一个Computerized有限公司认知行为疗法Randomized, Controlled失眠的试点试验ParkinsonD疾病(ACCORD-PD）

背景

帕金森病(PD)与失眠症的高发率有关，影响高达88%的患者。文献中针对PD患者失眠的药物治疗研究显示了令人失望和不一致的结果。认知行为疗法(CBT)是一种治疗原发性失眠的新方法，具有持久的疗效。然而，缺乏可访问性和费用可能是有限的。基于这些原因，计算机化的失眠认知行为治疗(CCBT-I)已经被开发出来。CCBT-I项目是一个为期六周的网络课程，包括每天的“课程”，提供可学习的技能和适当的建议，以帮助患者改善他们的睡眠习惯和模式。

方法

我们进行了一项单中心、试点、随机对照试验，比较CCBT-I与标准化睡眠卫生指导治疗PD患者失眠的效果。研究招募了28名失眠严重程度指数(ISI)得分为bb110分的PD患者。与对照组相比，治疗组ISI改善了6个点，α = 0.05和β = 0.1(功率= 90%)，需要11例患者(接受积极治疗)的样本量使用依赖样本t检验来检测这种治疗效果。

结果

总共有8/14(57%)被随机分配到CCBT-I组，13/14(93%)被随机分配到标准教育组完成了研究。在完成者中，与标准教育相比，CCBT-I在ISI得分上的改善更大(- 7.9 vs - 3.5;p= 0.03)。然而，在意向治疗分析中，包括所有入组受试者，组间ISI的变化并不显著(- 0.4.5 vs - 3.3;p= 0.48)，可能是由于CCBT-I组的高辍学率(43%)。

结论

本初步研究表明，CCBT-I可以成为PD患者失眠的有效治疗选择，当课程完全完成时。在我们的研究中，高辍学率表明，虽然有效，但它可能不是一个普遍的选择;然而，需要更大规模的研究来进一步评估。

帕金森病(PD)与高患病率的睡眠抱怨有关，包括失眠、白天嗜睡、睡眠呼吸暂停、不宁腿综合征(RLS)和快速眼动睡眠行为障碍(RBD) [1，2]。PD患者最常见的睡眠障碍是睡眠维持性失眠，影响患者的比例高达88% [3.，4]。睡眠维持性失眠的特点是总睡眠时间(TST)的减少和睡眠开始后觉醒次数的增加。23%至30%的PD患者患有睡眠启动性失眠[5，6]。然而，在对照研究中，发现睡眠启动性失眠的患病率在PD患者和健康老年对照中是相当的。

PD患者的失眠治疗主要包括非苯二氮卓类催眠药、镇静抗精神病药(如奎硫平)和苯二氮卓类药物的药物治疗。然而，副作用、耐受性和依赖性、认知障碍以及随着时间的推移而降低的有效性限制了它们的使用。认知行为疗法治疗失眠症(CBT-I)已被证明在原发性失眠症队列中比药物治疗长期更有效，NIH最新科学会议声明将其确定为治疗失眠症的一线方法[7]。CBT-I有助于识别和纠正关于睡眠的消极想法和导致失眠的行为[8]。然而，由于缺乏训练有素的临床医生，训练有素的提供者地理位置偏远，接受心理服务的污名化和费用，CBT-I的广泛使用受到限制。基于这些原因，计算机化的失眠认知行为疗法(CCBT-I)已经被开发出来，以使CBT-I更方便。克利夫兰诊所CCBT-I项目[9包括睡眠限制、刺激控制、认知重组、睡眠卫生和放松训练，在6周的时间内分阶段进行[10，11，12]。CCBT-I治疗原发性失眠症的疗效已在多个随机对照试验中得到证实[13，14，15，16，17]。

尽管PD患者失眠的患病率和生活质量影响很高，但只有少数药物治疗研究专门针对失眠，而不关注夜间运动症状[18，19，20.，21]。最近，发表了一项为期六周的三组随机先导研究，比较了非药物治疗(认知行为疗法/强光疗法)与睡前服用10mg多塞平和非活性安慰剂[22]。虽然发现多肽和非药物治疗可以显著改善失眠，但我们知道没有关于CCBT-I的研究可以为这一患者群体提供接近普遍的可及性。因此，我们进行了一项评估CCBT-I对PD患者失眠影响的初步研究。

这是一项为期6周的试点随机(1:1比例)、平行组、对照研究，通过测量CCBT-I在项目完成前后的临床和睡眠变量，评估CCBT-I在PD患者中的有效性。伴有失眠症的PD患者被要求参加他们目前的运动障碍医生的临床访问。如果患者感兴趣，研究协调员或研究者与患者进一步讨论研究。符合纳入标准的受试者(表1)随机分为CCBT-I组和标准睡眠卫生教育组(表2)2)。随机化是由研究协调员完成的，他制作了28个密封的信封，里面有他们的小组名称。一旦患者签署了知情同意书，他们就会得到一个密封的信封，里面有他们的分组名称。

受试者在随机分组后的基线、8周和12周完成问卷调查，包括:

1. 1.

   爱普沃斯嗜睡量表(ESS) - ESS是一个4分制(0-3分)，测量患者在8种不同情况下的白天嗜睡程度，这些情况或活动是大多数人日常生活的一部分，尽管不一定是每天。ESS总分可以在0到24之间。分数越高，人白天的困倦程度越高[23]。

2. 2.

   匹兹堡失眠症评定量表(PIRS20) -PIRS20是对患者认为的失眠症严重程度的主观测量[24]。

3. 3.

   失眠严重指数(ISI) -ISI是诊断和衡量失眠严重程度的有效和可靠的工具。它包括7个问题，涉及睡眠开始、睡眠维持、早醒、对睡眠模式的满意程度、对日常功能的干扰程度、睡眠问题引起的损害的显著性以及对当前睡眠问题的关注程度。每个项目以5分的李克特量表(0 - 4)进行标记。评估后的总分在0 - 28分之间;分数越高，失眠越严重。0 ~ 7分为无临床显著性失眠，8 ~ 14分为亚阈值失眠，15 ~ 21分为临床显著性失眠(中度)，22 ~ 28分为临床显著性失眠(重度)[25]。

4. 4.

   疲劳严重程度量表(FSS) -FSS通过测量慢性神经疾病患者的疲劳严重程度对日常活动的影响来衡量疲劳严重程度。它以7分制(0-7)来衡量，分数越高表明疲劳越严重[26]。

5. 5.

   统一帕金森病评定量表(UPDRS)第1b和II部分- UPDRS 1b和II部分测量PD患者的日常生活活动，评估运动和非运动特征。它是一个20题的调查，每题0-4分，得分越高，对特定活动的影响越严重。在分析数据时，我们通过删除与睡眠相关的问题来修改评分，以评估患者日常生活活动的评分变化是否不受睡眠改善的影响。

6. 6.

   患者健康问卷(PHQ-9) - PHQ-9是一个多用途的工具，用于筛选、诊断和测量抑郁症的严重程度。得分从5分到20分不等，得分越高抑郁症越严重[27]。

7. 7.

   帕金森病问卷(PDQ8) -PDQ8是一份包含8个问题的自我管理问卷，用于衡量帕金森病患者的生活质量。得分范围从0到4，得分越高，对人的生活质量的损害越大。39分的PDQ为8个领域中的每一个提供了分数:流动性、日常生活活动、情感健康、耻辱、社会支持、认知、沟通和身体不适。或者，领域得分的总和可用于评估被调查个体的整体健康相关生活质量概况[28]。

CCBT-I疗法

走吧!To Sleep是一个为期六周的基于CBT-I的在线互动项目，旨在培养更好的睡眠习惯，帮助参与者实施失眠的认知行为疗法。受试者被提供了一个唯一的密码来访问该程序。通过每日电子邮件提醒来完成基于前一晚睡眠模式的睡眠日志，鼓励每天的程序访问。在完成睡眠日志后，用户将获得基于他们的睡眠日志反应的个性化反馈，以及每日睡眠效率评分，以帮助他们跟踪他们在整个程序中的进展。每天都有“课程”或文章提供有关失眠的心理教育和策略，以帮助解决他们的睡眠问题。此外，在整个项目中，他们还可以进行放松/冥想练习以及其他旨在改善压力管理和睡眠的策略。有一个手机应用程序可以方便地跟踪睡眠。

表格2这是给对照组的睡眠卫生建议。

所有受试者每周都收到一名研究者的电话提醒，要求他们参加指定的治疗。在随机分组后的第8周和第12周进行电话调查，以完成问卷并将填有地址的信封寄还给调查人员。如果受试者不能完成CCBT-I或如果他们没有返回第8周的问卷，则被认为是退学。

克利夫兰诊所的机构审查委员会批准了该项目。

统计方法

ccbt - 1从未在PD人群中进行过测试，因此我们没有先前的经验来进行样本量计算。然而，有一项使用ISI的研究提倡6点的改变是重要的[29]。本研究给出ISI的总体平均值为19.7，标准差为4.1。另一项研究验证了ISI作为失眠研究结果测量的有效性，结果显示ISI的人群平均值为17.9，标准差为4.1 [30.]。在一项为期六周的三组随机研究中(认知行为疗法/强光疗法与多塞平与无活性安慰剂对比)，基线ISI为14.7±6.1,19.9±3.7和16.5±5.4 [22]。与对照组相比，治疗组ISI改善了6个点，α = 0.05和β = 0.1(功率= 90%)，需要11例患者(接受积极治疗)的样本量使用依赖样本t检验来检测这种治疗效果。假设辍学率为25%，每组招募14名患者。

连续变量的数据以平均值±标准差表示，分类变量的数据以N(%)表示。人口统计学变量的比较在连续变量中采用两样本t检验，在分类变量中采用卡方检验或Fisher精确检验。使用配对t检验分析从基线到终点的变化;并通过双样本t检验对病例和对照组进行比较。

为了解释同一主题重复测量之间的相关性，我们采用假设复合对称相关结构的混合模型来检验在线课程第1周至第6周的趋势。用95%置信区间的最小二乘均值表示趋势。采用SAS软件(version 9.4, Cary, NC)，以总体显著性水平0.05为基础进行分析。

筛选入组29名受试者。1名受试者在筛选后由于ISI评分较低而未被考虑为候选人。随后，随机选取28名受试者，每组14名。样本特征见表3.．除性别差异外，各组间无显著差异，CCBT-I组男性多于对照组。

治疗组6例，对照组1例退出研究。使用意向治疗分析，最后可用数据点作为终点。

意向治疗分析显示ISI (p= 0.007)， ess (p= 0.048)和PIRS20 (p= 0.004)和PHQ-9 (p= 0.011)，与CCBT-I治疗前各评分比较，见表4．治疗后UPDRS1b评分也显著提高，但通过去除睡眠变量修改评分后，变化不再显著。然而，当将治疗组与对照组进行比较时，这些变化都不显著，包括ISI (- 4.5 vs - 3.3;p= 0.48)。

按方案分析，即仅使用完成治疗的患者，见表5．对照组中有一名已经开始使用安眠药的受试者被排除在外。ISI的显著改善(p= 0.002)， ess (p= 0.042);p= 0.005)和PHQ-9 (p治疗组评分< 0.001)。此外，治疗组ISI的变化(- 7.9±4.5)明显大于对照组(- 3.5±3.9)(p= 0.033)。

五名患者在试验期间改变了他们的药物。对照组的两名患者报告说，他们的PD治疗方案减少了，他们认为这可能有助于他们的睡眠。对照组的一名患者开始服用助眠剂。两名患者(治疗组1名，对照组1名)抗抑郁药物用量增加。

PD患者失眠的病因是异质性的，可能由PD的运动和非运动特征引起，如夜间运动障碍、夜间肌张力障碍、磨损、运动障碍、夜尿症、抑郁、焦虑、痴呆、药物、打呼噜以及原发性睡眠障碍[31，32]。我们进行了第一个随机对照试验，比较基于网络的CBT-I与PD人群失眠标准推荐的有效性。在ITT分析中，ISI测量的失眠严重程度没有发现显著差异(可能是由于CCBT-I组的高辍学率)每一个协议分析发现，在完成研究的患者中，CCBT-I比标准睡眠卫生教育显著改善了失眠症状。与ISI的改善一致，接受CCBT-I治疗的受试者也经历了睡眠效率的显著提高，并持续到12周的最终评估。如前所述，很少有研究评估PD患者的睡眠治疗。

最后，在接受标准的书面睡眠卫生建议后，在对照组中观察到失眠评分有统计学上的显著改善，这支持了简单睡眠教育在临床实践中的价值。然而，ISI评分的改善程度不超过6分即可视为临床显著改善。这表明仍然需要更有效的治疗方法。

除了治疗任务的开放性外，该研究的主要局限性是PD人群的高辍学率，因为该人群很难完成该计划。在所有PD临床试验中，退出率是可变的，最高可达50%。最近发表的一项关于失眠症自助CBT(通过小册子、录像带、录音带或互联网)的荟萃分析报告显示，失眠症患者的平均辍学率为14.5%，而治疗师管理的CBT的平均辍学率为16.7% [33]。我们的辍学率约为43%。虽然所有患者都可以使用电脑，但他们并不习惯定期使用电脑。我们研究对象的平均年龄为64岁，比之前评估该工具治疗失眠的研究大约大10-20岁。与一般PD患者相比，更年轻的人群可能更习惯每天使用电脑，因此可能获得更高的成功率。事实上，当我们询问患者CCBT-I的障碍是什么，限制了他们完成该计划时，大多数人认为该计划扰乱了他们的正常生活方式。患者无法跟上每天的日志记录，并且有忘记登录电脑完成任务的倾向。尽管如此，ISI分数改善的差异意向处理兑按方案队列研究表明，CCBT-I治疗只有在患者坚持到最后的情况下才有效。

对于PD患者来说，这可能是一个挑战，因为他们很难跟上每天的日志记录，将日志记录的频率降低到每周一次可能会有所帮助。此外，一项在线CBT-I研究发现，与医生推荐的参与者(46.7%)相比，社区招募的参与者明显不太可能退出(18.2%)，这表明社区招募的参与者可能有更高水平的治疗前动机或更适应技术[15]。此外，我们可以考虑改进该计划，以适应PD患者的独特需求，例如，如果需要，允许短暂的午睡，以解决疲劳和修改睡眠限制以及其他行为策略，这可能对患有共病慢性健康问题的个体更困难。与训练有素的人员定期进行半结构化的视频聊天或电话交谈，以监测在线课程的进度和问题解决问题，这可能会减少参与者的退学，并提高课程的效率。

此外，5名患者在研究期间确实改变了他们的药物。一名添加了助眠剂的患者被排除在分析之外。改变PD药物和抗抑郁药当然有助于改善睡眠;然而，这些改变是为了帕金森病的管理和抑郁症的治疗，不一定是为了治疗失眠。患者在睡眠中获得的任何益处都与PD人群失眠是异质性的理论是一致的，许多因素都是起作用的。

我们的观察扩展了现有文献关于CCBT-I在临床实践中的应用，研究了其在老年运动和非运动障碍PD患者队列中的可行性和有效性。需要更大规模的研究，可能是对行为治疗执行更深思熟虑的构建和对其依从性更大的警惕，来明确地比较不同类型的失眠治疗在PD患者中的有效性。

本初步研究提示，CCBT-I可以作为PD患者失眠的有效治疗选择，当课程完全完成时。在我们的研究中，高辍学率表明，虽然有效，但它可能不是一个普遍的选择。我们可以根据PD患者的独特需求量身定制这个项目，并提供更多训练有素的人员来监测进展和解决问题，以提高项目的效率。然而，需要更大规模的研究来进一步评估。

CBT-I:

失眠的认知行为疗法

CCBT-I:

计算机化的失眠的认知行为疗法

ESS:

爱普沃斯嗜睡量表

fs:

疲劳严重程度量表

ISI:

失眠严重程度指数

帕金森病:

帕金森病

PDQ8:

帕金森病问卷

phq - 9:

患者健康问卷

PIRS20:

匹兹堡失眠症评定量表

RBD:

快速眼动睡眠行为障碍

RLS:

不宁腿综合症

结核菌素:

总睡眠时间

UPDRS1b和II:

统一帕金森病评定量表1b和II

研究人员要感谢克利夫兰诊所健康研究所为Go!为受试者参与睡眠计划。此外，我们要感谢帕金森氏症伙伴在教育和研究方面的持续支持。

资金

帕金森氏症伙伴组织提供的研究和教育资金。

数据和材料的可用性

当前研究期间和/或分析期间的数据集可根据通讯作者的合理要求提供。

作者及单位

1. 美国俄亥俄州克利夫兰市欧几里德大道9500号/U2，邮编44195

   Shnehal Patel, Oluwadamilola Ojo, Gencer Genc, Srivadee Oravivattanakul, Yang Huo, Tanaporn Rasameesoraj, Anwar Ahmed和Hubert H. Fernandez

2. 美国俄亥俄州克利夫兰市欧几里德大街9500号/JJN3

   王璐和詹姆斯·贝纳

3. 美国俄亥俄州克利夫兰市欧几里德大道9500号，邮编44195

   米歇尔Drerup

4. 美国俄亥俄州克利夫兰市欧几里德大街9500号，邮编44195

   南希Foldvary-Schaefer

贡献

SP协助研究项目构思、组织执行、统计分析设计与执行。他写了手稿的初稿，并在协助下进行了所有的编辑。OO帮助招募患者，执行研究，并协助审查和评论稿件。GG和SO帮助设计研究和初步招募患者。YH创建和维护数据库。TR协助编辑和修改稿件。LW和JB是我们所有分析的统计支持。MD, NF, AA和HHF协助研究项目的构思和组织，以及统计审查和最终稿件的审查和批评。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到Shnehal帕特尔．

伦理批准并同意参与

该研究获得了克利夫兰诊所机构审查委员会的批准。

发表同意书

我们已经获得了所有参与者的同意来发布数据。

相互竞争的利益

作者没有相互竞争的利益。

出版商的注意

伟德体育在线b施普林格《自然》杂志对已出版的地图和机构的管辖权要求保持中立。

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