肉毒杆菌毒素对宫颈肌张力障碍的常规治疗:来自三个前瞻性开放标签观察性研究的结果

背景

颈肌张力障碍是一种异质性疾病，有多种可能的表现，其一线治疗通常是肉毒杆菌毒素(BoNT)。在常规临床实践中，每次BoNT注射的成功取决于几个变量，包括个人表现和注射技术。大型多中心观察性研究提供了无法通过对照临床试验确定的个体化给药策略的重要信息。在这项患者水平数据的荟萃分析中，我们旨在评估接受肉毒杆菌毒素(特别是肉毒杆菌毒素)常规治疗的宫颈肌张力障碍患者的临床特征。我们还旨在描述目前的肉毒杆菌毒素注射技术和参数，并探讨患者表现和治疗的国际差异。

方法

这是一项对三个前瞻性、国际、多中心、观察性研究(NCT01314365、NCT00833196和NCT01753349)的基线数据的荟萃分析，这些研究是关于肉毒杆菌毒素治疗成人宫颈肌张力障碍的常规治疗。

结果

所提出的数据表明，在常规实践中，CD的表现具有显著的异质性。大多数患者表现为复杂的肌张力障碍运动模式，大多数患者伴有肩抬高、震颤和/或抽搐等附加症状。剂量一般按照肉毒杆菌毒素处方信息中推荐的剂量，尽管剂量范围也表明注射是根据个人情况量身定制的。国家一级的分组分析显示，注射实践存在明显差异。

结论

这项荟萃分析是基于迄今为止研究的最大的宫颈肌张力障碍受试者数据集。我们的基线研究结果显示的异质性支持了制定一致、实用和全面的最佳实践指南的必要性。

颈肌张力障碍(CD)是局灶性肌张力障碍中最常见的一种，其特征是颈部肌肉组织的不自主收缩以及头部的异常运动和姿势[1]。这是一种异质性疾病，有几种可能的头颈部偏离模式。肌张力障碍模式可能是“简单”的，运动局限于一个平面，也可能是“复杂”的，涉及多个平面。所描述的CD头位包括:斜颈(旋转)、侧颈(倾斜)、前颈(屈曲)和后颈(伸展)[2]。除了这种临床复杂性外，乳糜泻患者还可能表现出各种其他体征和症状，如肩部抬高，抽搐，颈/肩痛和震颤[1，2，3.]。流行病学研究报告了广泛的患病率估计(28至183例/百万)，女性优势，平均发病年龄为42岁[4]。

目前的国家和国际指南推荐肉毒杆菌神经毒素(BoNT)注射作为治疗CD的有效治疗方法[5，6]。美国神经病学学会目前推荐肉毒杆菌毒素A和肉毒杆菌毒素b具有确定的疗效和安全性(A级支持)，应作为乳糜泻的治疗方法[6]。肉毒杆菌毒素a和肉毒杆菌毒素a被列为B级证据，可能对乳糜泻安全有效[6]。特别地，肉毒杆菌毒素的推荐是基于四项1类随机对照试验(rct) [7，8，9，10]，后来又得到了另外三个试验数据的补充[11，12，13]。然而，尽管随机对照试验仍然是临床注册的首选研究设计，但它们可能受到批评，因为它们通常招募有限的人群，不能推广到更广泛的患者群体。在常规临床实践中，每次BoNT注射的成功取决于几个变量，包括个体表现和注射技术[14，15]。目前的共识是，治疗应针对主要受影响的肌肉，注射者应考虑注射每块肌肉的最佳浓度(稀释体积)、注射单位数和注射次数[14]。然而，除了处方信息中给出的基本剂量建议外，指导BoNT注射技术的信息有限，因此，决策往往受到外部因素的影响，如获得治疗和注射人员培训。

在常规治疗环境下进行的观察性研究有助于了解当前乳糜泻的管理，包括各种疾病的表现，并允许不同的临床实践。这些研究还提供了传统随机对照试验无法确定的个体化给药策略(例如，每块肌肉给药)的重要信息。我们在此提出了一项对来自三个前瞻性观察性研究的患者水平数据的荟萃分析，以探索如何将肉毒杆菌毒素a用于孤立性乳糜泻的常规治疗。数据来自超过1200名受试者(35个国家)，它代表了在乳糜泻中使用BoNT-A制剂的最大数据集。因此，它为临床实践中疾病表现的范围以及当前注射技术的特征提供了独特的见解。无论是国内还是国际。

研究描述

该数据库包括来自三个前瞻性观察性研究的受试者基线数据，这些研究跟踪了接受BoNT-A治疗的成年CD受试者的过程(表1)1）.个别研究的方法和结果已在其他地方详细公布[16，17，18]。

在每项研究中，治疗的决定都是在受试者参加研究之前做出的，并且独立于受试者参加研究的决定。受试者可以是BoNT-A治疗的新手或以前接受过BoNT-A治疗的患者，前提是在最后一次注射和研究进入之间至少有12周的间隔。每项研究的所有受试者在基线/首次注射就诊时都进行了全面的临床CD评估。使用电子病例报告表格收集数据，包括病史、治疗史和首次注射的详细信息(如选择的肌肉、注射剂量、注射体积、注射部位数量、注射引导技术的使用)。所有受试者也在基线/首次注射时使用多伦多西部痉挛性斜颈评定量表(TWSTRS)进行评估。在INTEREST in CD研究中，CD的“主要”模式是根据研究者的判断得出的，并来源于ANCHOR-CD研究中的TWSTRS评分。

数据库的组织

该荟萃分析数据库基于三项观察性研究的受试者水平基线数据。没有考虑将其他研究纳入数据库，因为这些是仅有的前瞻性收集肉毒杆菌毒素注射数据的常规实践研究。所有三项研究都使用电子病例报告表格，每个受试者的数据由各自的临床研究协会在现场检查和监测。对于参加两项研究(即INTEREST in CD或ANCHOR-CD和INTEREST in CD2)的受试者，仅保留INTEREST in CD2研究的数据进行meta分析。将三项研究的受试者水平数据合并到一个单一的“基线”数据库中，并总结描述性结果。在三个研究的第一次访问(即基线)时评估和记录本分析中呈现的所有结果。

这项荟萃分析只关注肉毒杆菌毒素a，因为每一种BoNT-A制剂对乳糜泻的给药都有自己的具体建议(剂量、稀释体积等)，而且人们普遍认为剂量单位对制剂是特定的，不可互换[19，20.，21]。因此，每种制剂的剂量和其他数据应分别考虑[22]。此外，整个试验中的大多数受试者都使用该制剂治疗(ANCHOR-CD研究仅限于肉毒杆菌毒素a)，只有4%的受试者使用肉毒杆菌毒素a治疗(在35个国家中只有10个国家)。

统计分析

汇总基线数据的统计分析主要是描述性的。均值和标准差(Mean±SD)或中位数测量用于总结连续变量，绝对频率和相对频率以百分比(%)表示，用于分类信息。没有对缺失数据的归因。由于考虑到在理疗中心治疗的一些受试者可能实际上并没有孤立性CD，这些基线分析从原始研究(ANCHOR-CD和INTEREST IN CD2)中排除了7个理疗中心。之所以做出这一决定，是因为中期分析和随后的现场访问发现，在这些部位接受治疗的一些受试者接受了等量的双侧对称注射，并注射到与张力障碍姿势无关的几块肌肉。

最近对病人和医生的调查表明，不同国家的给药做法各不相同[23，24]。因此，我们决定进行探索性亚组分析，使用来自样本量合理的国家的数据(≥4个活性位点和≥40个受试者的数据)，寻找国家实践异质性的证据。

学科特点

这些分析包括来自35个国家181个神经病学中心的1202例接受肉毒杆菌毒素治疗的孤立性乳糜泻患者的基线数据。访问1时受试者人口统计、病史和临床严重程度评分(基线)见表2．大多数受试者(66%)为女性，86%年龄在41岁以上。

样本量最大的五个国家是:法国(n= 118)，德国(n= 95)，俄罗斯(n= 96)，英国(UK;n= 59)和美利坚合众国(美国;n= 277)。大约十分之七的受试者(68.4%)有复杂的乳糜泻表现(定义为有不止一种乳糜泻)。最常见的主要头颈类型是斜颈和侧颈。

注入参数

肉毒杆菌毒素注射参数的数据汇总在表中3.．肉毒杆菌毒素a的中位剂量始终为500u，整个剂量范围表明，注射人员根据个别患者的情况量身定制剂量。然而，国家一级的亚组分析揭示了注射实践中的几个国家差异。例如，俄罗斯给药的最大总剂量为1000 U，而德国和美国的一些受试者接受的总剂量更高，为1500-1600 U。同样，尽管注射肌肉的中位数相似，但英国和法国的注射位置中位数明显低于俄罗斯、美国和德国。

总体而言，不到一半(41%)的受试者使用引导技术注射CD;最常用的技术是肌电图(EMG);用于39%的受试者)，其次是超声检查(3%)和电刺激(1%)。总的来说，在486例使用引导技术的注射中，有467例(96%)使用了肌电图。值得注意的是，德国和美国的注射者使用注射引导技术的可能性至少是俄罗斯和英国的五倍。对于先前接受过abobotulinumtoxinA治疗的受试者，从进入研究前最后一次注射到基线注射之间的再治疗时间(849名受试者中有385人的数据)分析发现，再治疗的中位数间隔为15.5周，尽管有些受试者的间隔要长得多，可达45周。

最常注射的肌肉是头脾肌(91%)、胸锁乳突肌(81%)、斜方肌(62%)、肩胛提肌(47%)、头半棘肌(28%)和斜角肌组(14%);所有其他相关肌肉在< 10%的受试者中注射。无论受试者的表现是复杂还是简单，这些都是最常注射的肌肉。国家一级的分组分析确定了一些国家趋势。例如，俄罗斯受试者接受斜方肌注射的可能性(85%)高于法国和德国受试者(46%)。在德国和美国，受试者接受半棘肌注射的可能性是其他国家(19-24%)的两倍(分别为38%和46%)。美国的注射人员对大约20%的受试者进行了斜角肌和最长肌注射，而英国的注射人员根本没有对这些肌肉进行注射。bobotulinumtoxina注射量排名前10的肌肉注射参数见表4．

该数据库代表了有史以来最大的乳糜泻患者队列，并提供了一个独特的见解，了解肉毒杆菌毒素a如何在常规临床实践中用于广泛的乳糜泻患者治疗。

我们使用基线数据来描述患者在接受肉毒杆菌毒素a持续治疗或重新治疗的常规门诊就诊时的表现，研究结果显示BoNT-A在常规实践中的应用存在显著的异质性。值得注意的是，观察性研究的相对宽松的入组标准使我们能够纳入比大多数随机对照试验更广泛的疾病范围的受试者。TWSTRS总分平均值较低(本分析为33.95分，而随机对照试验为43.23分)[25]，支持随机对照试验通常招募患有更严重疾病的受试者的观点[25]。此外，我们还观察到，大多数患者表现出复杂的肌张力障碍运动模式，并且大多数患者有肩部抬高、震颤和/或抽搐的附加成分。这也与一些优先招募斜颈患者的临床研究形成对比[26，27]，并表明这样的试验设计可能具有有限的通用性。因此，我们建议在常规实践中，大型观察性研究与随机对照试验在评估治疗的临床有效性方面具有重要作用。

剂量一般按照肉毒杆菌毒素a处方资料中推荐的剂量[19，28]。中位剂量为500u，这也是abobotulintoxina的推荐起始剂量，来自长期开放标签研究的证据表明，大多数孤立性乳糜泻患者在重复周期中继续受益于该给药方案。29]。然而，临床指南建议，剂量必须根据患者的个体表现进行调整，注射参数应基于考虑肌肉类型(即它们介导的运动)、肌肉异常活动程度和肌肉大小[14]。虽然CD1中的INTEREST是单周期研究，但CD2和ANCHOR-CD中的INTEREST都允许注射者根据患者反应改变给药参数和/或注射肌肉。未来对联合数据库的分析将评估1年重复治疗期间剂量的演变。然而，这些基线数据有力地表明，许多注射者对量身定制治疗感到舒适，一些注射者超出了250-1000 U的推荐剂量范围。在这里，超过1000 U的总剂量的使用似乎受到国家因素的影响，例如，俄罗斯注射者从未超出推荐剂量范围。每块肌肉的平均剂量也与目前的处方信息基本一致，这为注射提供了基本指导[19，28]。特别是，有研究表明，单侧向胸锁乳突肌注射剂量超过150u的肉毒杆菌毒素会增加吞咽困难的风险[29]，注射到该肌肉的中位剂量为130 u。然而，应该注意的是，胸锁乳突肌的剂量范围扩大到600 u。在这方面，重要的是要注意，这些分析描述了肉毒杆菌毒素目前如何用于乳糜泻，而不是肉毒杆菌毒素在乳糜泻中应该如何理想地使用。需要比较不同肌肉选择和注射参数的有效性的研究来解决这个问题。

在所有国家中，最常注射的肌肉也是最容易获得的。虽然这些肌肉在很大程度上适用于斜颈和侧颈，但尚不清楚这些常见的选择是否对每个患者都是最佳选择。在国家层面上，我们的研究结果还揭示了某些肌肉被选择的频率存在一些差异。例如，德国和美国的受试者似乎比其他国家的人更有可能在头半棘肌、肩胛提肌和其他更小、更深的颈椎肌肉中接受注射。这突出了研究注射这些肌肉是否能改善结果的必要性。如果是，通过现有的培训项目进行更多的工作[30.将被要求规范治疗范例。值得注意的是，这两个国家的注射者也比其他国家更有可能使用注射指导，人们可以推测注射指导技术的可用性(或训练水平)是否影响肌肉选择的选择。

最常见的注射肌肉是浅表的、大的、容易触诊的，这可能是使用注射指导的总体少于40%的原因。虽然许多注射者认为单纯斜颈不需要注射指导，但有人建议，使用肌电图识别目标肌肉并指导注射对于复杂形式的乳糜泻患者很重要，特别是对于所谓的“无反应”或遭受不良事件(例如与毒素扩散到邻近肌肉有关)的患者[31，32]。通过肌电图引导，注入器可以分离出主动收缩的肌纤维(相对于那些静止的肌纤维)和导致肌张力障碍的肌纤维。一项开放标签试验报告说，肌电图的使用改善了最初被确定为继发性无反应的20名受试者中的9名的治疗结果[33]。另一项针对5名受试者的研究发现，使用超声引导BoNT-A注射到胸锁乳突肌中，消除了先前限制BoNT-A在这些受试者中使用的吞咽困难[34]。注射指导也被认为是必要的，以提高注射到更深或更薄的颈部肌肉的准确性[35，36，37]。这一建议对于一些最难瞄准的肌肉，如头斜肌下肌，似乎得到了很好的遵循，记录的42例注射中有93%是在指导下进行的(肌电图和/或超声检查)。然而，在其他相对较薄的肌肉如胸锁乳突肌的注射中并不常用(< 40%的注射)。在他们的小型研究中，Hong等人发现胸锁乳突肌的平均厚度小于1.1 cm(患者和对照组)，并提出导致吞咽困难的潜在因素可能是针头深度低估，导致注射进入非目标肌肉或通过胸锁乳突肌的筋膜边界远程扩散到更深的颈部肌肉[34]。

我们分析的优势在于它的规模和国际影响力。然而，由于该数据库包括在35个不同国家接受治疗的受试者的数据，数据的范围很可能反映了若干因素的国际差异，包括获得治疗、服务报销(例如私人或国家资助)、对注射人员的专业培训和患者偏好。该分析仅限于肉毒杆菌毒素a，但其他观察性研究证实了其他可用配方的临床效用[38，39]。我们决定排除理疗中心，因为实地考察发现，这些中心的一些受试者正在接受导致颈部疼痛的非张力障碍疾病的治疗。这些少数受试者被纳入观察性研究的初步分析，其目的是报告BoNT的常规使用，但在本研究中被排除，因为我们希望提供关于肉毒杆菌毒素a治疗孤立性CD的剂量的清晰和详细的信息。我们在基线阶段的分析是描述性的，没有预先计划统计比较。未来的工作可以建立在这一探索性工作的基础上，并测试假设的国家层面的注射实践差异。其他限制包括观察性研究固有的局限性(例如缺失数据的水平)，以及在许多国家招募的受试者数量较少以及潜在的选址偏倚。

这项基线数据的荟萃分析是基于迄今为止研究的最大的CD受试者数据集。我们只提供了临床实践的“快照”，但该数据库将继续收集多个治疗周期的纵向数据(来自INTEREST IN CD2和ANCHOR-CD的重复周期数据)，从而探索治疗变量如何影响患者结果。例如，纵向分析将允许探索不同的注射参数(例如，低剂量与高剂量，每个肌肉单注射点与多个注射点，小稀释量与大稀释量，注射指导的使用等)是否在对疾病严重程度或治疗满意度的影响方面提供任何可观察到的益处。总的来说，我们的一系列基线研究结果支持了制定一致、实用和全面的最佳实践指南的必要性。

AboBoNT-A:

abobotulinumtoxinA

BoNT-A:

A型肉毒杆菌神经毒素

CD:

颈肌张力障碍

CDIP:

颈肌张力障碍的影响概况

eCRF:

电子个案报告表格

肌电图:

肌电描记术

PNRS:

疼痛数值评定量表

个随机对照试验:

随机对照试验

TWSTRS:

多伦多西部痉挛性斜颈评定量表

你:

单位

英国:

联合王国

美国:

美利坚合众国

作者希望感谢这三个组成部分研究的所有参与站点，他们的主要研究者、副研究者、研究协调员以及提供数据的患者。我们也感谢Anita Chadha-Patel(由Ipsen Pharma资助的ACP临床通讯)提供的医学写作协助。

资金

数据库中的所有研究均由Ipsen Pharma赞助，Ipsen Pharma也计划并参与了合并数据集的分析。该公司雇用了两位作者(Pascal Maisonobe和Savary Om)，他们参与了数据解释和撰写手稿。

数据和材料的可用性

在报告的研究中分析的试验数据可供研究人员使用。合理的要求应直接向通讯作者提出。

作者及单位

1. 帝国理工学院医疗保健NHS信托，伦敦，英国

   Vijay P. Misra

2. 帕金森氏症和运动障碍中心，32255西北高速公路，40套房，法明顿山，密歇根州，48334，美国

   理查德·m·特罗施

3. Ipsen Pharma, Quai Georges Gorse 65, 92100, Boulogne-Billancourt，法国

   Pascal Maisonobe & Savary Om

4. 英国伦敦哈默史密斯医院外周神经科

   Vijay P. Misra

贡献

VPM担任了CD1和CD2研究的首席研究员，并且是该荟萃分析的指导委员会成员。他撰写了初稿，并提供了手稿的审查和评论以及手稿的最终审定。RMT担任ANCHOR-CD研究的主要研究者，并参与了这项荟萃分析的指导委员会。他为稿件撰写提供了审阅和评论，并对稿件进行了最终审定。PM是负责meta分析的统计学家。他提供了手稿的审查和评论，并对手稿进行了最终的批复。SO参与了分析设计、稿件撰写，并对稿件进行了全面审核和最终审定。

相应的作者

对应到Vijay P. Misra．

伦理批准并同意参与

对于纳入本荟萃分析的每项研究，在每个中心启动之前都获得了独立伦理委员会/机构审查委员会的批准。受试者入组前和任何数据收集前均获得书面知情同意。

发表同意书

不适用

相互竞争的利益

副总裁Misra博士为Ipsen提供咨询服务。Dr. RM Trosch从Ipsen获得演讲和/或咨询服务的个人报酬。P . Maisonobe和S . Om博士是Ipsen的员工。

出版商的注意

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