安全局，而不是一家公司，来决定这些早期的推理是否适用于今天的情况。

所以，似乎这个公司拥有的DNT研究[8应该在正在进行的更新过程中考虑，因此我们认为在提交给EFSA的档案中省略它是不恰当的。

3.目前的档案应该已经解决了DNT

对于生殖和发育毒性的评估，有一项要求要求公司的“调查应考虑到所有可用的和相关的数据，包括有关活性物质结构类似物的知识”。此外，在这些调查中，“[p]潜在的神经毒性[…]影响[…]应仔细处理和报告”[2]。

因此，如果公司认为草甘膦三甲基DNT研究对其他形式的草甘膦没有直接适用性，他们仍有义务考虑该研究并“仔细解决”其他形式草甘膦的DNT问题。当然，“仔细处理”一个终点意味着什么，这是一个解释问题。但一个可行的选择可能是委托进行一项新的DNT研究。关于草甘膦DNT的讨论或结论在目前的档案中缺失。此外，关于草甘膦对自闭症或ADHD风险影响的文献检索结果未包括在档案中，正如AGG已经强调的那样[14]。

我们注意到欧盟的评估报告否定了对草甘膦进行DNT研究的必要性[14]。然而，这一结论并没有得到草甘膦三镁DNT研究结果的支持。根据数据要求，“当其他研究或试验物质的作用方式表明，可能需要补充研究或信息，以提供有关发育神经毒性等影响的产后表现的信息。”“(3.]。

我们认为，立法是明确的;草甘膦三甲基的DNT研究应该在2001年向欧盟当局报告，并包括在当前的草甘膦档案中，申请人应该仔细处理草甘膦潜在的DNT。这些操作都没有发生。我们不知道这些遗漏背后的原因，以及共同申请人在多大程度上被告知此事。无论申请人可能提出任何强有力和有效的论据来驳回草甘膦三甲基所观察到的DNT效应，或者它们与其他形式的草甘膦的相关性，我们发现他们仍然需要在档案中明确地这样做，并将数据告知欧洲食品安全局，以便监管机构可以做出自己的评估。

我们要强调指出，本评注中报告的分析并不打算被理解为详细的法律评估，特别是关于个别公司在申请人群体中的责任的评估。相反，我们的分析是基于我们作为科学家和公民的理解，即欧盟农药监管体系应该如何运作，以实现其在人类健康保护、透明度和科学基础方面的崇高目标。

DNT研究将对草甘膦在欧盟的市场批准产生什么样的监管后果，以及它的不披露对事先批准含有草甘膦三甲基的产品以及事先对草甘膦的评估产生什么样的影响，这些都超出了本文的讨论范围。如上所述，我们已经在2022年3月让EFSA知道了它的存在，目前(2022年8月)监管程序仍在进行中。

主管部门对植物保护产品授权文件的评估是全面和耗时的。然而，他们的资源是有限的。当局对提交的信息进行评估，他们也可以根据需要要求申请人提供额外的信息。然而，他们没有系统的方法来了解申请人可以访问但没有包含在档案中的信息。因此，监管体系依赖于公司遵守规则并提交所有可获得的相关信息的信任。因此，这起案件的影响超出了草甘膦:它降低了我们对农药行业提交其产品风险和危害的所有数据的信心。

隐瞒相关信息与承担责任是背道而驰的。如果公司应该对其产品的安全负全部责任这一基本原则不能得到满足，那么这可能会对公众健康保护产生严重后果，并引发对监管体系基本运作的质疑。

有一些有据可查的例子表明，工业界没有传播表明对健康有害的科学证据，例如烟草[15]以及全氟和多氟烷基物质[16]。我们不知道这种情况发生的频率，但我们认为需要彻底调查。

我们发现法例明确而严格地要求在除害剂档案中提交所有相关资料。然而，不能有效地确认这些要求是否得到遵守。我们认为这种情况必须改变。

影响食品法的欧盟透明度规则于2021年3月实施[17)要求公司和测试实验室通知EFSA委托或进行的任何研究支持农药审批申请。随着这项新规则的全面实施，在未来的档案中提交给当局的研究可以对照已通知的研究清单进行检查。因此，拒绝当局进行测试的可能性将会减少。这是朝着提高透明度迈出的重要一步。

此外,应修订程序，使所有管制性毒性研究都由管制当局委托进行，同时仍由工业界提供资金。这种办法将减少人们对经济利益冲突可能影响数据解释和报告的关切，如本案所示，也可减少对毒死蜱杀虫剂的关切[11，18]。与此同时，当局将更好地监督数据的可用性。

然而，这两种方法都没有告知已经存在的未公开研究。因此，我们建议利用良好实验室规范(GLP)的原则和规定。GLP为如何计划、执行、记录和报告研究制定了规则，对于为获得市场批准而进行的行业委托的农药安全研究，必须遵守规则。

成员国必须定期检查根据《全球清洁能源计划》运作的测试设施[19]。检测机构必须向检验机构提供的信息包括该设施正在进行和已完成的研究的清单。我们建议这样的清单是否可以用于对已提交给EFSA的研究清单进行回顾性交叉检查作为农药档案的一部分。这种方法可能有助于了解委托进行的与农药安全评估明显相关的研究在提交给欧洲食品安全局的档案中被省略的频率。为了进一步促进透明度和第三方审查，这些信息也应公开提供。

GLP规则适用于所有化学品的安全测试，而不仅仅是农药;因此，这种针对提交的研究进行交叉检查的拟议方法也可用于欧盟其他化学品立法。

数据共享不适用于本文，因为在当前研究期间没有生成或分析数据集。欧盟立法文件可在以下网址查阅https://eur-lex.europa.eu/。目前和以前草甘膦评估的档案和评估报告可从EFSA开放门户网站获取，网址为https://open.efsa.europa.eu/。欧盟对草甘膦和草甘膦三氯铵首次评估的某些文件可通过欧盟委员会的“获取文件项目(农药和杀菌剂)”获取https://webgate.ec.europa.eu/dyna2/extdoc/，特别是根据查阅请求2021/2090。(2022年5月16日访问的所有网址)。

gg:

草甘膦评估小组

BPR:

杀菌剂规例

bw:

体重

DNT:

发育神经毒性

欧洲食品安全署:

欧洲食品安全局

欧盟:

欧盟

按:

良好实验室操作规范

GRG:

草甘膦更新组

GTF:

草甘膦特别工作组

LOAEL:

观察到的最低不良反应水平

科学:

未观察到不良反应水平

患产后抑郁症:

产后一天

到达:

化学品的登记、评估、授权和限制

美国环保局:

美国环境保护署

作者感谢Brita Bohman和Peter Bergkvist的有益评论。

一个也没有。

作者及单位

1. 斯德哥尔摩大学环境科学系，瑞典斯德哥尔摩10691

   阿克塞尔·米和克里斯蒂娜·鲁德萨姆

2. 卡罗林斯卡医学院临床科学与教育系，Södersjukhuset, 11883，瑞典斯德哥尔摩

   阿克塞尔米氏

3. 瑞典农业科学大学(SLU)，有机食品和农业中心(EPOK)，乌普萨拉乌尔图纳，瑞典

   阿克塞尔米氏

贡献

我构思了这篇论文的想法。AM和CR开发并撰写了手稿。作者阅读并批准了最后的手稿。

相应的作者

对应到阿克塞尔米氏。

伦理批准并同意参与

不适用。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者声明没有利益冲突。AM在与杀虫剂毒死蜱DNT有关的诉讼中提供有偿专家证词，加利福尼亚州蒙特利县高等法院，案件编号19CV002262。应环境组织“健康与环境联盟”(HEAL)的要求，AM和CR在2021年向欧盟普通法院提供了一份关于甲基氯吡虫啉杀虫剂DNT的声明，案件编号为T-77/20，这是他们工作的一部分。AM和CR还在瑞典专利和市场法院提供了与有机食品和传统食品中农药暴露有关的专家证词。PMT11299-16，作为他们就业的一部分。

出版商的注意

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