停止避孕后生育能力的恢复:系统回顾和荟萃分析

简介

随着避孕药具的可用性和使用率的增加，同样重要的是要确认避孕药具的使用对停用后恢复生育能力的影响。然而，目前关于避孕药具使用后恢复生育能力的证据是不确定的，实际上，终止避孕药具后的生育能力仍然是使用避孕药具的妇女的一个大问题。这种恐惧对避孕的使用和延续造成了负面影响。因此，从现有的报告中估计避孕后恢复怀孕的比率，并确定相关因素，对于设计克服这一问题的策略非常重要。

方法

本文通过对1985年至2017年发表的文章进行系统的文献检索进行了综述。使用了五个书目数据库和图书馆:PubMed/Medline、全球健康数据库、Embase、Cochrane图书馆和非洲索引Medicus。在清洗和分类后，使用STATA version 11进行分析。用随机效应模型估计合并受孕率。异质性由I²通过漏斗图分析发表偏倚。

结果

共有22项研究纳入了14,884名停止避孕的妇女，这些研究被保留下来进行最终分析。停药后12个月内的合并妊娠率为83.1% (95% CI = 78.2-88%)。使用激素的方法和使用宫内节育器没有显著差异。同样，特定避孕方案中孕激素的类型和口服避孕药的使用时间对停止避孕后生育能力的恢复没有显著影响。然而，在停止避孕后的恢复怀孕的影响是不确定的。

结论与建议

避孕措施的使用，无论其持续时间和类型，都不会对妇女终止使用后的怀孕能力产生负面影响，也不会显著延迟生育。因此，适当的咨询是重要的，以确保妇女使用的方法，为自己的利益。

当今世界上有各种有效、安全、可逆的现代避孕药具。尽管在过去的几十年里避孕技术和有组织的国际努力取得了进步;使用可逆避孕方法的妇女对生育力恢复时间的担忧仍未得到解答[1，2，3.］．大多数避孕药具都经过了改良，以提高其安全性和耐受性，而不影响其疗效。同样重要的是，了解避孕措施对随后生育能力的影响[1，3.］．

然而，目前关于停止避孕后恢复怀孕的证据是不确定的。对于正在使用避孕药具的妇女来说，终止避孕后生育延迟仍然是一个大问题。特别是曾经经历过避孕药后闭经或终止避孕后未能在预期生育日期内怀孕的妇女，推测避孕选择导致生育能力延迟恢复。

通过高效、可逆的避孕措施控制意外生育，夫妻可以在他们想要的时间生育他们想要的孩子数量。另一方面，由于先前使用避孕措施而导致的生育延迟或损害可能导致不满意和降低避孕措施的使用，而不管实际愿望如何[3.，4，5，6，7］．

约15%的夫妇曾有不孕症(未能在一年内怀孕)[6]，使用激素避孕的妇女非常担心停止避孕后生育力会延迟或受损。以前使用避孕药具的人生育能力的延迟恢复或不育通常与他们使用避孕药具有关。因此，这一导致计划生育使用者产生误解的前提，需要在全球范围内综合和检验现有的证据。

学者们也从早期的报告中提出了这些担忧，口服避孕药可能会导致继发性闭经，这与无排卵和生殖能力下降有关。宫内节育器亦可能引致盆腔炎继发不孕[7］．研究认为，外源性激素治疗导致下丘脑/垂体/卵巢轴的正常功能延迟恢复[8，9，10，11]及暂时性不孕[12］．然而，最近的研究证明了这些担忧是错误的，部分原因是低剂量激素避孕的发展、PID的预防和科学技术的实施[13，14，15，16］．

有许多研究和很少具体的综述进行评估不同形式的避孕药具对后续怀孕的影响。这些发现并不是决定性的，在一些研究中，避孕仅在停药后的头几个月有最初的(暂时的)受孕延迟[13，14，15，16］．虽然在最近的研究中没有观察到使用避孕措施与继发性闭经之间的联系[17，18，19]除非服用较高剂量的雌激素[20.］．另一方面，许多研究报告指出，宫内节育器的类型及使用时间与生育能力恢复没有关系[21］．

因此，我们旨在通过回顾全球发表的观察性研究，对已婚和已婚人群停止不同避孕措施后生育恢复的影响进行全面的系统回顾和荟萃分析。生育力的回归是以1年内生育力回归率的总和来衡量的，以便提供确凿的证据。这样决策者和其他利益相关者就可以综合证据，根据问题的前景做出决策。

文献检索策略

本系统评价和元分析根据PRISMA(系统评价和元分析首选报告项目)指南进行[22］．对相关文章进行了系统的文献检索。保留1985年至2017年发表的包含停止可逆避孕后怀孕率信息的文章，以进行系统回顾和荟萃分析。使用PubMed/Medline、全球健康数据库、Embase、Cochrane图书馆和非洲索引Medicus等电子书目数据库和图书馆检索已发表的文章。搜索词的组合使用(AND, OR, NOT)布尔(搜索)操作符。(1)停止避孕;2:停用节育器;3:停止种植;4:停止激素避孕;5: 1、2、3、4; 6: return to fertility; 7: rate of fertility; 8: time to pregnancy; 9: planned pregnancy; 10: fecundity; 11: delay in conception; 12: time to conception; 13: pregnancy delay; 14: time to ovulation, 15: 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11 or 12 or 13 or 14; 16: 5 and 15). In addition the reference lists of primary and pertinent review articles were also uploaded into an EndNote XI library (EndNote, Carlsbad, CA, USA) to identify cited studies not captured by the electronic search and after all checked for duplications.

研究选择过程和资格标准

本系统综述和荟萃分析的纳入标准是在世界各地以英语发表的研究，报告了在停止可逆避孕方法并打算怀孕后12个月的怀孕率，样本量为100名及以上的妇女，以及前瞻性临床/观察性研究设计。用一年的怀孕率来排除继发性不孕的妇女。在1年及以上的时间内，即使采用最佳频率的无保护性交，仍不能受孕被称为不孕症，但本综述的范围是停止使用避孕药具后延迟恢复生育能力。因此，1年怀孕率比其他时间尺度更能评估延迟恢复生育能力。感兴趣的结果是现代可逆的前避孕使用者的怀孕率。然而，报告分娩率为唯一结果的研究，1985年以前发表的研究，评估堕胎后生育或堕胎后避孕的研究被排除在外。同时，在同一时间段内同一地点进行的研究被认为是潜在的重复，因此被排除在分析之外。三名专家审查了每篇文章，并根据纳入和排除标准做出决定。

数据提取和抽象

通过初级电子检索获得的标题和摘要被彻底评估了1年内报告怀孕率的可能性，并过滤了潜在的资格。如果需要，只要有可能，就会联系作者进行澄清。从每个符合条件的研究中，根据预先形成的数据库(Excel, Microsoft, 2010)格式提取以下信息:关于作者、研究参与者、研究(研究设计、样本量、研究设置)、避孕类型、使用时长、发表年份、研究开始和结束年份、资格标准、怀孕率等。所有数据独立提取，并使用标准提取表格一式两份。对返回的摘要进行审查，并检索包含相关信息的全文。同时，对每一项选定的研究进行了方法学质量和偏倚可能性的评估。结局变量(怀孕率)定义为停止避孕后1年内怀孕的妇女比例。效应大小以比率/比例来衡量。

评估个别研究和跨研究的偏倚风险

通过评估每个重要结果变量的数据信度和效度，评估单个研究和跨研究的偏倚风险。每项研究中用于评估结果变量的方法也用于评估偏倚风险。对于所有的研究;根据合格标准和质量评估检查表对研究设计、研究参与者、结果、是否存在随访损失进行评估。此外，所有研究都是前瞻性研究，采用相同的参与者，结果以相同的标准衡量。通过标准统计方法评估发表偏倚和异质性的风险。然而，在研究参与者的选择、结果的分析和报告的呈现/发表方面仍存在不受控制的偏差。

数据分析

在清理和排序后，最终的数据库被导出到STATA 11.0中进行分析(STATA, College Station, TX, USA)。一个感兴趣的结果是在12个月前或12个月停止避孕后的怀孕率。对每项研究的怀孕率进行评估，并使用95%置信区间的标准化平均值。这些是根据DerSimonian和Laird方法用随机效应模型计算的[23］．异质性由I²大于50%的值被认为代表显著的异质性。当发现研究之间的异质性显著时，根据随机效应模型和合并的Hedges方法进行合并估计。结果在森林图中可视化显示。通过构建漏斗图来调查偏倚，并使用STATA版本11 (College Station, TX)中的“metan”和相关函数进行分析。

研究包括

在最初确定的114项研究中，22 [24，25，26，27，28，29，30.，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44]根据纳入和排除标准以及质量评估进行最终分析。从最初的检索开始，从选定的电子数据库中将文献分为摘要、参考文献和全文研究。在对摘要进行审查后，将62篇可能的研究转移到预形成的尾注格式，检索全文研究并清除重复，确定32篇文章摘要进行全文审查。在全文综述的这些研究中，由于不同的原因，在分析前删除了30个:5个研究与较大的研究重叠，3个研究超出时间边界，2个研究设计为双向(回顾性和前瞻性)队列研究(图2)。1）.

调查结果描述

这些研究共招募了14,884名因怀孕而停止避孕的妇女。其中735例停止植入，139例停止注射避孕，2374例停止宫内节育器，11636例停止口服避孕。研究的主要结果是12个月停用避孕药后的怀孕率。一些研究还评估了推迟恢复怀孕的可能原因。对于重复的，5个研究植入物[24，25，26，27，28，29]、2支针剂[30.，31]、5口服避孕药[32，33，34，35，36]，其余12例评估停用节育器后生育能力的恢复情况[37，38，39，40，41，42，43］．所有纳入的研究都是在世界不同地区进行的前瞻性队列和前瞻性观察设计，并于1985年至2017年间用英语发表。

植入物使用者的平均暴露时间(使用时长)为29.1 ~ 55.8个月，注射剂使用者的平均暴露时间为21.3 ~ 35.7个月，口服避孕药使用者的暴露时间为24 ~ 84个月，节育器使用者的暴露时间为19 ~ 28个月。调查特征描述于(表1）.

在8项研究(重复)中测量了停止不同形式的植入物并有意怀孕后12个月的怀孕率。根据这一估计，74.7%的前植入用户在12个月内怀孕。此外，一项研究报告妊娠率异常低(Implanon为48.8%，Implant II-VI为37.5%)[24]，平均加权怀孕率增加到83.45%。在激素成分相同的情况下，前注射避孕药使用者的怀孕率为77.74%，仅根据两项研究估计，前口服避孕药使用者的怀孕率为87.04．

停用不同类型宫内节育器(IUD)后1年妊娠率为84.75%，在13项研究(含重复)中加权。研究还指出，不同类型的宫内节育器在恢复生育能力方面没有显著差异。在这种情况下，在停止使用或移除设备后的短时间内，怀孕也恢复了。

Singh等人报道，植入物使用者的最高怀孕率为90%。[27]，而据Zimmermann等人报道，在停止口服避孕药后，最高恢复率为95%。[36在Belhadji等人的研究中，这一比例高达96.4%。[42报告在一年内构思出来。在停止不同形式的避孕措施后，报告的1年怀孕率有很大的重叠。前口服避孕药使用者的怀孕率出乎意料地高，其次是宫内节育器使用者。然而，这种差异在统计学上并不显著。

汇总估计和测试

异质性检验显示各研究间存在显著差异(Q = 611.5，P= 0.000)，其中q值，标准化尺度上的加权平方和与预期的加权平方和和i平方相比有显著差异，表明95.3%的观测到的分散归因于真实的而不是虚假的变化。此外，漏斗图显示了偏倚的证据，一些研究缺失在底部，而不是围绕主要效应。因此，应用Duval和Tweedie的修剪和填充检验来调整发表偏倚。

异质性和发表偏倚的存在导致在随机效应模型下，停止不同类型避孕后怀孕率的点估计值从84.36调整为83.1%。在固定效应模型中，妊娠率的汇总估计值为84.36% (95% CI = 83.3-85.4%)，在随机效应模型中，妊娠率的汇总估计值为83.1% (95% CI = 78.2-88%)，而每项研究的估计值不变。在所有情况下，报告和讨论都使用随机效应模型的汇总估计(图2)。2）.

一些人口统计学特征的影响，如停止避孕的年龄和胎次对恢复怀孕的影响，这些发现是不确定的。一些研究表明，随着年龄的增长，恢复怀孕的比率会下降[25，26，33，37，38，41，43]，而另一些则没有随年龄增长而减少[30.，34，40，42］．此外，胎次对怀孕率的影响并不一致，一些研究表明，经年龄调整的多产妇女怀孕率明显更高[33]，而在另一项研究中，未生育女性的死亡率较低[41]，不受宇称影响[26而在Delbarge等人的研究中，多产妇女的比例显著降低。[37)报告。这些研究结果并不支持激素避孕和长期使用口服避孕药对生育力受损的可能影响[25，26，27，28，29，30.，31］．在许多研究中，非激素避孕使用者的生育水平较高[37，38，39，40，41，42，43]，但差异无统计学意义。

根据本综述，停止避孕的妇女中有83.1% (95% CI = 78.2-88%)在前12个月内怀孕。第一年的生育能力在激素方法和宫内节育器使用者之间没有显著差异。类似地，避孕中的孕激素类型和口服避孕药的使用时间对停止避孕后的生育能力恢复没有显著影响。然而，在停止避孕后，奇偶对恢复怀孕的影响是不确定的。

本综述的生育回报率与其他评估特定类型避孕措施的综述报告和文章相当[45，46，47，48］．口服避孕药、铜宫内节育器和LNG-IUS前使用者的怀孕率也相互重叠，与以前的研究结果相当。然而，这一发现略低于停止使用屏障方法或不使用避孕方法的妇女报告的85.2 - 94% [49，50］．这种差异可能是由于激素避孕药通常需要数月才能从体内排出，导致恢复怀孕的时间暂时推迟数月[44，47，48］．

停用Implant后1年怀孕率(37.5-90%)在不同研究中也有重叠[45，46］．Affandi等人证实，有研究报告停止避孕后1年内的怀孕率异常低。[24Norplant和Implanon的前用户比例分别为37.5%和48.8%。然而，当停止避孕后怀孕率低的研究被移除时，生育回报率与其他方法相当。不同种植体间无显著差异。这可能是因为植入物中含有类似的激素，不会产生差异。

终止节育器后的生育恢复没有受到影响，恢复范围在(71-96%)之间，平均为84.75%。此外，宫内节育器的类型、使用时间以及添加激素均不会影响妊娠[37，38，39，40，41，42，43］．与Mansour等人的发现一致[45]报告终止节育器后的怀孕率为86.1 - 92.3%，与使用自然节育器者和未使用节育器者相当。这一发现也证明了终止节育器后立即恢复生育能力。正如其他研究结果所解释的那样，使用宫内节育器的类型和持续时间与停用后的怀孕率无关[46，47］．

人们普遍认为口服避孕药可能会影响受孕，然而，这篇综述报道了更高的受孕率(87%)。与这一发现相一致的是，其他研究人员报告了停止口服避孕药后生育能力的相应恢复[47，48，49，50然而，本综述和荟萃分析认识到，在停止使用激素避孕后，直到血液中激素的生物利用度完全清除，生育能力的恢复存在短暂延迟。值得注意的是，使用3个月的激素避孕会阻碍怀孕，但对12个月的使用者效果极低，对24个月的使用者没有效果[32，33，34，35，36，47，48，49］．早年因服用大剂量口服避孕药而引起的生育能力下降的担忧，目前已不是问题。这是由于使用了低剂量避孕方案[33，34，48］．

我们的研究还表明，避孕的持续时间与生育能力的恢复没有显著影响。这与该综述中包括的许多研究一致[24，25，26，27，28，29，30.，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44]及其他研究报告[45，46，47，48，49］．另一方面，有证据表明，使用口服避孕药时间较长的妇女可能比使用口服避孕药时间较短的妇女怀孕率略低[44这可能是年龄的影响，因为随着年龄的增长，生育率会下降。

然而，由于没有一项研究是随机对照试验，且大多数研究样本量较小，因此可能无法通过适当可靠的结论得出激素避孕的延长使用与恢复怀孕率之间可能存在的关系。

同样，我们的回顾显示，黄体酮类型对短期和长期的怀孕率没有重大影响。这是因为重要的不是持续时间，而是剂量。然而，目前只有低剂量制剂在使用。因此，终止避孕后生育延迟可能并不常见。此外，停止延长或持续OC方案的妇女的生育能力恢复与使用循环OC所观察到的相似[32，33，34，35，36］．这一结果也在先前评估停止口服避孕药后生育能力恢复的综述中得到报告[45，46，47，48，49，50］．

胎次对生育率的影响尚无定论。本综述的发现表明，同胎可能会提高生育率，也可能不会。综述中包括的研究特别比较了未产和多产妇女，忽略了不孕率[44］．因此，经证实具有生育能力的多胎妇女的怀孕率较高。在所有情况下，不孕症的基线流行率可能会影响停用避孕方法后寻求怀孕的妇女的生育率。

停止避孕后恢复生育不受避孕方法、避孕类型、使用时间和孕激素类型的影响。然而，在停止避孕后的恢复怀孕的影响是不确定的。因此，重要的是要告诉妇女，以前使用避孕措施，无论其持续时间和类型如何，都不会对随后的生育产生负面影响，以便她们可以选择和使用自己想要的持续时间。

外交政策:

计划生育

IUD:

子宫内避孕器

表面:

长效可逆避孕

网:

医学科目标题

棱镜:

系统评价和元分析的首选报告项目

感谢所有在我们联系时向我们提供信息的作者。

数据和材料的可用性

请联系作者或通讯作者。

作者及隶属关系

1. 埃塞俄比亚沃尔凯特市沃尔凯特大学医学和健康科学学院公共卫生系

   Tadele Girum & Abebaw Wasie

贡献

TG:项目构想，主要负责数据采集、分析、解读、撰写稿件、项目发表。AW:修改项目，参与口译和稿件准备。两位作者都修改了手稿的定稿。

相应的作者

对应到Tadele Girum．

作者的信息

TG:埃塞俄比亚沃尔凯特大学医学与健康科学学院公共卫生系讲师，公共卫生学士/公共卫生，流行病学和生物统计学硕士。

沃克:埃塞俄比亚沃尔凯特大学医学和健康科学学院公共卫生系讲师，公共卫生理学士/公共卫生，生殖健康硕士。

伦理批准并同意参与

不适用。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

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