AbobotulinumtoxinA使用2 ml稀释(500 U/2-mL)在多个治疗周期中保持持久的改善

背景

颈肌张力障碍(CD)是最常见的局灶性肌张力障碍，是一种以颈部肌肉持续不自主收缩为特征的慢性神经运动障碍，导致异常姿势。AbobotulinumtoxinA (aboBoNT-A)最初在美国被批准为每1 mL稀释500 U，随后被批准为每2 mL稀释500 U(或250 U/mL)，从而为临床医生提供了更灵活的剂量选择，以更好地满足患者的个体需求。这项开放标签扩展研究的目的是评估aboBoNT-A重复治疗成人颈肌张力障碍的长期安全性和有效性，使用2ml稀释剂。

方法

患者(N= 112)来自一项为期12周的双盲导入研究(NCT01753310)，接受了最多三次额外的aboBoNT-A治疗，并根据临床判断每12-16周重新治疗一次。通过治疗出现的不良事件(TEAEs)评估安全性。在每个治疗周期的第1天(C)、每次治疗后4周和第三次治疗后12周测量多伦多西部痉挛性斜颈评分量表(TWSTRS)的总评分和子量表评分。所有分析均采用描述性统计。

结果

在周期1、2、3和4中，分别有35.7%、25.9%、30.2%和22.8%的患者报告teae。在整个研究期间，10.7%的患者报告了吞咽困难、肌肉无力和颈部疼痛。TWSTRS平均总分从37.7 (SD 13.6 [C1，第1天])下降到30.1 (SD 12.8 [C3，第12周])。在每个周期中，TWSTRS总评分和子量表评分从第1天到第4周下降，在第4周到第12周之间上升，尽管第12周评分仍然低于第1天评分。

结论

使用aboBoNT-A(最多3个额外的治疗周期)，使用2ml稀释剂对宫颈肌张力障碍进行扩展治疗是有效的，具有积极的风险-收益分析。

试验注册

ClinicalTrials.gov标识符:NCT01753336．2012年12月17日注册。

颈肌张力障碍(CD)是最常见的局性肌张力障碍，是一种慢性神经运动障碍，其特征是颈部肌肉持续不自主收缩，导致姿势瘫痪[1］．由于研究设计和研究人群的高度可变，乳糜泻的流行病学没有很好地表征[2］．然而，一项对加州不同种族人口的保险记录的回顾发现，乳糜泻的最低估计总发病率为每百万人-年8例，与其他种族相比，白人的发病率更高(12.3例vs. 1.5例/百万人-年)[3.］．此外，女性被诊断患有乳糜泻的可能性是男性的两倍。尽管受影响的患者数量相对较少，而且治疗方案很少，但这种疾病对患者及其家人造成的致残影响可能很大。

AbobotulinumtoxinA是目前批准用于治疗乳糜泻的四种肉毒毒素制剂之一，2009年在美国使用500 U/1 ml稀释剂获得适应症。批准基于两项关键研究[4，5]及其各自的开放标签扩展研究[6］．为了给临床医生提供更灵活的剂量，以更好地满足个别患者的需求，研究了500 U/2 mL稀释(或250 U/mL)的安全性和有效性。随后批准的2 ml稀释剂是基于一项为期12周、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的成人乳糜泻试验(NCT01753310)的结果[7］．这项研究表明，abobotulinumtoxinA显著改善了toxin-naïve患者和以前接受过治疗的患者的症状，其安全性与1 ml稀释剂一致。在这项为期12周的双盲研究(NCT01753336)的开放标签扩展(OLE)中，我们评估了abobotulinumtoxinA在成人乳糜泻患者中使用2ml稀释剂进行最多3个额外治疗周期的长期安全性和有效性。

研究设计

这是一项3b期、前瞻性、多中心、OLE研究，从一项双盲、安慰剂对照的导入研究(NCT01753310) [7]，评估了在成人乳糜泻患者中使用2 ml稀释剂的单周期abobotulinumtoxinA的疗效和安全性。目前的研究纳入了最多三个额外的治疗周期，间隔不少于12周，每次治疗后4周进行随访，并在第三次治疗后12周进行研究结束访问(图2)。1)．引入安慰剂组的患者暴露时间最多为3个周期，而引入abobotulinumtoxa组的患者总体暴露时间最多为4个治疗周期。

OLE研究是根据《赫尔辛基宣言》的规定进行的，并符合国际协调会议(ICH)良好临床实践综合指南。此外，本研究遵守了相关公司政策和美国食品和药物管理局(FDA)的所有监管要求。研究方案和修正案由独立的机构审查委员会批准，所有患者或其法定代表签署了知情同意书。

完成引入研究第12周随访的成年患者，或第4周后退出的患者，且其TWSTRS [8第4周至第8周的总分较基线下降≤15%，被邀请参加这项OLE研究。

治疗

OLE包括三个额外的治疗周期，根据临床判断每12至16周进行一次再治疗。第1天，OLE周期1与最后一次引入研究来访相同。对于OLE周期1，安慰剂组患者在导入基线时在≥2个受影响的颈部肌肉中接受了abobotulinumtoxinA 500 U/2 mL，治疗组患者在导入基线时接受了与导入研究中相同的abobotulinumtoxinA起始剂量(250-500 U/2 mL)注射到先前治疗的肌肉中。对于第2和第3个周期，需要进行剂量调整由研究者决定，允许的增量和减量限制在≤250 U/周期，最大总剂量限制在1000 U/周期。

安全性和耐受性

通过记录teae以及体检、生命体征和临床实验室评估来评估安全性和耐受性。这些评估在每个治疗周期的第1天进行，间隔12至16周，并在最后一次研究访视或早期停药访视中进行。

功效

疗效评估基于TWSTRS总评分和子量表(严重程度、残疾和疼痛)评分。在严重程度、残疾和疼痛方面，得分分别为0到35分、0到30分和0到20分。TWSTRS总分从0分(最好)到85分(最差)，包括三个单项分数子量表的总和。TWSTRS评估由研究者在基线治疗前(治疗周期1的第1天)和治疗后随访时进行。

统计分析

所有分析都是描述性的，并使用安全人群进行，其中包括所有接受≥1次研究治疗且治疗后有≥1次安全记录的患者。不良事件根据首次暴露于abobotulinumtoxinA被分配到特定的周期;因此，在导入研究中接受abobotulinumtoxinA的患者有四个周期，而在导入研究中接受安慰剂的患者有三个周期。使用统计分析系统(SAS)对疗效和安全性数据进行统计分析^®(版本9.4)。

患者与给药

共有112例患者入选并接受治疗，其中92例(82.1%)完成了第36周的随访(第3周期，第12周)(图。2)．没有患者被排除出安全性分析组;20例患者(17.9%)因个人原因退出研究(n= 12)， lost-to-follow (n= 3)，调查员的决定(n= 2)，保证人决定(n= 2)，或其他(n= 1)。没有患者因不良事件退出。周期持续时间约13周(周期1，中位数12.0[范围3-29];周期2，中位数12.0[范围8-15];周期3，中位数13.0[范围8-58)。

在纳入的112例患者中，77例(69%)之前接触过神经毒素(non-naïve)， 35例(31%)在进入引入研究之前没有接触过神经毒素(toxin-naïve)。患者中位年龄为56岁(29-82岁)，94.6%为白人，62.5%为女性1)．平均体重指数为27.0(±4.9)kg/m²．

abobotulinumtoxinA按治疗周期给药的总剂量和总体积及总体结果汇总于表中2．治疗周期给予的中位剂量为500u，周期1为200u至500u;循环2 150u ~ 806u;所有患者在第3周期均为163 U至1000 U。平均总剂量随着治疗周期的增加而增加，toxin-naïve患者的平均剂量高于non-naïve患者。toxin-naïve患者的中位剂量为1500 U，范围为500 U至2250 U; non-naïve患者的中位剂量为1444 U，范围为263 U至2031 U。在OLE第三周期中，toxin-naïve患者的平均剂量为596.5 U (SD 192.4)，先前接触患者的平均剂量为494.5 U (SD 143.4)。所有患者和non-naïve患者在所有治疗周期和naïve患者在治疗周期1中分别在5个部位注射了中位数为5块的肌肉。在治疗周期2和3中，naïve患者在6个部位的6块肌肉中位注射。在治疗周期1、2和3中，88.4、89.7和90.3%的患者最常注射的肌肉是头脾3.)．超过50%的患者在每个治疗周期中对胸锁乳突肌、斜方肌和肩胛提肌进行了注射。

安全性和耐受性

70例患者共报告220例teae (62.5%)4)．在第1、2、3和4个周期中报告teae的患者比例分别为35.7%、25.9%、30.2和22.8%。吞咽困难、肌肉无力和颈部疼痛是最常见的teae(各10.7%)。在12名报告有吞咽困难的患者中;6例患者接受胸锁乳突肌注射，剂量在50u - 250u之间，3例患者未接受胸锁乳突肌注射，1例患者发生2次吞咽困难，1例患者在接受75u注射后，1例未接受胸锁乳突肌注射。2例患者未获得肌肉注射的详细信息。大部分teae (n= 156/220;70.9%)被研究人员认为与治疗无关。

7例患者报告了8例严重teae。骨关节炎发作2例(严重)，阑尾炎、胆囊炎、吞咽困难(严重)、缺血性结肠炎(严重)、胸椎骨折和短暂性缺血发作(严重)各1例。1例严重的TEAE(吞咽困难)发生在治疗周期1中，即接受第一剂500u /2 ml的abobotulinumtoxinA稀释后3天，被判断为严重的，与治疗有关。注射部位分别为右头脾肌、左头脾肌、胸锁乳突肌、肩胛提肌和斜方肌。该事件发生在一名56岁的白人女性中，她在入组时患有斜颈、后颈和吞咽困难史。病人表现出极大的吞咽困难，不能吃或喝。在5天后的食管胃十二指肠镜检查中，在食管远端发现一个小的Schatzki 's环。虽然小的Schatzki环可能是部分症状的原因，但据报道，该事件可能是由于研究药物管理而暴露出来的一种潜在疾病。该事件从8月21日持续到10月1日，患者于11月19日接受了下一剂abobotulinumtoxinA。其他报告的严重teae被认为与治疗无关。 None of the TEAEs led to study withdrawal or death. All patients recovered; one patient had sequelae following the severe, but not-related, event of a transient ischemic attack (TIA) that occurred during treatment cycle 1.

功效

在引入研究中(首次给药前)基线时TWSTRS总评分平均为42.2 (SD 10.3)。在OLE研究中，TWSTRS总评分平均基线(第1周期，第1天)为37.7 (SD 13.6)，在第3周期，第12周随访时下降至30.1 (SD 12.8)。因此，在第3周期，第12周，与引入基线相比的平均变化为−11.7 (SD 11.2)。2)．对于每个周期，TWSTRS总评分和子量表评分从第1天到第4周下降，在第4周到第12周之间增加，尽管第12周评分仍然低于第1天评分(图2)。2而且3.)．第4周和第12周的平均TWSTRS评分似乎在每个连续的周期中都有所下降，没有恢复到基线(图2)。2而且3.)．

这项研究表明，以批准的剂量使用2 ml稀释注射abobotulinumtoxinA是安全的，耐受性良好，同时在CD患者的治疗周期内和整个治疗周期内都能持续改善。大多数teae报告的严重程度为轻度至中度，大多数被认为与治疗无关。吞咽困难，所有肉毒毒素治疗乳糜泻的常见副作用[9]，在本研究中接受治疗的患者中发生了10.7%，略低于abobotulinumtoxinA临床试验中报道的15%的发生率[10］．我们推测，这可能是由于大多数纳入OLE的患者(77/112)在引入研究期间曾接受过毒素治疗，一些患者可能在OLE期间达到了治疗“优化”。最近发表的一项单点回顾性队列研究[11]，接受优化的CD治疗的患者报告了较低的吞咽困难率，这支持了这一假设。在该研究中，吞咽困难的发生率也与胸锁乳突肌的总剂量或剂量无关[11］．在本研究中，1例(<1%)有吞咽困难史的患者发生吞咽困难被认为是严重的治疗相关不良事件，与报道的<5%的病例中发生严重吞咽困难的发生率一致[9］．没有因teae而中止试验。在治疗4个周期的个体中没有检测到新的安全信号。

与abobotulinumtoxa的药理作用一致，每个周期4周的疗效在数值上大于12周的疗效。结果与导入双盲研究一致，表明使用2ml稀释的abobotulinumtoxinA在四个治疗周期内仍然有效且耐受性良好。此外，使用2ml稀释的abobotulinumtoxinA的安全性和有效性与使用1ml稀释的相似。

使用abobotulinumtoxinA在多个治疗周期中使用2ml稀释剂对宫颈肌张力障碍进行扩展治疗是有效的，具有积极的风险-收益分析，同时提供更大的剂量灵活性以满足个别患者的需求。

在患者数据可以匿名的情况下，易普森将与提供有效研究问题的合格研究人员共享作为本文报告结果基础的所有个体参与者数据。研究文件，如研究方案和临床研究报告，并不总是可用的。提案应提交给DataSharing@Ipsen.com并将由科学审查委员会进行评估。数据从发表后6个月开始到5年结束;在此之后，可能只有原始数据可用。

体重指数:

身体质量指数

C:

周期

CD:

颈肌张力障碍

D:

一天

奥立:

开放的扩展

食品药品监督管理局:

美国食品和药物管理局

我:

国际协调会议

SAE:

严重不良事件

SD:

标准偏差

TEAE:

治疗产生的不良事件

TWSTRS:

多伦多西部痉挛性斜颈评定量表

你:

单位

美国:

美利坚合众国

W:

周

作者感谢参与该研究的所有患者，以及参与机构的调查人员和研究人员，以及Jim Otto，感谢他在Ipsen工作期间对该研究的重大贡献。作者还感谢医学集团有限责任公司(New Hope, PA, USA)的Nicole Coolbaugh, CMPP, Kate Katsaval, BS和Philip Sjostedy, BPharm提供医学写作支持，这是由Ipsen (Cambridge, MA, USA)根据良好出版实践指南赞助的。

Ipsen，剑桥，马萨诸塞州，美国。

作者及隶属关系

1. 洛马琳达大学医学院，美国加州洛马琳达92350

   Khashayar Dashtipour

2. 伊普森，剑桥，马萨诸塞州，02142，美国

   Stefan Wietek

3. 曾任职于美国马萨诸塞州剑桥市伊普森公司(Ipsen)

   布鲁斯·鲁宾

4. Ipsen Pharma, 92100，布洛涅-比扬古，法国

   帕斯卡Maisonobe

5. 乔治敦大学医院，华盛顿特区，20007年，美国

   Laxman Bahroo

6. 帕金森和运动障碍中心，法明顿山，MI, 48334，美国

   理查德Trosch

贡献

Khashayar Dashtipour、Stefan Wietek、Bruce Rubin、Laxman Bahroo和Richard Trosch:作者对概念化(研究目标和目的的制定或演变)、调查(进行研究)、方法论(有助于设计的发展和分析的审查)和写作(有助于原始草案的准备、审查和编辑;最终版本的批准)。Pascal Maisonobe:作者对形式分析有贡献。作者阅读并批准最终的手稿。

相应的作者

对应到Khashayar Dashtipour．

伦理批准并同意参与

这项研究获得了适当的机构审查委员会的批准，并根据《赫尔辛基宣言》的规定进行。患者在入组前提供知情同意。本研究已在ClinicalTrials.gov注册(标识符:NCT01753336)。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

KD:顾问/顾问，及/或演讲者:Abbvie, ACADIA, Acorda, Adamas, Allergan, Amneal, Impax, Ipsen, Lundbeck, Neurocrine, Revance, Sunovion, Teva, US WorldMeds;西南:就业:日常的;BR:就业(前):日常的;下午:就业:日常的;磅:演讲者的部门:Allergan, Ipsen, Us WorldMeds;顾问:我们WorldMeds;RT:演讲者和/或顾问:Ipsen, Neurocrine, Acadia, Amneal和US worldmedicines。

出版商的注意

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