中草药治疗痛风的临床证据及药理机制综述

痛风是一种常见的关节炎疾病，由于嘌呤代谢紊乱和尿酸排泄减少。虽然研究人员对这种疾病进行了各种研究，但对于痛风患者来说，还没有有效的药物。在中医中，痛风属于Bi经络气滞的模式。中草药一直被用于治疗Bi中国古代以来的图案。近几十年来，从一些中草药中分离出的经典中药方剂被应用于治疗痛风，并取得了满意的效果。本文综述了近年来应用中药方治疗动物模型或患者痛风的研究，从中医角度对痛风的发病机制、临床应用、药理机制及中药方治疗痛风的化学成分进行了综述。综上所述，通过本研究，我们总结了中药方剂在痛风治疗中的应用原理和目前研究的一些关键问题，希望本研究能够为中药方剂治疗痛风提供一定的参考，为开发治疗痛风的新方剂奠定基础。

痛风是一种常见的由尿酸钠(MSU)沉积引起的关节炎，与高尿酸血症密切相关[1］．由于嘌呤代谢紊乱或肾排泄受损[2，3.]时，血清尿酸水平异常升高，最终出现尿酸沉积，关节出现急性持续性炎症反应[4］．痛风最常见的临床表现是急性灼烧感和关节肿胀。部分病例常出现关节损伤、肾功能不全等临床表现[5］．痛风每年影响全球相当一部分人口[6]，据世界卫生组织(WHO)估计，全球有3.9%的人患有痛风[7］．急性发作的关节炎、关节畸形、慢性关节损伤及肾结石的形成，不仅降低生活质量，还会导致残疾[8］．

目前，虽然研究人员对这种疾病进行了各种研究，但对于痛风患者还没有有效的药物。秋水仙素、皮质类固醇和非甾体抗炎药等药物已被用于治疗急性发作的痛风[9］．这些药物短期疗效好，但长期使用会出现胃肠道反应、皮疹、全身空洞甚至肾衰竭[10，11］．此外，这些药物并不能预防、阻止或逆转这种复杂疾病的发展。因此，临床上迫切需要能够干预痛风发展的治疗方法或药物。

自中国古代以来，中医一直被用于治疗痛风[12］．在中医中，痛风被归为Bi模式通常是由于气滞在经络。在辨证论治的指导下，应用经典中药方剂及部分中药分离制剂治疗痛风，疗效满意[5］．从这些配方或中草药中分离出的一些化学成分具有多靶点、低毒的特点，在防治痛风方面具有优势和良好的应用前景(图。1)．本文就中药方剂治疗痛风的临床应用及药理作用机制进行综述，以期开发治疗痛风的新方剂(表2)1)．

在中医中，痛风属于Bi模式(13］．总的来说，表现为Bi病型主要表现为肌肉、肌腱、关节疼痛、麻木、沉重或关节肿胀，有热感，活动受限[14］．根据中医的说法，其主要原因是正气不足和风、寒、湿、热等病源的侵袭[12］．它被记录在《血病论》脾的转运转化功能与痛风的发病机制密切相关。脾虚会导致消化系统阻塞，导致血液中尿酸等废物堆积。此外，临床试验证据表明，经络湿积血瘀会导致关节肿痛，血液中尿酸增多[13］．由于体质的个体差异和致病因素的不同，有多种类型Bi模式。例如阳虚体质的人，通常受到风、寒、湿的共同侵袭，因此会有Bi寒湿型，阳强体质或阴虚阳亢体质的人，多受风、湿、热的综合侵袭，最终出现Bi湿热型图案。其中，湿热是急性痛风最常见的外因，而正气不足、湿气侵袭是痛风缓解期最常见的外因。

的早期Bi模式，治疗原则是排邪，如:祛风、散寒、清热、祛湿、疏通经络[15］．为受苦的病人Bi模式长期或体质虚弱的患者，除应采用祛邪、补脾、肝、肾、养血等疗法外。对于伴有痰瘀的痛风患者，还应采用活血化瘀化块、化痰等治疗方法(图。2) [16］．

中药方剂治疗急性痛风的临床应用

近年来，中药方经改良或与化学药物联合治疗痛风，副作用小，被认为是很有前景的治疗方法[17］．在这其中,全方粉末和改良过的一样加威全方粉,Tongfeng煎煮,Danxi Tongfeng汤剂广泛用于湿热型痛风。陈等人。[17]的研究发现，中药方剂与化学药物联合使用效果优于单独使用化学药物。同样，Huang等人的研究。18，提示口服中药组症状评分明显改善加威全方粉末和外敷Jinhuang奶油组比仅用化学药物治疗组的效果更显著。中药方治疗组有效率高于化学药物治疗组，不良反应率显著低于化学药物治疗组。基于全方粉,Tongfeng汤剂被发明并广泛应用。吴等。[19的管理后发现Tongfeng汤加塞来昔布胶囊，痛风患者血液标本中急性炎症指标降低，炎症反应被抑制，尿酸含量降低，副作用也减轻。在另一项临床研究中，人们还发现Danxi Tongfeng汤剂(经改良的全方在降低血沉率(ESR)、降低血尿酸(SUA)、延长镇痛时间等方面均优于塞来昔布胶囊[20.］．以上三个具有清热泄湿、通络止痛功效的中药方剂，都是由其改良而来全方粉。

武威Xiaodu汤剂是治疗关节疼痛、肿胀明显的有效方药，具有清热解毒的作用。Yu等人。[21应用的修改的武威Xiaodu汤剂联合秋水仙碱片治疗湿热型痛风关节炎，有效率(86.00%)高于对照组(66.67%)。同时，联合应用可有效缓解急性关节疼痛，减轻肿胀，缓解疼痛，改善关节功能。此外，结合应用Guizhi涪陵丸和武威Xiaodu汤剂治疗效果优于美洛昔康片与碳酸氢钠片联合应用[22］．他们发现中药方治疗组的有效率为97.60%，高于化学药物治疗组;中药方治疗组疼痛程度明显减轻，肿胀评分、SUA和c反应蛋白(CRP)水平均低于化学药物治疗组。

痛风急性发作的患者通常表现为关节剧烈疼痛，皮肤温度高，口渴感强，舌上有白色或黄色的涂层，中医有多种治疗方法或方剂。其中,Zhuye Shigao具有清热养阴、健脾疏湿功能的汤剂对这些患者疗效较好。在Li等人的临床研究中[23),Zhuye Shigao汤剂联合秋水仙碱片和塞来昔布胶囊的疗效优于塞来昔布胶囊，有效率由62.86%提高到91.43%，恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应减轻。

在另一份临床报告中，也说明了联合应用清热等Chubi汤剂加依托昔布片治疗急性痛风疗效优于单用依托昔布片[24，25］．清热等Chubi汤剂具有祛风泄湿、通络止痛的作用，对风、湿、热联合侵袭的痛风患者有较好的疗效[24，25］．有两个公式叫做清热等Chubi这些汤剂成分不同，作用相似。一个清热等Chubi汤剂由马兜铃属，主茎Sinomenii，高檀，白术而且中药知母与化学药物相比，能有效缓解临床症状体征，改善炎症指标更为明显。另一个清热等Chubi汤剂，由主茎Sinomenii，胡椒芹，小枝森，粉防己，草本番茄，铁线莲，菝葜而且地龙，对痛风有较好的治疗效果，不良反应发生率低[26，27］．

温等人。[28]，从中医角度提出SUA水平升高是由于水湿痰湿阻塞经络，气血功能障碍所致。他发现Tongfengshu胶囊能促进血液循环和排尿，降低SUA，总有效率为90.59%。唐等人。[29]在接受治疗的患者中发现Tongfengshu胶囊联合化学药物治疗后症状体征缓解明显优于单纯化学药物治疗，且治疗后4周或8周复发率低于单纯化学药物治疗。

在《金匮要略痛风的治疗原则为祛寒排湿、清热养阴。桂枝少药之木在这些原则的指导下，汤剂应用于临床。朱等。[30.]发现，联合应用中药胶囊治疗患者的疼痛缓解时间、6个月内复发次数及中医证候评分桂枝少药之木汤剂、塞来昔布胶囊和秋水仙碱片均低于单用化学药物治疗。他等人。31比较的修改的桂枝少药之木用塞来昔布胶囊煎煮，发现疼痛肿胀明显缓解，活动限制评分明显改善。刘等。[32)使用Tongfengan根据软化硬块、祛淋巴结的方法混合治疗急性痛风，发现该组合可降低急性痛风的SUC，减轻发作的严重程度和频率。综上所述，中药方剂治疗痛风的临床疗效优于化学药物，安全性高于化学药物。

中药方剂在痛风缓解期治疗中的临床应用

在痛风缓解期，中医的发病机制多以脾虚湿积为主。从中医角度看，尿酸产生排泄异常与脾功能失调有关，易导致SUA含量升高[33］．秦等。[34)使用Tongyang Mizhuo汤剂，由Lizhong药丸和五菱在缓解期对痛风进行散剂治疗，发现总有效率为94.4%，治疗后SUA水平明显降低。临床观察显示，缓解期患者以脾虚湿积为主要特征。Quzhuo通汤剂多用于治疗脾虚湿积型，故适用于痛风缓解期的治疗[33］．

根据中医“先病后治”的理论，母校Huazhuo汤剂，主要用于预防痛风患者的肾损害。中医师发现综合治疗后症状减轻，肾损害减轻，提示应用母校Huazhuo汤剂有健气利尿作用[35］．

综上所述，中药配方通用性具有促进机体抵抗力、消除致病因素的作用。根据体质和致病因素的异质性，应用不同的中医方剂，达到阴阳的相对平衡。

越来越多的证据表明，尿酸钠沉积引起的痛风与嘌呤代谢障碍和尿酸排泄减少有关，因此被归为代谢性风湿。但近年研究发现其发病机制与“代谢-炎症-免疫”机制密切相关[36］．中医对痛风的治疗，尤以方剂为主《金匮要略可能干扰“代谢-炎症-免疫”机制[37］．

四苗散治疗痛风的药理机制及其改性研究

全方粉末由黄柏，薏苡仁，牛膝白术。所有的草药全方粉也是其中的主要成分加威全方粉,Tongfeng煎煮丹溪桐风煎煮。根据中医理论，黄柏味苦，对肾、膀胱、大肠有疗效。的主要药用成分黄柏是否生物碱，如小檗碱、类脂及固醇[38]，具有抗炎、抑菌、调节细胞免疫、抗痛风、抑制关节软骨细胞凋亡等作用[39］．白术味道辛辣而苦，通常对肾脏、膀胱和大肠起作用。具有抗菌、抗炎、降低血糖、抑制中枢神经系统的作用[40］．佐藤等人[41发现白术可抑制钠钾atp酶活性，阻止水和钠离子的吸收，从而促进排尿和排泄。

牛膝口味甘甜，有补肝补肾、强筋骨、促排尿的作用，通常作用于肝肾。据报道牛膝能促进尿酸排泄，提高细胞和肱骨免疫及非特异性免疫功能[42］．

结合黄柏，牛膝而且白术可降低滑膜组织中肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6和IL-8的水平。具有抗炎和抑制环氧合酶-2 (COX-2)的作用，薏苡仁可调节嘌呤代谢，减少尿酸形成[43］．后薏苡仁这四药的组合是加起来的吗全方散，对湿热型痛风患者有较好的疗效[44］．王等。[45]建议修改的Sanmiao散对急性痛风性关节炎大鼠关节液炎症因子含量有抑制作用。

虽然加威全方粉,Tongfeng煎煮,Danxi Tongfeng汤剂的发明都是基于全方这些中药方剂的药理作用机制各不相同。口服加威全方粉末与外敷结合使用Jinhuang乳膏可通过降低ESR、CRP和IL-8水平来缓解炎症[18］．Tongfeng汤剂可有效降低SUA，抑制炎症反应，阻止疾病进展，并具有降尿酸作用[19］．Danxi Tongfeng汤剂可降低ESR和SUA水平，有较好的镇痛作用[20.］．

五味消毒汤治疗痛风的药理机制

武威Xiaodu汤剂，由金银花，黄花，蒙古蒲公英，香草紫百合而且黄芪属草本，最早记载于医学传统的金镜．据记载金银花，黄花而且黄芪属草本具有抗炎、免疫调节功能[46，47，48］．一些研究人员发现蒙古蒲公英具有抗菌、抗氧化、抗炎、利尿、抗过敏、促进免疫力、养胃等作用[49］．由于其具有很强的抗病原微生物作用，香草紫百合常用于治疗溃疡和痈肿，症状如肿胀和疼痛[50］．人们相信武威Xiaodu汤剂可增强患病小鼠的免疫力，使IL-10降至正常水平[51］．此外，另一份报告也说明了这一点武威Xiaodu汤剂可提高巨噬细胞的吞噬指数和吞噬率，调节菌群平衡，从而增强免疫功能[52］．

竹叶石高汤治疗痛风的药理作用机制

Zhuye Shigao汤剂由毛竹叶，石膏地，半夏，人参，麦冬，栽培稻l麦冬而且甘草根。王等。[53]认为痛风是湿气积聚，热阻经络所致，故采用清热解湿、通络止痛的方法，施治Zhuye Shigao汤剂治疗。陈等人。[54经过改良后发现Zhuye Shigao煎剂可降低血清中IL-1β、caspase-1水平，下调il -1、caspase-1表达水平Zhuye Shigao汤剂对尿酸钠晶体诱导的炎症有抑制作用，可能与干预IL-1信号通路有关。

清热祛痹汤治疗痛风的药理机制

有两个公式叫做清热等Chubi这些汤剂成分不同，作用相似。在一个清热等Chubi汤剂，配料包括马兜铃属，主茎Sinomenii，高檀，白术,中药知母．另一个清热等Chubi汤剂由主茎Sinomenii，胡椒芹，小枝森，粉防己，草药，石斛，铁线莲，菝葜而且地龙。王等。[55)证实了第一个清热等Chubi汤剂可减轻患者发热感、关节肿胀、疼痛等症状，降低ESR、CRP等炎症指标。一些研究表明清热等Chubi汤剂可能通过抑制IL-1β和TNF-α的释放来改善痛风急性炎症反应[56］．此外,清热等Chubi汤剂可抑制MSU晶体刺激下THP-1细胞的增殖。抑制单核细胞活性和IL-1β可能是抗炎机制之一清热等Chubi汤(57］．

痛风舒胶囊治疗痛风的药理机制

Tongfengshu胶囊，由大黄与掌，车前子，泽泻，牛膝而且粉防己是一种中成药。大黄素，一种化学成分大黄与掌，可抑制NOD-like receptor family pyrin domain-containing 3 (NLRP3)和IL-1 mrna的表达[58]，并通过抑制ERK1/2核和p38MAPK的表达，抑制细胞外信号调节激酶1和2 (ERK1/2)和p38氮激活蛋白激酶(p38 MAPK)信号通路的激活，从而减少炎症因子的释放[59］．车前子而且泽泻能促进排尿，减轻肿胀和疼痛。其中,车前子含有丰富的毛蕊糖乙醇酸酐，可促进尿酸分泌，降低肌酐水平，清除活性氧，改善肾功能[60］．此外，据报道，乙醇提取物泽泻可在不损害肾功能的情况下降低SUA水平[61］．粉防己具有祛风止痛、利尿消肿的作用。汉的活性成分粉防己可抑制细胞的炎症反应，其抗炎机制可能与抑制NF-κB等核因子，降低IL-6、TNF-α水平，促进IL-10等抗炎细胞因子的表达有关[62］．另据报道牛膝可提高超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低血脂过氧化物水平，调节机体免疫和代谢[63］．在前人研究的基础上，研究了中药的抗炎机制Tongfengshu胶囊可能与抑制前列腺素E的合成或释放有关₂(铂族元素₂)，减少炎症因子如TNF-α的产生，并抵抗脂质过氧化[64］．人们还发现Tongfengshu其作用机制可能与降低IL-1β和TNF-α水平，抑制丙二醛(MDA)和一氧化氮(NO)的表达，促进SOD的释放有关[65］．此外，一些研究人员提出了治疗机制Tongfengshu胶囊治疗痛风关节炎与痛风患者血清高迁移率群蛋白1 (HMGB l)和晚期糖基化终产物受体(RAGE)水平下调有关[65］．

桂枝少药止母汤治疗痛风的药理机制

桂枝少药之木汤剂最早见于中医典籍，金匮要略，由麻黄属，小枝、肉桂，基数Saposhnikoviae，大头白术，附子，中药知母，白芍，甘草根而且干姜。麻黄属，可清除ROS，具有显著的抗氧化作用[65］．除抗菌、抗病毒及抗炎外[66，67),小枝、肉桂而且基数Saposhnikoviae还能刺激唾液和胃液的分泌，刺激汗腺散热[68］．大头白术而且附子具有温经祛寒的作用。据记载中药知母而且白芍能滋阴清热。研究人员花了5年时间才发现这一点桂枝少药之木汤剂具有止痛、抗炎、愈合骨损伤的作用。此外，还可诱导滑膜细胞凋亡，调节免疫，促进尿酸排泄，保护肾功能，治疗痛风性关节炎[69］．一些研究人员提出了潜在的机制桂枝少药之木汤剂治疗痛风关节炎与降低toll样受体(TRL)-2、TRL-4、NLRP3受体、髓样分化因子(MyD)88和凋亡相关斑点样蛋白(ASC)的表达，增加过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR)-γ和抑制剂-κB (IκB)-α的表达，抑制IL-1β的分化成熟和NF-κB的活化有关[70］．

痛风安合剂治疗痛风的药理机制

Tongfengan混合物，由草Lysimachiae，芥子，叶状体，Spora Lygodii，菝葜，红花，白芍，Pseudobullbus Cremastrae，泽泻而且延胡索，具有软化硬度和消散质量的作用。在大鼠模型中发现，Tongfengan合剂可以缓解肿胀，降低踝关节MSU晶体水平，减轻炎症反应，这可能是通过减少血液中的炎症反应来实现的[71］．刘等。[32建议Tongfeng合剂可通过清除尿酸盐晶体，抑制大鼠踝关节滑膜组织中IL-1β、TNF-α、NF-κB等炎症因子的分泌，减轻炎症反应。

祛浊通痹汤治疗痛风的药理机制

有两个公式叫做Quzhuo通这些汤剂成分不同，作用相似。在一个Quzhuo通汤剂，配料包括菝葜，山药，耻辱Maydis，薏苡仁，姜黄，中药紫杉，延胡索，叶形Pyrrosiae而且车前子．另一个Quzhuo通汤剂由川乌，菝葜，柴胡，大头白术，黄芪，主茎金银花而且白芍．据文献记载，某些肠道细菌可引起尿酸代谢异常[72］．朱等。[73]发现中、高剂量的第一种Quzhuo通汤剂可降低尿酸、血肌酐和黄嘌呤氧化酶(XOD)水平。此外，还能缓解炎症症状，抑制PGE的产生₂，通过阻断周围神经对疼痛刺激的感觉来缓解痛觉[74］．

培元化浊汤治疗痛风的药理机制

母校Huazhuo汤剂由黄精，精液Cuscutae，黄芪，菝葜，薏苡仁而且延胡索。杨等。[75发现黄芪可增加肾小球滤过率。人们还发现黄精不仅能很好地降低SUA水平，还能降低血脂和血糖[35］．本方中草药共同作用，治疗脂代谢紊乱，抑制炎症反应，预防痛风发作，预防痛风患者肾损害。

痛风的病因是复杂的，关于其发病机制有多种假设。根据中医的发病机制，治疗急性痛风常采用祛风寒、清热湿、疏通经络等治疗原则[16］．缓解期多采用益气养血补脾肾等治疗方法。3.) [44］．抑制关节液炎症因子、降低血尿酸、促进尿酸排泄、增强免疫功能、阻断周围神经感觉是中医治疗痛风的主要机制(图)。4)．

与秋水仙碱、依洛昔布和塞来昔布等化学药物相比，中药在减缓发作的严重程度和频率、降低血尿酸浓度、副作用更少等方面具有优势。虽然中医在治疗痛风方面有很强的优势，但中药或方剂的应用应遵循中医辨证论治的原则。

本文综述了近年来动物和临床研究的研究资料，综述了痛风的中医理论、临床应用、药理机制以及治疗痛风的中药方剂的化学成分。以期帮助研究人员探索痛风的中医治疗机制，开发出更有效的痛风治疗药物。

所有用于支持本研究结果的数据均可根据合理要求从通讯作者处获得。

密西根州立大学:

谷氨酸钠尿酸盐

非甾体抗炎药:

非甾体类抗炎药

中医:

中医

肿瘤坏死因子-α:

肿瘤坏死因子

il - 6:

白介素

ESR:

红细胞沉降率

c反应蛋白:

c反应蛋白CRP

NLRP3:

nod样受体家族含pyrin结构域3

MAPK:

丝裂原活化蛋白激酶

ROS:

活性氧

SOD:

超氧化物歧化酶

MDA:

丙二酸二醛

没有:

氮的氧化物

HMGB1:

高迁移率群蛋白1

愤怒:

晚期糖基化终产物受体

安和苏阿:

血清尿酸

实验室:

toll样受体

MyD:

骨髓分化

ASC:

凋亡相关斑点样蛋白

PPAR:

过氧化物酶体增殖物激活受体

铂族元素₂：

前列腺素E₂

XOD:

黄嘌呤氧化酶

感谢山东省高校青年创新发展计划的支持。

本工作得到山东省经典中药方剂协同创新中心、山东省高校青年创新团队发展计划的支持。国家自然科学基金(81903948)、山东省自然科学基金(ZR2019BH027)、山东省高校科研计划(J18KZ014)资助。

作者指出

1. 池娴素和张宏秀对这项工作有同样的贡献，应该被认为是共同第一作者

作者及隶属关系

1. 山东中医药大学，山东省济南市长清区大学路4655号，山东经典中药配方协同创新中心，250355

   池娴素，张硕，马柯

2. 济南市疾病预防控制中心病毒学研究所，济南250021

   Hongxiu张

贡献

XSC, SZ和HXZ参与了文献综述和数据分析。KM参与了项目设计和论文写作。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到柯马．

伦理批准并同意参与

不适用。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

伟德体育在线施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。

开放获取本文遵循知识共享署名4.0国际许可协议，允许以任何媒介或格式使用、分享、改编、分发和复制，只要您对原作者和来源给予适当的署名，提供知识共享许可协议的链接，并注明是否有更改。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的创作共用许可协议中，除非在材料的信用额度中另有说明。如果材料未包含在文章的创作共用许可协议中，并且您的预期使用不被法定法规所允许或超出了允许的使用范围，您将需要直接获得版权所有者的许可。如欲查看本牌照的副本，请浏览http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．创作共用公共领域奉献弃权书(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)适用于本条所提供的资料，除非在资料的信用额度中另有说明。

转载及权限