在资源有限的社区中对一个患有亨廷顿病的家庭的介绍和护理

背景

在高收入国家，亨廷顿病(HD)患者通常在出现不自主运动后向医疗保健提供者就诊，如果有家族风险，则进行症状前基因检测。阳性的家族史是决定进行HD基因检测时的主要指导，无论是在受影响的患者还是未受影响的患者。HD的治疗重点是控制症状，无论是运动、认知还是精神。到目前为止，没有明确的证据表明存在任何疾病调节剂。将家庭和照顾者转介到以hd为重点的中心或通过虚拟社区寻求心理和社会支持，被视为诊断的重要结果。低收入和中等收入国家对这种进行性神经退行性疾病的保健经验与高收入国家的护理标准形成鲜明对比。

方法

一个大家庭有许多成员患有常染色体显性遗传的运动障碍，当一个家庭成员在跌倒后出现时，他们来到了医疗中心。除了一名家庭成员服用苯二氮卓类药物治疗不自主运动外，其他受影响的家庭成员没有寻求医疗照顾。这个家族的成员生活在几个资源有限的加勒比岛屿上。照顾慢性病患者往往是家庭的责任，而且专科护理很难获得，或者根本无法获得。计算机断层扫描显示一个病人的大脑严重尾状核萎缩和中度广泛性皮质萎缩。获得HD的遗传诊断。

结果

通过家庭回忆和直接观察，我们确定了四代HD患者。外展计划和合作有助于提供医学成像和基因诊断。此外，这些努力还为这个家庭的许多成员提供了患者和家庭支持、教育和遗传咨询。

结论

这一家庭的受影响成员获得医疗保健的机会有限，严重依赖家庭支持获得护理。这些患者的遗传和临床诊断受到缺乏资源和缺乏专科护理的阻碍。重要的是，通过促进遗传咨询、教育、社区外展和消除有关这种遗传性疾病及其进展的神话，获得明确的诊断对该家庭产生了积极影响。

亨廷顿病

亨廷顿病(HD)是一种典型的成人发病的神经退行性疾病，因此患者在症状出现之前通常有儿童。舞蹈病和精神症状是典型的，然而，许多患者对过去事件的语言和记忆可能完好无损[1，2]。在晚期，患者通常需要更多的护理，因为他们从高运动舞蹈症状态转变为刚性低运动表型[3.]，由于照顾HD患者的压力，导致护理人员患抑郁症的风险增加[4]。

HD是一种常染色体显性神经系统疾病，由CAG基因外显子1扩展串联阵列(>35重复)引起计画基因(5，6]。中间重复序列(26-35个重复序列)被称为前突变，它们在配子体发生过程中有可能扩展到致病等位基因中[7，8]。重复次数与发病年龄呈反比关系。CAG重复序列长度倾向于随着性状的遗传而扩大，这解释了在连续几代中症状的早期发作，称为预期。最大的扩张发生在雄性减数分裂[9]。有许多描述HD的评论，参见[10，11]查阅最近的摘要。

症状前遗传学诊断可使高危人群了解其未来的疾病状态[12，13]。关于提前了解未来疾病(如HD)的影响存在相当大的争议，因为积极的结果会增加抑郁和自杀的风险[14]。当HD的症状前检测首次出现时，人们错误地预测大多数高危人群会想知道他们是否有致病突变[15]。不同的研究表明，高危人群使用测试的实际范围在12%至25%之间[16，17]。事实上，大多数有患HD风险的人都选择不进行基因检测[18]。

资源有限的社区对HD患者的护理

无论在哪里，照顾HD患者都是一项挑战，理想情况下应该得到公共和慈善机构的支持[19]。患有持续性慢性疾病的患者的照顾者会经历压力，由于照顾受影响的亲人的持续需求，增加了他们患抑郁症的风险。这种压力在医疗保健系统资金不足和不发达的低社会经济地位(SES)社区往往更加严重[20.，21]。

在本文中，我们描述了一个大家庭，许多成员患有HD。照顾这些病人的困难由于他们较低的社会经济地位而更加复杂;获得专业甚至非专业医疗服务的障碍;以及生活在一个小岛屿国家所造成的地理隔离。除了先证者在综合医院的初步介绍外，所有评估都是在家访中进行的，这受到了患者和家属的欢迎。据我们所知，这是西印度群岛首次报告经基因证实的HD，尽管在50多年前，特立尼达有三个不同种族背景的家庭被报告临床诊断为HD [22]。在广义的加勒比地区，唯一报告的遗传诊断的HD病例来自古巴[23]，目前在波多黎各似乎正在研究大量的HD病例(波多黎各大学的Sylvette Ayala Torres博士和波多黎各亨廷顿公司的总裁zo Cruz-Gil, Fundación，个人通讯)。在西印度群岛诊断出的其他遗传性运动障碍的例子包括类似亨廷顿病的疾病[24]，脊髓小脑性共济失调病例[25]。许多其他常染色体显性舞蹈病是已知的，并在最近的综合综述中描述[26]。

位置

这项研究得到了在美国国立卫生研究院注册的当地伦理委员会的批准:患者同意接受医学访谈、神经系统检查、拍照、录像、基因检测和记录家族史。为了保护隐私，我们将不确定家庭的确切位置或本手稿作者的加勒比隶属关系。国际货币基金组织(imf)的《世界经济展望》(World Economic Outlook)将香港描述为一个发展中经济体的新兴市场，其国内生产总值(gdp)排在最低的10%，人均个人收入约为8000美元。[27]。主要的就业来源是旅游业、渔业、农业和建筑业。对大多数人来说，由于水果、蔬菜、牲畜、当地渔业和进口食品的现成供应，营养状况良好。

医疗服务由当地医院、社区保健中心和私人执业医生提供。社区保健中心提供一般保健服务，如药物、血压测试、伤口护理和敷料。这些中心治疗医疗紧急情况，急性情况，并提供关于糖尿病和高血压等疾病的预防保健建议。重要的是，像HD这样的持续性或慢性疾病的医疗护理要么不存在，要么很难获得。在综合医院，神经科病例通常转介给内科(全科医生)，或者患者必须飞离岛屿，因为社区没有全职执业神经科医生。在许多情况下，医疗费用由政府承担。然而，患者必须支付大部分处方药、所有非紧急检查和不属于住院的影像费用。英语是这些岛屿的官方语言;然而，许多土著居民说当地方言。评估医生不是岛上的本地人，但在社区执业长达25年(加起来>75年)，并能说流利的方言。 The affected patients described in this report, as well as a significant percentage of the population, live in small, wooden, single-story buildings. Electricity and running water are found in most households but might be considered more basic compared to US or UK communities; many roads are unpaved or in a state of poor repair.

家庭概况

在他最初的医疗评估和面谈期间，指示病例(III-18)描述了他的大家庭中其他一些同样患有运动障碍的成员。我们找到了其他受影响的家庭成员，其中三名受影响的家庭成员和许多未受影响的亲属同意接受采访和检查。根据他们所报告的历史，构建了一个详细的大家庭谱系(图2)。1）.所有接受采访的家庭成员都被问及他们是否有委内瑞拉血统，因为马拉开波湖地区的HD发病率很高[5但我们无法建立联系。我们注意到，属于这一谱系的个体现在生活在几个不同的加勒比岛屿上，也生活在美国。

所有受影响的个体都有类似的运动障碍史，在童年和成年早期，他们的肌肉控制似乎正常。所有人都报告说，他们在35岁左右开始失去肌肉控制。当未受影响的家庭成员回忆起他们受影响的亲戚时，这一点得到了证实。在我们的访谈中，受影响的个体表现出平和，没有表现出明显的精神症状。他们很精通，我们判断他们使用的语言与他们的教育水平相称。最初，HD被认为是一种不太可能的诊断。这是基于明显没有认知或精神障碍或缺乏高级大脑功能，而且所有家庭成员都同意舞蹈病发生在相似的年龄。

病人III-18

指示病例是一名到总医院就诊的约50岁男子。他在街上行走时摔倒，头部受轻伤，右脸和右臂有撕裂伤。病人的头部和四肢都有明显的舞蹈病，他说这是导致他摔倒的原因。病人坚持说，在街上摔倒是不寻常的，因为他在过去的20年里已经学会了如何与他的异常动作一起生活，尽管他有运动障碍，但他通常能够保持平衡。

这位病人年轻时曾是一名出色的运动员，并希望成为一名职业高尔夫球手。随着他不由自主的动作的开始，这些愿望都被抛弃了。在陈述的时候，病人是一名有收入的园丁，喜欢钓鱼。没有证据表明在工作或爱好上的表现会下降，比如组织和执行特定任务的能力受损。

颅神经检查除面部及舌部有轻微舞蹈病外，未见异常。言语正常。他的头部和四肢都有明显的舞蹈病。张力轻度减轻，深肌腱反射正常。感觉检查正常，无小脑功能障碍。

病人似乎对时间、地点和人都有方向感。从他的互动和对话能力来看，他的认知能力与他七年级的教育水平一致。这一印象得到了他的身体表现(个人卫生、衣着)、情绪、语言使用以及他提供明显适当的详细病史的能力的支持，然而，没有进行正式的认知测试。由于患者表现稳定，并且此时没有正式的心理测试，我们没有进行进一步的认知调查。患者在评估后一年内死亡;死亡原因尚不清楚。

病人III-17

这名妇女在大约48岁时接受了首次检查。她声称大约12年前出现了不自主的动作。最初，她的家人报告说，她没有性格变化或精神症状，她的三个孩子认为她是家庭的基石。她被认为是一个可靠的、坚定的人，可以指望她提供忠告和智慧。

在最初的检查中，这个病人有全身性舞蹈病。说话流利，没有困难。她跟我有亲戚关系，看起来精神很好，而且很熟悉。她能够提供家谱的许多细节，包括她的八个兄弟姐妹和八个表兄弟姐妹(系谱中的“X”家族)。她的记忆力即使不比她那些未受影响的亲戚好，至少也和他们一样好。

在两年后的随访中，她的舞蹈病已经进展，并且非常严重，损害了她进行日常生活的能力。一年后，在一次偶然的谈话中，她的认知能力明显恶化了。到第二年，她几乎完全卧床不起，明显病恹恹的。她很警觉，反应灵敏，但她大部分时间都躺在地板上的床垫上。她有中度的语言困难，能够从1数到10，前后数。她报告说，她的三个孩子都患有与她相同的运动障碍，这是不准确的。她可以准确地完成简单的任务，比如手指到鼻子的测试，但往往会坚持下去。四肢的力量完好无损，音调也很正常。全身深部肌腱反射增强。脚趾向下。 It was not possible to examine her eye movements due to neck chorea. She was able to push herself up to sit and stand alone, but with markedly impaired balance and required assistance for almost all ADL. She was prescribed lorazepam 1 mg b.i.d. from her family physician, which somewhat reduced the involuntary movements. We are currently considering further pharmacological strategies to control the involuntary movements, however, this is challenging due to the lack of ongoing neurologist support and difficulty accessing medications.

病人III-7

这个病人在当地的高尔夫球场当球童。社区里的许多人都知道他，大多数人都把他描述为一个受人尊敬、守时、善良、从不说话的人。在他大约46岁时的初步评估中，他有轻微的舞蹈病影响到他的上肢和面部，他是连贯的，能够进行相对正常的对话，就他正常的非语言人格而言。在随访中，三年后他变得严重僵硬和运动障碍，并且完全依赖所有adl。尽管大家都知道他沉默寡言，但一年后，他停止了所有口头交流的努力，表现得冷漠。

经检查，他昏昏沉沉，但精神抖擞，有点专心。对于反复的提问，他总是用一个词来回答。说话有中度困难。他能说出照顾他的人(他的儿媳)的名字，尽管他不能说出她和他的关系。他能够遵守一些简单的命令，但不是全部。他无法自主地睁开眼睛，但却积极地拒绝主考人睁开眼睛，这是贝尔现象。全身张力增强，深肌腱反射轻快，脚趾向下。双臂屈曲，部分手指伸展肌张力障碍。他无法伸展手臂进行手指到鼻子的测试。没有人帮助，他无法坐下。 He was severely cachectic with marked difficulty with eating and swallowing. A video showing this examination may be accessed via Additional file 1: Movie S1. Shortly after this last evaluation he was brought by his family to hospital for progressive deterioration, and subsequently died, although the cause was not determined.

死亡前约6个月进行的脑部CT扫描显示尾状核和壳核明显萎缩(图2)。2）.进行了迷你精神状态检查(MMSE)，由审查员修改以适应患者的文化规范[28]。病人无法完成第三道题，在前三道题的七个独立部分中，他只答对了一个。考虑到患者可能对MMSE问题的正式性质感到不自在，审查员试图让他围绕他的个人生活和经历进行对话。这些即兴的、个性化的和特定文化的问题旨在确定与MMSE相同的五个层次;定向、注册、注意、回忆和语言。再一次，病人的反应表明他的认知功能很差。在对该患者的评估中，我们从另一位家属处了解到，当患者首次出现运动障碍症状时，他会在凌晨4点上班，而不是早上6点半。这种报告的行为与认知能力下降，特别是影响计划和决策的执行功能障碍相一致[29]。

根据家族史、受影响家庭成员的表型、CT扫描和观察到的认知能力下降，我们寻求基因检测来诊断这种疾病。在提供基因检测之前，我们向几位家庭成员提供了关于HD的咨询，包括讨论可能的结果和孟德尔遗传风险。我们获得了HD(哈佛医学院神经诊断实验室)的基因检测，结果显示其中一个dna的三核苷酸重复扩增了47个重复，具有致病性计画等位基因，另一个有17个重复。

发现这个家族的加勒比海岛屿很小，资源有限。其经济处于发展状态，主要以旅游业为基础。由于财政限制，岛上的医疗服务主要集中于急症医疗，对慢性病患者的关注落后于大多数西方国家。虽然岛上有许多在世界知名机构接受培训的医生，但由于经济和人口较少，专业化的机会有限。

毫无例外，这个大家庭的所有成员都知道有一种疾病倾向于影响他们。然而，据我们所知，只有一名病人曾寻求治疗，没有任何家庭成员获得诊断服务。受影响对象的许多成年子女预计在进入35岁左右时不可避免地患上这种疾病。我们试图纠正这种误解，并教育这个家庭的成员孟德尔风险与常染色体显性遗传有关。这包括延迟发病年龄的影响，以及如何估计受影响家庭成员的孙辈的复发风险。

几代人以来，来自家庭成员的报告一致表明，症状出现的年龄是在受影响的人35岁左右。这种稳定性可能归因于前几代母系遗传的优势。在这一代人中，我们现在已经确定了一个25岁左右的受影响个体，他的父亲遗传了HD突变。这个病人还没有经过神经科医生的正式评估。父系遗传HD性状引起的发病年龄变化与以往的观察结果一致[9]。

受影响的受试者由其家庭成员在家中照顾。这种护理模式与该环境中许多其他慢性病的医疗护理水平是一致的。虽然急症患者得到了合理的护理，但长期患病的患者却得不到同等程度的关注。诸如成像和实验室检查等检查必须由患者或其家属支付。当地不提供基因检测。在这种情况下，CT扫描和基因检测的资金是通过社区外展项目和筹款活动筹集的。

最初，在接受评估的患者中，认知或精神障碍并不明显，家庭成员也没有注意到或报告这些障碍。由于这些原因，HD起初并没有被列入鉴别诊断。认知能力的下降对我们来说并不明显，直到大约三年之后，我们才开始与受影响的人接触。此外，所有的患者在青少年早期就终止了他们的教育，他们的就业并不依赖于高水平的认知功能。由于上述原因，我们很难确定认知能力下降。此外，受试者III-17有明显的舞蹈病，能够提供有关其三代家族史的广泛信息。虽然很难证实她的描述，但她对家族血统的回忆似乎很好，超过了其他几位未受影响的家庭成员。该患者提供的广泛的家族史使我们相信她的认知是完整的。这一观察结果与一些报道一致，即在某些情况下，舞蹈病患者往往有较轻的认知障碍[30.]而且较早的记忆往往比最近的记忆更持久[31]。也有可能，调查人员遇到的主要病例和其他两个受影响的家庭成员是那些高级认知功能受损最小的成员，尽管他们有运动障碍，但他们能够长期维持就业和其他社会交往。

文化差异可能也在作者诊断患者情绪和认知状态的能力中发挥了作用。虽然有些人在西印度群岛长大，或者在岛上度过了相当长的时间，但本病例的临床研究者要么是欧洲血统，要么是来自发达国家。所有患者都是非洲裔，在一个经济发展中的小国长大。在调查人员和这些患者之间存在着巨大的社会经济地位差异;这些动态促进了医生和病人都习惯的医患关系的变化[32]。在考虑涉及不自主运动和认知变化的神经系统疾病时，传统价值观也很重要。在墨西哥和德克萨斯州边境的HD患者和家庭可以找到这样的例子，他们最初因为被认为附身而向传统的信仰治疗师寻求治疗[33]。这个西印度群岛家庭的大多数成员都持有强烈的基督教价值观，很可能由于没有医学上的原因来解释这种情况，他们无意识地隐瞒了指向认知问题的信息。

HD的一个标志是在出现运动障碍之前就开始出现情绪变化、精神错乱和自杀念头。由于当地的社会习俗，这些患者和他们的家人可能不会认识到，或者将情绪变化、抑郁或自杀念头的报告最小化。尽管直接询问有关自杀念头和抑郁的问题，但答案可能不会出现，除非这个问题是在一个精确的社会背景下提出的，或者甚至可能是由正确的人提出的，而不是由临床医生提出的。众所周知，HD患者对其运动障碍和心理障碍的程度和性质的认识有限[34，35]。另一种可能性是，受影响和未受影响的家庭成员都是在家庭爱的背景下感知疾病的，而忽略了与此不一致的特征。有一种可能性是，他们可能不想承认自己患有抑郁症，因为担心情绪障碍在当地的耻辱会使他们没有资格获得进一步的帮助。与此相一致的是，许多来自不同家庭成员的受影响个体的认知障碍报告，这些报告只有在获得HD的明确诊断后才被披露。这些观察包括在疾病进展过程中出现的睡眠障碍、偏执、混乱和反社会行为的报告。

在患者III-7确诊HD后，几名未受影响的家庭成员被告知诊断结果，并提供了遗传特征和发病年龄等信息。反应一致是阳性的，这表明有些人听说过HD，这种诊断也被讨论过，尽管从未得到证实。即使没有进一步的测试，受影响对象的未受影响的孩子也放心地得知，他们遗传的机会是50:50，他们不会受到“一点点”的影响。未受影响的家庭成员的孩子们放心地得知，如果他们的父母在正常寿命内没有出现症状，他们就不会患上这种疾病。

我们还讨论了家族成员对遗产的误解。争论的焦点是一种错误的信念，即父母在生育或怀孕期间出现症状可能会“导致”这种特征遗传给她的后代。自从获得明确的诊断后，我们一直致力于消除这个神话，并提供有关该疾病的遗传和进展的信息。其他有患病风险的人说，这种疾病是一种“诅咒”，影响了一些家庭成员。诅咒的概念与一些癌症患者如何理解自己的疾病不同，但有相似之处。36]。由于许多家庭成员都有互联网接入，我们也能够指导家庭成员找到与HD相关的适当在线资源。

在确定HD的疾病改善干预措施之前，可以认为，在该人群中已经受到影响的受试者或高危家庭成员中确认诊断几乎没有什么好处。即使基因诊断是可行的，许多有风险的受试者选择不了解他们的携带者身份。然而，这里研究的几个家庭成员表示有兴趣了解他们的携带者状况，我们正在讨论症状前诊断的意义。这突出了文化能力在与高危人群讨论HD时的重要性。在西印度地区，与患者及其家属讨论HD等疾病的最佳方式目前是一个悬而未决的问题。事实上，这个地区可能没有最佳实践，因为加勒比群岛的每个岛屿都是独一无二的。在一个案例中，我们被问及是否有可能在症状前为一名患病风险为50%的22岁健康女性提供HD基因检测。当我们考虑如何提供与该测试相关的适当咨询服务时，患者以宗教原因决定退出。给出的第二个原因是，测试的结果可能是这种疾病的表现。可以与癌症作比较:许多研究揭示了文化在讨论癌症时的重要性，例如一些患者认为谈论疾病会导致疾病[37，38以及家庭成员和社区如何以不同的方式对待受影响的患者[39]。目前，加勒比地区还没有就亨廷顿病进行类似的研究。

从我们与这个家庭的接触中，我们相信患者和他们的高危亲属似乎受益于我们能够提供的关于遗传模式、病理的遗传方面的信息，以及对世界上还有其他人患有同样疾病的理解。我们相信，对于这个家庭来说，这是一个及时的信息，因为我们知道大约有20名高危人群，可能还有更多，他们的年龄可能会出现症状。尽管结果不像最初的医学评估那样乐观，但对这个家庭进行适当的遗传调查的价值是明确的，即使在这种资源有限的环境下，也支持进行遗传诊断。

分布:

日常生活活动

高清:

亨廷顿病

计画：

亨廷顿蛋白基因的缩写

患者:

小型精神状态检查

SES:

社会经济地位

我们感谢帮助我们资助这项研究的当地社区组织。我们也感谢Winnie Xin博士在基因诊断方面的帮助，以及Jennifer R. Friedman医学博士和Wendy Raskind医学博士就罕见运动障碍的临床和遗传方面进行了有益的讨论。

资金

自筹资金。

数据和材料的可用性

所有数据均已在论文中给出。

作者的贡献

AKS是首席研究员。JC, LL和IP促进了与家庭成员的沟通，外展和系谱构建。PR, JR和KY提供了临床支持。组屋发展局进行了认知评估。RHW作为专家顾问，检查了一些受影响的家庭成员，并在推进该项目方面发挥了重要作用。所有作者都为撰写这份手稿做出了贡献。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

作者的信息

应机构审查委员会的要求，这些作者的隶属关系和联系信息被保留，以帮助保护本文所述主题的隐私。

相互竞争的利益

作者宣称他们没有竞争利益。

发表同意书

所有参与者和患者都书面同意发表医学访谈、神经系统检查、照片、录像、基因检测和家族史记录。

伦理批准并同意参与

本项目在当地机构审查委员会的主持下进行，并被批准为IRB提案15006。这是一个在美国卫生与公众服务部人类研究保护办公室(OHRP)注册的加勒比社区IRB (IRB注册号:IRB00010095)。所有作者都接受了美国国立卫生研究院批准的人类受试者研究培训。

作者指出

作者及单位

1. 美国纽约

   贾马尔·查尔斯、林迪安·莱西、詹妮弗·鲁尼、英格玛·普罗科普、凯瑟琳·耶尔伍德、黑兹尔·达·布雷奥、帕特里克·鲁尼和安德鲁·k·索伯林

2. 美国纽约州布朗克斯詹姆斯·j·彼得斯退伍军人事务医疗中心神经内科

   露丝·沃克

3. 美国纽约西奈山医学院神经内科

   露丝·沃克

相应的作者

对应到安德鲁·k·索伯林．

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