额叶及其相关网络的破坏是神经退行性疾病的常见后果。由于额叶涉及广泛的认知、行为和运动过程，根据病理分布可以有各种各样的表现。最常见的是额颞叶痴呆的行为变异(bvFTD)和阿尔茨海默病的额叶变异(fvAD)，这是特别具有挑战性的。从bvftd相关病理中识别fvAD是一项诊断挑战，也是这些患者管理和咨询的迫切需要。
在这里，我们介绍了三个病理证实的阿尔茨海默病最初被误诊为bvFTD的病例，并讨论了fvAD和bvFTD的独特或较少重叠的病史、检查和实验室结果，从《绿野仙踪》的世界观中得出了记忆耐受的类比。
诊断这些障碍的黄砖之路可能是由fvAD比喻为易怒、偏执和颤抖的稻草人，bvFTD比喻为无情、仪式和僵硬的铁皮人。ozs启发的创意许可可以帮助临床医生认识到fvAD与bvFTD的不同疾病进展、照顾者负担和治疗反应。
虽然健忘症是阿尔茨海默病(AD)最常见的表现，但非典型变异已经被认识到。这些症状包括后皮质萎缩综合征、皮质基底综合征、原发性进行性失语症的logopenic变体和额叶变体[1，2］．FvAD是一种未被充分认识的AD形式，经常被误诊为更常见的额叶综合征，如额颞叶痴呆的行为变异(bvFTD)或影响额叶网络的血管性痴呆。我们介绍了三例病理证实的AD患者，在帕金森特征的背景下表现出认知和行为障碍，最初诊断为bvFTD。然后，我们讨论的特点，在历史，检查和辅助测试，可能有助于区分这些实体。最后，我们建议从弗兰克·鲍姆的小说《绿野仙踪》中进行类比，以帮助读者(不轻视)记住它们之间的表型差异。
一位72岁的男性在10个月前摔倒后，步态和认知能力逐渐下降。他很健忘，走路拖沓不稳。在接下来的几个月里，他的家人注意到他的性格发生了变化，变得冷漠，不关心他的外表。他的家族史对他母亲的AD和两个表兄妹的帕金森病(PD)有显著意义。在考试中，他是低发音和低模仿。患者表现为对称僵直、运动迟缓和伸展手臂的手肌阵挛。他的步态缓慢且短步走，姿势弯曲，手臂摆动减少，转弯时步态冻结，无法串联行走(附加文件1:视频S1)。姿势反射受损。帕金森病统一评定量表(UPDRS)初次检查运动评分为23.5分。此外，他还表现出对传递手势的双侧意识运动失用症。 Montreal cognitive assessment (MoCA) score was 21/30 with deficits in executive function, phonemic fluency, and attention. Frontal assessment battery (FAB) was 15/18. His brain MRI revealed atrophy in the frontal, temporal, and parietal regions, somewhat worse in the right hemisphere, with increased signal in the periventricular white matter and right frontal lobe (Fig.1 a, d)．患者和家属淀粉样蛋白成像和脑脊液(CSF)生物标志物下降。可能的bvFTD与帕金森症的诊断是基于冷漠、个人卫生差和主要的认知测试执行功能障碍。左旋多巴剂量为1600毫克/天，步态速度有轻微改善，但也有轻微的躯干运动障碍的发展。氯硝西泮0.5 mg /天和文拉法辛75 mg /天依次加入，分别对睡眠和抑郁症状有轻微的益处。他的认知能力继续恶化，尽管试验了rivastigmine。不幸的是，他后来多次中风，严重影响了他的认知能力和行走能力，不得不坐轮椅。他的病情进一步恶化，在症状出现7年后死亡。
病例1-3的脑MRI。矢状t2加权(上一行)和轴向FLAIR(下行)大脑核磁共振成像。病人1 (一个而且d)表现为额颞区轻度至中度萎缩，轻度不对称，伴右侧额叶脑软化。病人2 (b而且e)显示相似的结果，相关的脑室周围和皮质下斑点负担稍低白色物质增加信号。病人3 (c而且f)显示轻度弥漫性萎缩，脑室周围和皮层下最小白色重要疾病
视频S1:视频显示病人的检查结果，他表现出低音和低音。在他的运动检查中，他发现对称性运动迟缓和远端肌阵挛。他的步态缓慢而短促，姿势佝偻，手臂摆动减少。(MP4 51193 kb)
脑解剖显示额叶和颞叶轻度对称脑萎缩，多发明显梗死。大脑重1260克。镜下评估显示，在新皮层的近端颞结构和相关区域存在中度至重度的神经纤维缠结，Braak V期和淀粉样蛋白，Braak, CERAD (ABC)评分为B3，与遍布新皮层的频繁神经斑块相关，最显著的是在额叶中部、颞上回和中颞回，以及顶小叶下部，导致ABC评分为C3。伴随着广泛的β淀粉样蛋白沉积(A3)，这些发现符合国家衰老-阿尔茨海默病协会(NIA-AA)标准的高度AD神经病理学[3.- - - - - -7］．未发现tau免疫反应性胶质沉积。黑质见轻度斑片状神经元丢失，中度神经原纤维缠结，散在老年斑，壳核见中度神经元细胞丢失和胶质细胞增生。脑血管疾病并存，大动脉中度粥样硬化，弥漫性小动脉硬化。左侧枕叶、右侧额中回、右侧额上回前内侧和双侧小脑半球可见远端肉眼可见梗死。
这名79岁的男性患者有6年的步态和平衡恶化史。他最初抱怨他的腿沉重，然后是健忘和摔倒的倾向。他还表现出找词困难和视觉导航受损。症状出现四年后，他在一项左旋多巴治疗疑似帕金森病的试验中出现偏执性思维和焦虑。几个月后，他变得更加好战、不受约束、易怒和一反常态的攻击性。他经常哭泣，支持抑郁症。找词困难还因为语义错误(“garage”而不是“cabinet”)而加剧。吃饭时，他很难找到盘子里的食物。他的步态继续恶化，越来越冷，越来越不稳定，最终不得不依赖轮椅。他的母亲在快70岁时患上了病因不明的痴呆症。 On exam, he was alert but his verbal output truncated with hesitations, semantic and phonemic paraphasias, echolalia and palilalia. He was unable to follow three-step commands. He exhibited hypomimia, bradykinesia and rigidity, but no tremor (Additional file 2: Video S2). UPDRS motor score was 32.5 on initial evaluation. He demonstrated frontal-localizing signs, including grasp reflex and perseverative behaviors. His brain MRI showed moderate atrophy in the frontal and temporal lobes, with increased periventricular and deep white matter signal abnormality (Fig.1 b, e)．Mini-mental status examination评分28/30,MoCA评分23/30，执行功能障碍，记忆延迟。尽管抱怨视觉导航受损可能表明注意力缺陷，但根据时钟绘制和图形复制的视觉空间方向是正常的。可能的bvFTD的诊断是基于抑制解除、共情丧失(基于贬义评论)、额叶功能障碍和MRI检查结果。该患者因心肌梗死就诊，不到一年就去世了。未进行淀粉样成像和脑脊液生物标志物。
视频S2:视频显示患者说话犹豫，有回声也有巴利利亚语。当患者试图用手指触摸鼻子时，也会注意到他的坚持，以前他被要求这样做。无法遵循三个步骤的命令也有文档。最后是双侧抓握反射。(WMV 13631 kb)
大体病理表现为额叶、前叶和颞叶内侧对称皮质萎缩。总脑重为1150克。根据NIA-AA指南，镜检显示高度的AD神经病理改变:广泛的β淀粉样蛋白沉积(A3)，新皮层内的神经斑块(C3)，神经纤维缠结遍布近端颞结构和新皮层的相关区域(Braak V期和B3期)[3.- - - - - -7］．此外，脑干(包括黑质)和边缘区发现α -突触核蛋白阳性的路易体，壳核中共存轻度胶质细胞增生，提示共存路易体病(边缘型，Braak期IV) [7，8］．α-突触核蛋白病理在大脑结构中的有限分布表明，它有助于帕金森病的特征，但不太可能导致记忆和行为的抱怨。未发现tau免疫反应性胶质沉积或任何TDP-43阳性夹杂物。
这位78岁的女性有9个月的情绪恶化和行为改变史，与语言困难和帕金森症有关。在病情出现9个月前，家人观察到她过度情绪化，经常哭和笑，没有表示悲伤或快乐。在接下来的几个月里，家人注意到她的右手有不对称的静止和动作震颤，步态拖移，在发病前6个月需要助行器行走。她说话变得不流利，有模仿语和哑语。她的健忘恶化，所有日常生活活动都需要协助。去洗手间洗手时，她经常脱下裤子，在其他房间小便。经检查，患者语音单调，伴低音，对称性运动迟缓和僵硬，轻度右手休息震颤，体位反射受损(附加文件3:视频S3)。初步评估时UPDRS III运动评分为47分。存在根部、鼻部和眉间反射。MoCA评分为8/30，除命名外，其余各领域均有缺陷。 MRI showed mild diffuse generalized atrophy (Fig.1 c、f)．考虑到她的行为变化包括去抑制和强迫行为，患者被诊断为可能与帕金森病相关的bvFTD。左旋多巴开始，每日4次，剂量为500毫克，对她的运动症状有中度益处。在接下来的几年里尝试了多种药物，包括丙戊酸、拉莫三嗪、阿立哌唑、右美沙芬/奎尼丁和oxazepam，对情绪不稳定只有适度的益处。西酞普兰提供了情绪的持续改善。患者病情持续恶化，在症状出现后10年死亡。
视频S3:视频显示病人在检查时哭了，尽管她不知道为什么哭。她表现为宽底短步步态，无手臂摆动和右手震颤。(MP4 77086 kb)
尸检显示轻度至中度皮质萎缩，额叶更为突出。大脑重1030克。阿尔茨海默病的组织学特征，丰富的神经斑块(C3)和神经纤维缠结(B3)，通过β -淀粉样蛋白和tau免疫组织化学鉴定。大脑和小脑中也可见广泛弥漫性β -淀粉样蛋白(A3)沉积。根据NIA-AA标准，这些发现符合“高水平”AD神经病理学的标准[3.- - - - - -7］．在苍白球和壳核中发现了罕见的、分散的tau阳性神经元，但不足以归类为FTD-Tau。黑质可见少量局灶性神经元细胞丢失和胶质细胞增生，偶见含有神经黑色素的巨噬细胞。
这三个病例强调了在fvAD中行为异常可能掩盖认知障碍的程度，fvAD是鲜为人知的AD灶性变异，导致bvFTD的临床误诊。一些研究表明fvAD约占AD的2-3%，[1，2]，尽管这一数字可能更高，因为AD病理可在高达25%的临床诊断为bvFTD的患者中发现[9，10］．fvAD和bvFTD之间的适当临床区分对预后、治疗、疾病进展和照顾者负担有影响[11- - - - - -15］．
目前bvFTD的临床诊断基于行为改变先于认知缺陷的存在，敏感性为76-95%，特异性为82-95% [16，17］．通常，表现为个性和行为的变化，最显著的是冷漠、抑制解除、自我意识丧失和同理心丧失[11，18］．在疾病发展的后期会出现执行障碍性认知障碍，难以保持注意力和转移注意力。bvFTD最常由额颞叶变性(FTLD)蛋白病引起，即tau病(其中微管相关蛋白tau (MAPT)基因突变是最常见的遗传原因)，TDP-43蛋白病(其中9号染色体开放阅读框72 (C9orf72)及前屈粉(入库单)基因突变(按频率排序，最常见)，在肉瘤(FUS)蛋白病中融合的频率较低[19］．在bvftd相关的帕金森病病例中，tau蛋白是最常见的潜在蛋白质病[20.］．
与bvFTD不同，fvAD的表型描述不太清楚，来自病例报告和病例系列的异质性临床描述。然而，在fvAD中，早期的遗忘期，在行为改变之前的记忆功能障碍可能更常见[21］．不仅fvAD和bvFTD之间的行为-认知序列不同，而且损伤的性质也可能不同。
此外，血管病理可能会混淆额叶综合征的评估，包括fvAD和bvFTD。小血管和大血管病变可破坏额叶网络，提示fvAD和bvFTD(可能还包括)。临床实体的临床异质性和合并症的重叠使确定正确的诊断成为一种令人谦卑的经历，正如我们所有三个病例在生前被诊断为bvFTD，但在尸检时被重新分类为fvAD所证明的那样。
承认经典文献隐喻的局限性，为复杂的临床困境提供了一个令人难忘的类比，我们建议考虑《绿野仙踪》中的“黄砖路”，以记住在面对fvAD和bvFTD临床区别时要考虑的临床变量(图。2)．
《绿野仙踪》中的fvAD和bvFTD。一个稻草人正在寻找一个大脑，因为他没有大脑，没有大脑，他就没有记忆和客体的知识。虽然他的音位流畅性被保留了下来，但稻草人在语义学上有困难，而且易怒和偏执，认为乌鸦在准备骚扰和偷他的东西。此外，fvAD稻草人非常颤抖(肌阵挛)。风会让他突然颤抖(刺激敏感肌阵挛)。b铁皮人没有心，所以他的行为和情绪从一开始就受到了影响。“无情”的bvFTD铁皮人缺乏同情心，非常有仪式感，只出去砍柴。他的仪式包括暴饮暴食，使他比稻草填充的fvAD稻草人更重。此外，bvFTD锡人润滑不足，使他看起来像帕金森病。这个特殊的bvFTD铁皮人缺少前屈蛋白，使他的额颞区不对称，从歪帽子就能判断出来。这两张照片都是1900年拍摄的;美国关于公共领域的版权法
稻草人，没有大脑，寓言fvAD。没有大脑，fvAD稻草人失去了巩固新记忆和物体知识的能力。2)．尽管fvAD稻草人可以根据字母生成单词列表，建议完整的音位流畅性，但单词的含义丢失了，因此语义流畅性和语义知识受损。fvAD稻草人是易怒和偏执他相信乌鸦会蜂拥而来折磨他，偷他的东西。此外，fvAD稻草人是颤抖和颤抖，运动，仔细检查代表肌阵挛。fvAD稻草人也是敏感的，最轻微的耳语或触摸都会吓到他，因为刺激敏感肌阵挛。
铁皮人象征bvFTD(图。2 b)．铁皮人没有心，所以他的行为和情绪缺乏同情心．他从事于仪式还有坚持不懈的行为，反复冒险去森林里砍柴和峡谷。他的仪式包括暴饮暴食，使他比fvAD稻草人更重。此外，bvFTD铁皮人润滑不足:关节处的铁锈使他慢至帕金森状态。
确定症状的时间顺序对于预测认知和行为障碍患者的潜在病理至关重要。bvFTD患者往往首先表现为行为改变，然后是执行功能障碍和语言障碍(图2)。3.)．相反，在fvAD中，高达85%的患者首先出现记忆障碍(图2)。4)，其余患者在病征出现后3年内出现记忆障碍[1，22，23］．我们的病例突出了确定症状序列的困难，并突出了fvAD和bvFTD表型之间的异质性和重叠。虽然在我们的病例中并不明显，但研究表明，fvAD的记忆缺陷通常会导致执行或行为功能障碍[1，22，23］．
症状的年表。该图说明了认知障碍、运动表现和行为变化的严重程度和时间，因为它们可能出现在bvFTD的各个疾病阶段
症状的年表。该图说明了认知障碍、运动表现和行为改变的严重程度和发病时间，因为它们可能出现在fvAD的各个疾病阶段
记忆障碍可能是由于记忆处理的三个阶段中的任何一个中断:登记、巩固和检索。登记依赖于更分散的注意力和知觉网络的完整性，巩固依赖于时间(基于海马的)网络，记忆检索依赖于额叶网络。虽然bvFTD患者在疾病早期可能有轻度的自由回忆困难，但识别记忆通常是完整的，因此患者能够识别有提示的项目，与检索为主的缺陷相一致[24］．fvAD的早期记忆障碍是由于无法巩固记忆[25］．由于记忆尚未形成，提示是没有好处的，这就是我们的病人的情况——错过了潜在病理的线索。
语言障碍bvFTD和fvAD也表现出不同的模式。在bvFTD中，语言功能障碍最初不存在，不像其他额颞叶痴呆表型，即进行性不流利失语症和语义性痴呆[17］．根据我们的经验，言语的“社交情感”方面，而不是语言本身，可能会受到损害，无法理解对话的微妙之处和上下文，因此被比喻为“无情的”铁皮人。进行性语言退化可能发生在bvFTD的晚期。fvAD稻草人，“缺乏大脑”，可能更多地表现为找词困难，失范和语义错乱。流利性也有助于区分这两种障碍。fvAD患者的语义(范畴)流利性通常受到更大程度的损害，而bvFTD患者的音素(字母)流利性受到更大影响[17］．有趣的是，在语言流利性测试中使用脏话更容易引起bvFTD而不是AD [26］．我们假设，在案例2中看到的贬义词的使用是找词困难的填充物，过度使用一个过度学习的短语，而不是抑制解除的标志。病例#3，其中患者有进行性失忆症，回顾起来更典型的fvAD。
另一方面，执行功能障碍可能无助于区分潜在的退行性过程。只有一项研究表明，与bvFTD相比，fvAD患者的执行功能更差，但这种差异可能被脑血管疾病、睡眠呼吸暂停、药物副作用、代谢功能障碍和炎症等共病的存在所混淆[21］．病例1和2中相关的脑血管疾病可能导致非特异性额叶功能障碍。
人格改变在bvFTD患者中比fvAD患者中更常见，性格变化性质的差异揭示了潜在的诊断[10，22］．bvFTD患者最有可能表现出抑制解除，通常被描述为社交不恰当[21］．此外，与fvAD的“稻草人”不同，bvFTD的“铁皮人”可能更冷漠，更冷漠，更缺乏同理心，与照顾者产生紧张关系。我们假设bvFTD的心理刚性阻止了改变观点，只盯着一个观点。与此相关，bvFTD患者可能会表现出强迫性的坚持性思想或行为，包括收集、囤积和贪食，而这些强迫性变化在fvAD中是典型的不存在的。27］．
认识到行为变化可能并不明显，因为痴呆症往往会在不知不觉中夸大患病前的人格特征。然而，在fvAD中，易怒和抑郁(如案例#2)和情绪不稳定(如案例#3)可能更常见，而在bvFTD中，压抑的情感和冷漠更典型。bvFTD的“铁皮人”在情感上更受约束，而fvAD的“稻草人”经常抑郁，可能因妄想和攻击性行为而负担过重。在这些疾病中，每种情况都会造成不同的照顾者负担[22，27］．
一个特别有用的临床场景是询问用餐时间。bvFTD患者的饮食习惯可能会发生显著改变，出现暴饮暴食和进食习惯，倾向于寻找并食用一种类型的食物，如高碳水化合物食物，从而导致体重增加。这与fvAD患者典型的体重减轻形成对比。最后，由于去抑制和缺乏共情，bvFTD患者的餐桌礼仪很差，可能会从同桌人的盘子里吃东西或粗鲁地用手吃东西。
运动表现可以为区分bvFTD和fvAD提供有价值的见解。由于约50%的fvAD患者有皮质肌阵挛的记录，[28]它的存在有利于fvAD而不是bvFTD。为了便于记忆，临床医生可以想象，风震动稻草人是因为手和脸的自发性刺激敏感皮质肌阵挛，而不是润滑不良的铁皮人，这反而使他患上了帕金森病。
帕金森症确实存在于20-30%的bvFTD患者中。当微管相关蛋白tau (MAPT)往往比基因突变更常见入库单或C9orf72基因(29，30.］．对称性无震颤帕金森病伴轴性僵硬和核上凝视性麻痹已被证明是进行性核上麻痹病理的高度预测MAPT或者，不太常见的是，C9orf72突变。另一方面，与皮质基底变性或其他疾病相比，皮质基底综合征(不对称帕金森综合征伴肢体肌张力障碍、失用症和皮质感觉丧失)更常由AD病理引起[31］．虽然帕金森特征可能出现在高达30%的AD患者中，[32]这些症状出现在病程的后期[32］．然而，病例2的帕金森特征可能是由路易体病理引起的，路易体病理通常与AD同时发生。最后，运动神经元疾病的共存强烈提示致病C9orf72突变(29］．
结构神经成像也可以为这些患者的评估提供线索。fvAD的颞叶萎缩大于额叶萎缩，特别是与bvFTD相比，在睫胝体周围区域[21，33］．在bvFTD中，额叶区域受影响更大，特别是前扣带、眼窝前额皮质、额叶中回和上回[21，33］．
脑脊液(CSF)生物标志物研究在区分fvAD与bvFTD和健康对照方面是非常宝贵的[25，34，35］．有用的CSF生物标志物包括总tau (t-tau)、磷酸化tau (p-tau)和淀粉样β-42 (a - β42)。与bvFTD相比，fvAD中p-tau/Aβ42比值(>0.21)更高(敏感性和特异性约92%)[25］．在一个小系列中，52%的fvAD患者中观察到APOE ε4携带者，而bvFTD患者中这一比例为19%，对照组为17% [21］．因此，APOE ε4等位基因的存在使fvAD比bvFTD更容易发生。
虽然尚未对fvAD进行随机临床试验，但乙酰胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐、里vasti明和加兰他敏)已被证明对经典AD有效，但对bvFTD无效[36］．事实上，一些bvFTD患者在接触这些药物时可能会出现行为或认知恶化[37］．同样，一种被批准用于中重度AD的NMDA受体拮抗剂美金刚(memantine)对bvFTD患者没有益处[38］．因此，AD和bvFTD对治疗的不同药理学反应突出了临床区分这些疾病的必要性。未来的临床试验将需要更复杂的患者选择，不仅是症状，而且是疾病修饰干预措施，并将有助于开发每种形式的额叶痴呆的疾病特征和进展的可靠血清学和成像生物标志物。
我们的病例强调了几个特征，这些特征事后看来应该支持从bvFTD诊断修订为fvAD:早期记忆受损伤，语义流畅性受损，释义错误和肌阵挛(表2)1)．对于临床医生来说，区分fvAD和bvFTD可能具有挑战性，从我们的三个病例中可以看出，他们最初被诊断为bvFTD，但发现主要是AD病理。改善bvFTD和fvAD的临床诊断对于优化患者护理，改善对患者和护理人员的疾病特异性咨询，并帮助选择性招募患者进行未来的疾病修饰干预研究非常重要。虽然疾病特异性的生物标志物仍然难以捉摸，但更大的病例系列可能会进一步完善《绿野仙踪》的类比，以帮助临床区分fvAD和bvFTD。
淀粉样蛋白，Braak和CERAD分级量表
阿尔茨海默病
额颞叶痴呆的行为变异
9号染色体开放阅读框72
建立阿尔茨海默氏症的登记处
脑脊液
正面评估组
额颞叶变性
阿尔茨海默病的额部变异
Progranulin
微管相关蛋白tau
蒙特利尔认知评估
国家老年痴呆症协会
帕金森病
统一帕金森病评定量表
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不适用。
不适用。
不适用。
RPS研究了这些数据并组成了论文。FRP，研究数据，分析视频文件，对智力内容进行批判性修订。MH提供病理评价，并协助撰写论文。RS有助于从行为神经学的角度分析病例，并为智力内容提供了重要的修订。AJE对患者进行检查和记录，分析患者的运动障碍，并对智力内容进行批判性修订。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。
RPS没有竞争利益
FRP没有相互竞争的利益
MH没有竞争利益
RS没有相互竞争的利益
AJE获得了来自NIH、CleveMed/Great Lakes神经技术、Davis Phinney基金会和Michael J Fox基金会的资助;作为Solvay, Abbott, Chelsea Therapeutics, TEVA, Impax, Merz, Lundbeck和Eli Lilly的顾问/科学顾问委员会成员的个人薪酬;TEVA、UCB、美国神经病学学会和运动障碍学会的荣誉奖;以及利平科特·威廉姆斯和威尔金斯、剑桥大学出版社和施普林格的版税。
使用机构同意书和流程获得视频录制、病例报告和病例病理的同意。这些都可以根据要求提供。
不适用。尸体解剖组织经病人家属同意后公布。
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索耶，r.p.，罗德里格斯-波塞尔，F.，哈根，M.。et al。诊断阿尔茨海默病的前部变异:临床医生的黄砖路。临床Mov失谐4， 2(2017)。https://doi.org/10.1186/s40734-017-0052-4
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