糖尿病、高血压和心血管疾病患者COVID - 19的严重程度和死亡率:一项荟萃分析gydF4y2Ba

背景gydF4y2Ba

本研究的目的是评估糖尿病、高血压、心血管疾病和使用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素II受体阻滞剂(ACEI/ARB)的严重程度(有创性机械通气或重症监护病房住院或氧饱和度< 90%)与COVID-19病例死亡率的影响。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba

对PubMed、Cochrane图书馆和SciELO数据库进行了系统综述，以确定2019年12月至2020年5月6日发表的相关文章。纳入40篇文章，涉及18.012例COVID-19患者。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

随机效应荟萃分析显示，糖尿病和高血压分别与COVID-19的严重程度和死亡率中度相关:糖尿病[OR 2.35 95% CI 1.80-3.06和OR 2.50 95% CI 1.74-3.59]高血压:[OR 2.98 95% CI 2.37-3.75和OR 2.88(2.22-3.74)]。心血管疾病分别与严重程度和死亡率密切相关[OR 4.02(2.76-5.86)和OR 6.34(3.71-10.84)]。相反，ACEI/ARB的使用与COVID-19的严重程度无关。gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba

总之，糖尿病、高血压，尤其是心血管疾病，是影响COVID-19感染者病情严重程度和死亡率的重要风险因素，是在管理这种感染时必须重点解决的目标。gydF4y2Ba

世界卫生组织于2020年3月11日宣布SARS-CoV-2爆发，即冠状病毒疾病- covid -19为大流行。当时，它影响了114个不同的国家，导致全球约4000人死亡。截至5月底，全球新冠病毒感染已影响200多个国家/地区，死亡人数超过36万人[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

考虑到COVID-19的预后，约80%的患者病情轻，14%病情重，5%病情危重[gydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba］．目前的研究和综述有助于澄清COVID-19的临床特征[gydF4y2Ba4gydF4y2Ba]，就最突出的症状以及与更容易感染和疾病严重程度相关的因素进行了研究。初期症状似乎没有因合并症的存在而有所不同，不同国家和不同年龄的病例的轻微临床表现相似[gydF4y2Ba4gydF4y2Ba，gydF4y2Ba5gydF4y2Ba］．尽管如此，研究表明患有糖尿病(DM)、高血压(HT)或心血管疾病(CVD)等慢性病的个体预后较差[gydF4y2Ba4gydF4y2Ba，gydF4y2Ba5gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

自中国武汉首次报告COVID-19以来，糖尿病、高血压和心血管疾病在住院患者和结局致命患者中的高发生率表明，这些共病作为严重结局和结局致命的危险因素的重要性[gydF4y2Ba6gydF4y2Ba］．此外，药物的作用机制随着这种关联的解释假设的出现而出现。有文献表明，血管紧张素转换酶2 (ACE2)受体在糖尿病患者中表达增加。也有人假设，一些药物可能会增加ACE2的表达，如ACE抑制剂和血管紧张素2受体阻滞剂(arb)，由于它们通过ACE2与靶细胞的结合增加，可能会导致SARS-CoV-2感染的传染性和严重程度恶化[gydF4y2Ba7gydF4y2Ba］．然而，到目前为止，这些证据一直存在争议，因为这些药物对COVID-19患者预后的潜在不良影响尚未得到证实。gydF4y2Ba

随着大流行向其他大陆蔓延，来自欧洲和美洲的数据证实了糖尿病、高血压和心血管疾病与COVID-19结果之间令人不安的关系[gydF4y2Ba8gydF4y2Ba，gydF4y2Ba9gydF4y2Ba］．当我们面临非传染性慢性疾病，特别是糖尿病、高血压和心血管疾病的实际负担时，这些发现代表了一个令人担忧的全球公共卫生问题[gydF4y2Ba10gydF4y2Ba］．值得注意的是，2017年非传染性疾病占总残疾年数的79.5%，非传染性疾病导致的残疾年数共计6.78亿。2019年，国际糖尿病联合会(IDF)估计，世界20至79岁人口中有8.8%患有糖尿病，约4.15亿人[gydF4y2Ba11gydF4y2Ba］．考虑到这种情况，更好地确定心血管疾病、糖尿病和高血压与COVID-19预后之间关联的精确强度至关重要，这可能有助于在人群中制定更有效的预防策略。本研究的目的是评估糖尿病、高血压、心血管疾病和ACEI/ARBs暴露与重症监护病房治疗或机械通气必要性或氧饱和度< 90%或COVID-19感染死亡率的相关性。gydF4y2Ba

系统文献检索gydF4y2Ba

我们根据PRISMA清单(系统评价和元分析的首选报告项目)进行了这项研究[gydF4y2Ba12gydF4y2Ba并在国际系统评价前瞻性注册(PROSPERO，注册号为CRD42020184254)中注册。gydF4y2Ba

对PubMed、Cochrane Library和SciELO数据库进行了全面检索，以确定2019年12月至2020年5月6日期间发表的中英文相关文章。检索词如下:“COVID-19 - cov -2感染”(COVID-19病毒感染或2019新型冠状病毒感染或2019- ncov感染或冠状病毒感染)及其严重后果术语，包括“重症监护病房”(重症监护病房或监护室，重症或监护室，重症或监护室，重症监护)，“需要机械通气”(呼吸，人工呼吸或人工呼吸或人工呼吸，人工或通气，机械或机械通气或机械通气，机械或机械通气)或“死亡”(致命结果或致命结果或结果，致命或结果，死亡或濒死体验或心脏死亡或死亡，心脏)和包括“高血压和心血管疾病”在内的共病(血压，高血压或高血压，高血压或高血压或血管抵抗或抵抗，血管或总外周抵抗或外周抵抗，总或抵抗，总外周或全身血管抵抗或抵抗，全身血管或血管抵抗，全身或周围抵抗或抵抗，外周)，“糖尿病”(葡萄糖不耐受或葡萄糖不耐受或不耐受，葡萄糖或不耐受，葡萄糖或血糖或血糖，血液或血糖，血液或高血糖或高血糖或高血糖，餐后或高血糖，餐后或餐后高血糖或代谢性心血管综合征或心血管综合征，代谢或心血管综合征，代谢性心血管或胰岛素抵抗)。此外，还检查了检索文章中引用的参考文献，以查找数据库搜索未识别的相关研究。gydF4y2Ba

入选标准gydF4y2Ba

符合以下标准的观察性研究被纳入:(1)研究设计(横断面、自我对照病例系列或回顾性队列研究);(2)存在以下合并症(糖尿病、高血压或心血管疾病);(3)使用ACE抑制剂和/或ARB。仅包括18岁或以上的成年患者。我们排除了评论、病例报告、社论、信件、专家意见、动物和实验研究。我们也没有纳入未报告相关结果(严重程度或死亡率)的研究(见下文)。文章包括英文和中文。包含过程遵循PRISMA流程图，如图所示。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

主要结局为(1)COVID-19的严重程度，包括重症监护病房(ICU)入院或需要机械通气或低氧饱和度(< 90%)，以及(2)确诊COVID-19导致的死亡率。仅考虑院内死亡率。gydF4y2Ba

数据提取和质量评估gydF4y2Ba

系统检索由3对审稿人进行，采用双盲法提取数据。意见分歧由两位委托作者内部讨论解决，然后由整个小组确认。gydF4y2Ba

数据提取自40项研究，并使用标准化表格进行记录。它包括作者的名字、研究地点、研究类型、参与者人数、说明因素(是否存在共病:高血压、糖尿病、心血管疾病、使用ACEI/ARB)和结果(表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)．质量评估使用JBI(乔安娜布里格斯研究所)关键评估工具清单进行，不同类型的研究包括:gydF4y2Ba队列研究关键评价检查表和分析性横断面研究关键评价检查表gydF4y2Ba［gydF4y2Ba54gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

数据综合与分析gydF4y2Ba

所有meta分析计算均使用CMA 3.0版综合meta分析软件进行。为了定量估计COVID-19患者的相关发病率(糖尿病、高血压和心血管疾病)与严重结局(ICU入院或需要机械通气)或死亡之间的关系，调整后的or与相应的95%置信区间(ci)(表2)gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)由暴露病例和非暴露病例的粗频率计算。用χ估计统计学异质性gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba测试和IgydF4y2Ba^2gydF4y2Ba统计。p值< 0.05为q统计量，认为存在显著异质性。采用随机效应模型进行比较，以解决异质性问题。为了评估发表偏倚，通过定性评估，我们进行了漏斗图(Funnel Plots)，并通过执行Egger 's回归检验(附加文件)对分布进行了可视化评估gydF4y2Ba1gydF4y2Ba) [gydF4y2Ba13gydF4y2Ba］．p < 0.05为差异有统计学意义。gydF4y2Ba

搜索结果gydF4y2Ba

最初的检索策略确定了729项研究，由于排除标准，包括重复研究和缺乏特定结果，在阅读标题和摘要后，617项研究被排除。其余112篇进行全文评价。本阶段检索了40篇纳入元分析的文章。这项研究涉及来自27个回顾性队列、9个病例系列和4个横断面研究的18.012名COVID-19患者。研究特点见表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba．35项研究在中国进行，5项研究来自法国、意大利、希腊和美国。所有入选研究均于2020年发表。在25项研究中，临床结果完全是严重程度，在12项研究中，唯一的结果是死亡率，2项研究同时评估了“严重程度”和“死亡率”。gydF4y2Ba

荟萃分析gydF4y2Ba

糖尿病gydF4y2Ba

为了分析严重程度，纳入了18项研究，共分析了4.305例564例糖尿病患者。随机效应荟萃分析估计合并比值比(OR)为2.35 (95% CI 1.80-3.06)。gydF4y2Ba2gydF4y2Baa).本分析中存在轻度异质性(IgydF4y2Ba^2gydF4y2Ba= 34.78;p = 0.073)，无显著发表偏倚(Eggers检验截距:0.5817,p = 0.37)。gydF4y2Ba

为分析死亡率，纳入10项研究(8项回顾性队列研究和2项病例系列研究)。随机效应分析显示合并OR为2.50 (95% CI 1.74-3.59)。有中度异质性IgydF4y2Ba^2gydF4y2Ba50.72 p = 0.032。未检测到发表偏倚。Eggers试验截距为- 0.0397;p = 0.977。(无花果。gydF4y2Ba2gydF4y2Bab)。gydF4y2Ba

高血压gydF4y2Ba

对COVID-19的高血压与严重程度的关系进行了分析，共纳入5160例患者，其中1315例患有高血压。随机效应元分析计算出OR为2.98 (95% CI为2.37-3.75)。gydF4y2Ba2gydF4y2Bac)存在中度异质性gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba= 49.89 p = 0.009无发表偏倚:Eggers检验:- 0.4887;p = 0.48。在死亡率分析中，纳入13项研究，共3.822例患者，其中1007例为高血压。随机效应分析显示OR为2.88 (95% CI为2.22-3.74)。gydF4y2Ba2gydF4y2Bad).本分析无发表偏倚:Eggers检验- 0.20021;p = 0.80。gydF4y2Ba

心血管病gydF4y2Ba

15项研究分析了与COVID-19严重程度的相关性，共纳入3983例患者，其中505例既往有心血管病史。随机效应分析的OR为4.02 (95% CI 2.76-5.86)(图。gydF4y2Ba2gydF4y2Bae).不存在发表偏倚。Eggers检验0.49655 p = 0.59。考虑到COVID-19死亡率的分析检索了6项研究，评估2783人，其中286人患有心血管疾病。随机效应分析的合并OR为6.34 (95% CI 3.71-10.84)。gydF4y2Ba2gydF4y2Baf)。gydF4y2Ba

ACEI / ARB使用gydF4y2Ba

本次分析共纳入9项研究，共纳入10.900例COVID-19病例，ACEI/ARB为4.765例。随机效应分析显示，严重程度的联合OR为0.76 (95% CI 0.39-1.49)。gydF4y2Ba2gydF4y2Bag).异质性较高，I2:95.79, p = 0.00。这表明ACEI/ARB的使用与COVID-19的严重程度之间没有关联。gydF4y2Ba

据我们所知，这是将心血管疾病、糖尿病和高血压与COVID-19结果联系起来的最大荟萃分析之一。它能够分析40篇论文，18.012例COVID-19确诊患者，包括564例糖尿病患者，1315例高血压患者和505例心血管疾病患者。我们发现糖尿病和高血压与COVID-19的严重程度和死亡率之间存在中度正相关，并且与既往心血管疾病的报告存在强正相关。另一方面，没有发现使用ACE/ arb与严重程度之间的关联。gydF4y2Ba

此前在荟萃分析中发现了糖尿病和COVID-19预后之间的联系，但数量较少[gydF4y2Ba55gydF4y2Ba，gydF4y2Ba56gydF4y2Ba，gydF4y2Ba57gydF4y2Ba，gydF4y2Ba58gydF4y2Ba］．在我们小组之前的元分析中[gydF4y2Ba59gydF4y2Ba]，我们分析了7项研究，包括1.592例COVID-19确诊患者，其中138例患有糖尿病。我们发现糖尿病是COVID-19严重程度的重要危险因素[OR: 3.53(1.48-8.39)]。在该研究中，使用平均年龄作为协变量，随机效应分析和元回归解决了高异质性，对结果没有影响，表明糖尿病风险与年龄无关。在本研究中，我们发现糖尿病患者与COVID-19相关的严重程度风险增加了2.3倍，死亡率增加了2.5倍。我们的结果与Kumar等人报道的数据相似，他们显示糖尿病与严重程度的OR为2.75 (95% CI 2.09-3.62)， OR为1.90(糖尿病与死亡率的95% CI 1.37-2.64) [gydF4y2Ba60gydF4y2Ba］．其他近期的荟萃分析包括各约30项研究(分别为16.003例和6.452例患者)，旨在调查单纯糖尿病与COVID-19严重程度和死亡率之间的关系，但定义疾病严重程度的标准比本研究定义的标准更不稳定。作者发现糖尿病与死亡率相关(RR 2.12 [1.44, 3.11]， p < 0.001;我gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba: 72%)和COVID-19感染严重程度(RR 2.45 [1.79, 3.35]， p < 0.001;我gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba: 45%) [gydF4y2Ba61gydF4y2Ba］．糖尿病患者在其他常见感染如严重急性呼吸综合征(SARS-CoV)和中东呼吸综合征(MERS-Cov)中也有更不利的结果，如以前的文章所述[gydF4y2Ba62gydF4y2Ba，gydF4y2Ba63gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

多种病理生理机制支持糖尿病与COVID-19严重程度之间的关联;然而，很多知识来自SARS-COV感染，而不是COVID-19。慢性高血糖导致的先天免疫系统受损、以不适当和过度的细胞因子反应为特征的促炎状态以及潜在的促血栓性高凝都与这种关联有关[gydF4y2Ba62gydF4y2Ba，gydF4y2Ba63gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

关于高血压，Pranata等人进行了一项荟萃分析，寻找仅包括高血压和COVID-19严重程度/死亡率的相关性，研究对象是PUBMED和其他数据库中发表的30项研究中的6.560名患者。作者发现，高血压诊断与死亡率增加(RR 2.21 (1.74, 2.81)， p < 0.001)和COVID-19严重程度增加(RR 2.04 (1.69, 2.47)， p < 0.001)相关[gydF4y2Ba64gydF4y2Ba］．然而，高血压与COVID-19感染的不良结果之间的关联可能是由于这些个体的合并症频率更高，年龄更大。意大利的一项横断面研究并未发现高血压是影响COVID-19结果的独立因素[gydF4y2Ba65gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

我们发现严重程度和死亡率的最高效应量与心血管疾病有关(在大多数研究中包括动脉粥样硬化性心血管疾病，包括心肌梗死、中风和/或外周动脉疾病)。这相当于仅因糖尿病和高血压导致的死亡风险的两倍，表明已存在的心血管疾病是需要解决的最大风险因素。尽管在大多数研究中，心血管疾病被认为是这些结果的重要危险因素，但其关联强度是可变的，可能是由于心血管疾病的定义和严重程度不同。虽然一些作者纳入了脑血管疾病，但其他作者只纳入了冠心病和/或心力衰竭的患者。gydF4y2Ba

动脉粥样硬化性心血管疾病发生的相关机制很复杂，涉及与氧化应激、炎症和血栓形成前状态相关的病理过程[gydF4y2Ba66gydF4y2Ba］．在2型糖尿病、肥胖和高血压患者身上也观察到这些引起损伤和血管重塑的相同机制[gydF4y2Ba65gydF4y2Ba］．感染其他种类的冠状病毒，如SARS-CoV和MERS-COV，也表明心血管疾病患者的死亡风险增加[gydF4y2Ba62gydF4y2Ba，gydF4y2Ba63gydF4y2Ba］．初步报告显示，新型冠状病毒也有类似的结果[gydF4y2Ba55gydF4y2Ba，gydF4y2Ba56gydF4y2Ba］．COVID-19严重程度或死亡率与心脏代谢因素之间的关联机制仍在研究中。可能的解释包括老年人心血管疾病的高患病率(另一个已知的不良结果的危险因素)，功能受损的免疫系统，以及血管紧张素转换酶-2 (ACE2)受体表达升高[gydF4y2Ba66gydF4y2Ba］．冠状病毒可通过血管紧张素转换酶2 (ACE2)受体与靶细胞结合，ACE2受体在多种组织中表达，参与肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS) [gydF4y2Ba67gydF4y2Ba］．ACE2受体是血管紧张素转换酶的同源物，它将血管紧张素II转化为血管紧张素1至7，并减少由肾素-血管紧张素系统介导的血管收缩，以及血管紧张素II的促炎作用。SARS-CoV-2与ACE2受体的结合可导致其受体后信号通路的改变，导致血管收缩、促炎反应和内皮功能障碍，从而导致心肌损伤和前血栓形成过程[gydF4y2Ba68gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

ACE2受体介导的机制可能与2型糖尿病、高血压和心血管疾病有关，这些疾病的COVID-19感染严重表现的风险更高。也有文献记载，一些药物可以增加ACE2的表达，如ACE抑制剂(ACEI)和血管紧张素2受体阻滞剂(arb)。然而，在这项研究中，使用ACE或ARB与COVID-19的严重程度或死亡率之间的关系并不是决定性的。我们发现，即使在随机效应分析后，异质性也非常高。我们在本分析中纳入的9项研究中确定了异质性的来源。有3项研究[gydF4y2Ba38gydF4y2Ba，gydF4y2Ba48gydF4y2Ba，gydF4y2Ba50gydF4y2Ba表明ACE/ arb有保护作用，2例为中性[gydF4y2Ba19gydF4y2Ba，gydF4y2Ba53gydF4y2Ba]和4 [gydF4y2Ba14gydF4y2Ba，gydF4y2Ba22gydF4y2Ba，gydF4y2Ba52gydF4y2Ba，gydF4y2Ba69gydF4y2Ba表明了一种有害的趋势。这种差异可能与参与这些不同研究的个体的年龄有关，因为在一些分析中，ACEI和arb的有害影响似乎发生在年龄较大的人群中[gydF4y2Ba52gydF4y2Ba，gydF4y2Ba70gydF4y2Ba，gydF4y2Ba71gydF4y2Ba]，而在另一些人中，这种关联在调整年龄后消失了[gydF4y2Ba52gydF4y2Ba］．需要进一步的研究来阐明不同年龄组的风险关联。gydF4y2Ba

这项研究有几个局限性。首先，它包括横断面、回顾性队列和系列病例，缺乏该领域的前瞻性研究。其次，大多数研究都是在中国进行的。随着大流行在不同国家的发展，将有更多的数据来了解这些结果是否也适用于其他人群。第三，尽管与高血压和糖尿病相比，我们观察到COVID-19的死亡率和严重程度与心血管疾病之间的关联强度更高，但这三种疾病通常在同一个体中共存，而且很可能其中一种疾病影响了其他疾病的风险。由于在大多数研究中没有报告这些疾病重叠的患者数量，因此不可能确定每种因素的独立风险。最后，由于研究中的信息稀缺，我们无法调查年龄、糖尿病类型、血糖控制和肥胖的干扰，这是COVID-19严重程度和/或死亡率的一个重要风险因素[gydF4y2Ba71gydF4y2Ba，gydF4y2Ba72gydF4y2Ba］．这项荟萃分析的优势在于评估的大量患者带来了重要的新数据。这是目前最大的荟萃分析之一，旨在调查COVID-19的严重程度和死亡率与高血压、糖尿病、心血管疾病和ACEI/ARBs暴露之间的关系。值得注意的是，尽管大流行已经开始几个月了，但我们的关联结果有一些重要的标准来依赖这些关联。其中之一是许多研究中数据的一致性，这是元分析的主要优势，在我们的研究中也是如此。在我们的研究中，meta分析显示相关关联强度的比值比(OR约为2000或以上)和统计学意义(95% CI和p值)，这意味着这种关联随机发生的概率很低(小于5%)。此外，生物学上的合理性也证实了这种联系。综合考虑所有这些因素，我们的研究结果加强了糖尿病、高血压和心血管疾病与COVID-19严重程度和死亡率的相关关联。gydF4y2Ba

总之，糖尿病、高血压，尤其是心血管疾病，是影响COVID-19感染者病情严重程度和死亡率的重要危险因素，是COVID-19管理中必须重点解决的目标。gydF4y2Ba

本研究中使用和/或分析的数据集可根据合理要求从通讯作者处获得。gydF4y2Ba

ACEI / ARB:gydF4y2Ba

血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素II受体阻滞剂gydF4y2Ba

王牌:gydF4y2Ba

血管紧张素转换酶gydF4y2Ba

ACE2:gydF4y2Ba

血管紧张素转换酶2受体gydF4y2Ba

ARB:gydF4y2Ba

血管紧张素受体阻滞剂gydF4y2Ba

顺式:gydF4y2Ba

置信区间gydF4y2Ba

CMA:gydF4y2Ba

综合元分析软件gydF4y2Ba

COVID-19:gydF4y2Ba

2019新型冠状病毒gydF4y2Ba

心血管疾病:gydF4y2Ba

心血管病gydF4y2Ba

糖尿病:gydF4y2Ba

糖尿病gydF4y2Ba

加护病房:gydF4y2Ba

重症监护室gydF4y2Ba

IDF:gydF4y2Ba

国际糖尿病联合会gydF4y2Ba

MERS-Cov:gydF4y2Ba

中东呼吸综合征gydF4y2Ba

非传染性疾病:gydF4y2Ba

非传染性慢性病gydF4y2Ba

棱镜:gydF4y2Ba

系统评价和元分析的首选报告项目gydF4y2Ba

普洛斯彼罗:gydF4y2Ba

国际系统评价前瞻性登记gydF4y2Ba

老城:gydF4y2Ba

肾素血管紧张素醛固酮系统gydF4y2Ba

冠:gydF4y2Ba

严重急性呼吸系统综合症gydF4y2Ba

作为:gydF4y2Ba

巴西糖尿病协会gydF4y2Ba

10:gydF4y2Ba

多年残疾生活gydF4y2Ba

本手稿是应巴西糖尿病协会(Sociedade Brasileira de Diabetes, SBD)的邀请撰写的。我们感谢Domingos Malerbi博士的支持。gydF4y2Ba

这项研究没有从公共、商业或非营利部门的资助机构获得任何特定的资助。统计软件被巴西糖尿病协会(Sociedade Brasileira de Diabetes, SBD)收购。gydF4y2Ba

作者及隶属关系gydF4y2Ba

1. 圣保罗医学院，联邦大学预防医学系São圣保罗，Rua Botucatu, n°740,Vila Clementino, São圣保罗，SP, CEP 04023-062，巴西gydF4y2Ba

   比安卡·德·阿尔梅达-皮蒂托gydF4y2Ba

2. 巴西糖尿病协会- sbd, Rua Afonso Braz, 579，萨拉斯72/74,Vila Nova Conceição, São Paulo, SP, CEP 04511-011，巴西gydF4y2Ba

   比安卡·德·阿尔梅达-皮蒂托，Patrícia M. Dualib, Lenita Zajdenverg, Melanie Rodacki和Marcello Casaccia bertoluccigydF4y2Ba

3. 项目Pós-Graduação内分泌学和代谢学，圣保罗医学院，联邦大学São保罗，Rua Estado de Israel, n°639,Vila Clementino, São保罗，SP, CEP 04022-001，巴西gydF4y2Ba

   比安卡·德·阿尔梅达-皮蒂托，Patrícia M. Dualib & Filipe Dias de SouzagydF4y2Ba

4. 圣保罗医学院，联邦大学São Paulo, Rua Sena Madureira, 1500, Vila Clementino, São Paulo, SP, CEP 04021-001，巴西gydF4y2Ba

   Patrícia M. DualibgydF4y2Ba

5. Servico de Nutrologia Departamento de我们说,医院大学Clementino弗拉加球场,里约热内卢联邦大学做,Rua Rodolpho教授保罗罗科,255 /萨拉9 e14灯头,Cidade大学联盟,里约热内卢,RJ, CEP 21941 - 590年,巴西gydF4y2Ba

   Lenita Zajdenverg, Joana Rodrigues Dantas和Melanie RodackigydF4y2Ba

6. 南大联邦大学(UFRGS)国际医学部，卢拉米罗巴塞罗斯，2350,4º安达尔，阿雷格里港，RS, CEP 90035 - 007，巴西gydF4y2Ba

   马塞洛·卡萨西亚·贝托鲁奇gydF4y2Ba

7. 内分泌学研究中心，阿雷格里港Clínicas医院(hpa - ufrgs)， Rua Ramiro Barcelos, 2350, 4º安达尔，阿雷格里港，RS, CEP 90035 - 007，巴西gydF4y2Ba

   马塞洛·卡萨西亚·贝托鲁奇gydF4y2Ba

财团gydF4y2Ba

贡献gydF4y2Ba

BAP参与了数据的提取、数据的组织、结果的解释，并对文章进行了修改和起草。PMD参与了数据库搜索、数据提取、结果解释。LZ参与了数据的提取，结果的解释和文章的修改。JRD参与了数据的提取，结果的解释。FDS参与了数据库搜索、数据提取、结果解释。MR参与了数据提取，结果解释，并对文章进行了修改。MCB参与了结果的解读、统计分析和文章的修改。gydF4y2Ba

相应的作者gydF4y2Ba

对应到gydF4y2Ba比安卡·德·阿尔梅达-皮蒂托gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

伦理批准并同意参与gydF4y2Ba

不适用。gydF4y2Ba

发表同意书gydF4y2Ba

不适用。gydF4y2Ba

相互竞争的利益gydF4y2Ba

作者宣称他们之间没有利益冲突。gydF4y2Ba

出版商的注意gydF4y2Ba

伟德体育在线施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。gydF4y2Ba

开放获取gydF4y2Ba本文遵循知识共享署名4.0国际许可协议，允许以任何媒介或格式使用、分享、改编、分发和复制，只要您对原作者和来源给予适当的署名，提供知识共享许可协议的链接，并注明是否有更改。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的创作共用许可协议中，除非在材料的信用额度中另有说明。如果材料未包含在文章的创作共用许可协议中，并且您的预期使用不被法定法规所允许或超出了允许的使用范围，您将需要直接获得版权所有者的许可。如欲查看本牌照的副本，请浏览gydF4y2Bahttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/gydF4y2Ba．创作共用公共领域奉献弃权书(gydF4y2Bahttp://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/gydF4y2Ba)适用于本条所提供的资料，除非在资料的信用额度中另有说明。gydF4y2Ba

转载及权限gydF4y2Ba