元研究指标很重要:关于文章“二苯四嗪和四苯那嗪治疗亨廷顿病的间接耐受性比较”的信

我们饶有兴趣地阅读了Claassen及其同事的报告，该报告描述了四苯那嗪(TBZ)和二氘四苯那嗪(DEU)对亨廷顿舞蹈病(HD)舞蹈病的间接治疗比较。1］.

DEU是TBZ的一种形式，经过化学修饰以优化其药代动力学性质。两者都是囊泡单胺转运蛋白2 (VMAT2)抑制剂，并且都成功地对与舞蹈病相关的安慰剂进行了测试[2，3.］.没有进行或计划进行双盲头对头比较来比较这些化合物的疗效和安全性。

当直接比较治疗的数据很少或没有时，间接治疗比较是有用的元研究工具[4］.在元研究中，使用单个患者数据而不是汇总数据具有许多潜在的优势，例如研究亚组和控制混杂因素的能力。在某种程度上，Claassen等人使用了个体患者数据，因为来自FIRST-HD试验测试DEU的原始患者数据被纳入了分析。这在一定程度上克服了文献中可能存在的报告偏倚，如主要报告中未记录的不良事件频率，并为使用更复杂、更完整的统计模型调整重要协变量提供了机会。令人遗憾的是，来自TETRA-HD试验的个体患者数据[3.]没有包括在内，特别是因为两项试验都是由同一个研究联盟(亨廷顿研究组)进行的。此外，进行探索性分析，以找出不同性别、CAG重复长度、功能能力基线水平、运动症状和生活质量的患者亚组在安全性方面是否存在差异，这是可能的，也是有趣的。

我们还认为，不幸的是，作者将他们的报告限制在安全性数据上，而利用他们可以获得的个体患者数据来了解TBZ和DEU的疗效概况是如何比较的，这将是非常相关的。我们最近使用来自同一试验的所有已发表的汇总数据进行了间接治疗比较，发现两项试验的主要疗效结果之间没有差异:TBZ和DEU之间的最大舞蹈病评分变化从基线平均差为- 1.00(95%可信区间:- 3.04至1.04)[5］.

有趣的是，与克拉森和合著者的研究结果相反，我们的安全结果是正确的不显示TBZ与DEU的比值比之间的差异(表1)。然而，当将我们的原始数据转换为风险差异而不是比值比时，正如Claassen等人提出的那样，我们的结果在影响的方向和程度方面与他们的结果一致。这是一种描述得很好的统计现象，叫做排名逆转．这是因为不同的衡量标准(例如风险差异、风险比和优势比)受到不同基线风险的不同影响[6］.Bucher的间接治疗比较模型最初是为优势比设计的，但其他人已经将其应用于风险比和风险差异，并进行了适当的调整。

当间接比较处理时，所提出的度量的选择很重要。我们认为，让读者意识到排名反转现象可能产生明显差异的结果是很重要的[6］.毫无疑问，风险差异增加了可解释性，但比值比是唯一保证在推断真实人群结果时避免不可能预测的事件发生率的度量(例如，将0.1的风险差异应用于风险为0.05的人群将产生一个值小于零的明显人群风险，这是不可信的)，并且已知相对度量比绝对度量更一致[7，8，9］.

抛开数据和结果的选择不提，最重要的问题是，所纳入的临床试验中没有一项得到适当的支持来调查这些化合物的安全性，而且对每种药物进行一项试验的间接治疗比较(即TBZ与安慰剂，DEU与安慰剂)不能提高结果的准确性。因此，这些比较的结果[1，5]应谨慎解释;虽然被认为是最好的可用尽管如此，根据建议分级评估、发展和评估(GRADE)框架，它们的质量仍然很低[10］.

考虑到这一切，只有直接比较TBZ和DEU才能严格测试这些化合物的功效是否有显著差异，我们的样本量计算(超过600名参与者)表明，这样的试验不太可能进行[5］.将需要进一步的批准后安全性研究或其他观察性研究，以提供关于DEU安全性的有力证据，为安全处方决策提供信息。