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肌张力障碍的医学治疗

临床运动障碍杂志体积3.，文章号:19（2016）引用本文

一个修正本文发表于2018年11月16日

本文已被更新

摘要

在过去的几十年里，肌张力障碍的治疗策略已经有了很大的发展。三种主要治疗方式包括口服药物、肉毒毒素注射和手术治疗，特别是深部脑刺激。尽管人们对后两种治疗方式有着极大的兴趣，但最近对口服治疗的评论相对较少。我们回顾了肌张力障碍的医学治疗，重点介绍了三种主要的神经递质系统:胆碱能、gaba能和多巴胺能。我们还提供了一个实用的指南，药物选择，治疗策略和未满足的需求。

简介

肌张力障碍的治疗主要采用三种方法:药物治疗、肉毒毒素注射(BoNT)和手术干预。当前回顾的重点是只有在医学治疗方面，因为这一领域在文献中较少涉及。最常用的药物有四大类:抗胆碱能药物(特别是三己苯尼基)、巴氯芬、苯二氮平类药物(特别是氯硝西泮)和多巴胺相关药物。我们建议使用记忆法ABCD，代表一个nticholinergics或一个rtane®,Baclofen,Clonazepam,D与鸦片相关的药物是记住这些选择的有效方法。肌张力障碍的药物治疗在很大程度上是经验性的，有时似乎是道听途说。

审查

神经递质系统对肌张力障碍的医学治疗至关重要

涉及三个主要的神经递质系统:胆碱能系统、gaba能系统和多巴胺能系统。我们将分别考虑每个系统(图。1)．

图1
图1

肌张力障碍的三种主要神经递质。该图说明了纹状体中的三种神经递质(胆碱能[在粉红色的]， GABAergic [黄色和棕色]和多巴胺能[蓝色的])，它们在突触水平的过程和受影响的目标。值得注意的是，其他神经递质如大麻素和血清素也可能在肌张力障碍中发挥作用，但在这里没有显示出来。1)胆碱能系统。巨大的乙酰胆碱能中间神经元(ChIs;在粉红色的)，也被称为强直活性神经元(TANs)，是中棘神经元(MSNs;用黄色)在纹状体中。在突触水平上，乙酰胆碱在乙酰化酶(ChAT)的催化下在突触前末端合成。乙酰胆碱通过囊泡乙酰胆碱转运体(VAChT)进入囊泡。ACh在突触间隙释放后，它与毒蕈碱(M1-4亚型)和/或烟碱受体结合，以便在下游有进一步的作用。在突触间隙的剩余乙酰胆碱随后被乙酰胆碱酯酶(AChE)代谢为乙酸和胆碱。后者通过胆碱转运体(CHT)进入突触前末端。2) gaba能系统。氨基丁酸广泛存在于基底神经节回路的神经元中，包括单根神经细胞，以及苍白球的内外段。在图中，只有MSN和苍白球细胞之间的突触(在布朗)进行演示。在突触水平，GABA是由突触前末端的谷氨酸合成的。然后通过囊泡GABA转运体(VGAT)被装入囊泡，然后释放到突触间隙。GABA随后与突触后受体结合。突触间隙中剩余的GABA通过两种方式运输回突触前末端:1)在突触前末端由GABA转运体(GAT)直接再摄取2)在返回突触前末端之前通过邻近的胶质细胞间接运输，需要转化为谷氨酰胺。3)多巴胺能系统。msn还通过黑质纹状体通路(蓝色的)．在突触水平，多巴胺在突触前末端由酪氨酸酶羟化酶(TH)合成，需要四氢生物蝶呤(BH)4)作为辅助因子。多巴胺(DA)和其他单胺被囊泡单胺转运蛋白2 (VMAT2)包装成突触前末端的囊泡。然后，单胺被释放到突触间隙，并与包括多巴胺受体(D1-5)在内的突触后受体结合。O-甲基转移酶(COMT)分别转化为3,4-二羟基苯乙酸(DOPAC)和3-甲氧基酪胺(3- mt)。剩余的多巴胺随后被多巴胺转运体(DAT)运送回突触前终末。影响每个神经递质系统的原型药物及其作用部位列在左下角。抗胆碱能类在突触后作为毒蕈碱受体拮抗剂发挥作用，特别是在M1受体上。巴氯芬是氨基丁酸B受体激动剂。在脊髓中，它作用于突触前(兴奋性谷氨酸神经元)和突触后(抑制性中间神经元)末端。然而，其在基底神经节的作用部位(突触前或突触后或两者)尚不清楚(见“?”)。苯二氮卓类(BZDs)与GABA结合一个受体，导致氯通道打开频率增加，从而抑制信号。左旋多巴(L-DOPA)通过多巴脱羧酶(DDC)在突触前末端转化为多巴胺。多巴胺消耗剂例如四苯那嗪(TBZ)通过抑制VMAT2酶在突触前末端起作用，然后破坏多巴胺进入囊泡的运输。多巴胺受体阻断剂(DRBAs)相反，它通过阻断多巴胺受体在突触后发挥作用

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胆碱能系统

巨棘中间神经元或胆碱能中间神经元(ChIs)是纹状体中棘神经元(MSNs)的内在乙酰胆碱来源，而桥柄核神经元则是外部乙酰胆碱来源。ChIs仅占所有纹状体细胞的1-3%，但它是单胞体神经的主要乙酰胆碱来源。它们也被称为强直性活跃神经元，具有自主放电而没有突触活动的特征[1］．ChIs的过度活跃可以解释抗胆碱能药物对肌张力障碍的改善[2］．最近的证据也支持了ChIs在皮质纹状体突触可塑性异常中的作用[3.］．

几种抗胆碱能药物，包括三己苯尼基、苯托品、乙丙嗪、原环定和双培登已用于肌张力障碍[4- - - - - -8］．三己苯基是最常用的药物。在目前的临床实践中，苯托品使用频率较低，而其他药物使用频率较低。一般来说，抗胆碱能药物作为突触后M1受体的拮抗剂。有些药物也作用于其他受体，如双培素作用于烟碱受体，原环定作用于M2和M4受体。

gaba ergic系统

GABA是大脑和脊髓中的抑制性神经递质。除了msn外，GABA还广泛存在于基底神经节回路的神经元中。GABA在肌张力障碍病理生理中的作用尚不清楚。一项研究显示GABA异常一个原发性肌张力障碍中运动皮质的受体结合，可能导致感觉运动去抑制[9];另一项研究发现局灶性手肌张力障碍没有变化[10］．

巴氯芬是一种肌肉松弛剂，是GABA的激动剂B兴奋性谷氨酸能神经元突触前末端和脊髓抑制性中间神经元突触后部位的受体[11］．其在肌张力障碍中的作用机制尚不清楚。对于肌张力障碍，巴氯芬通常被认为不如抗胆碱能药物有效[6］．

苯二氮卓类药物也是主要影响gaba能系统的药物。它们与GABA结合后增加了氯通道开放的频率一个受体，最终促进抑制信号。唑吡坦与GABA附近的BZ1受体结合后，氯离子的流入增加，但在GABA附近没有一个苯二氮卓类在氨基丁酸中的结合位点一个受体复合物。

多巴胺系统

主要影响多巴胺能系统的药物可分为1)左旋多巴和2)多巴胺减少药物，包括突触前多巴胺消耗剂(如四苯那嗪[TBZ])和突触后多巴胺阻断剂(drba，如氯氮平，喹硫平和典型的神经阻滞剂)。除多巴反应性肌张力障碍(DRD)外，左旋多巴对肌张力障碍的作用机制尚不清楚。这似乎违反直觉，左旋多巴和多巴胺减少策略都对肌张力障碍有益。

TBZ抑制酶囊泡单胺转运体2 (VMAT2)，从而减少多巴胺进入突触前囊泡的转运。利血平也抑制VMAT2，但也有外周作用。甲氨酸(又名α-甲基-对酪氨酸或Demser®)抑制酪氨酸羟化酶，多巴胺合成所需的突触前酶。

DRBAs通过阻断突触后部位的多巴胺受体发挥作用。典型的神经阻滞剂通常对D2受体有作用，而非典型的神经阻滞剂(如氯氮平和喹硫平)引发急性肌张力异常反应或迟发性综合征的风险较小。

肌张力障碍的评估和药物治疗的开始

我们提出了一种实用的方法，开始治疗患者的肌张力障碍(表1)．我们围绕四个核心问题组织讨论。

表1开始用药和对症治疗选择的实用指南
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  1. 1）

    病人真的有肌张力障碍吗?

    在开始治疗之前，这是第一个也是最重要的问题。临床医生必须能够区分假性肌张力障碍、心因性肌张力障碍和真性肌张力障碍。心理源性的有用线索包括快速发作，固定的姿势不随时间变化，检查不一致和可变性。假肌张力障碍的一些重要例子包括先天性斜颈(其中纤维性肌肉组织的手术释放可能是指)，寰枢关节半脱位(需要紧急骨科治疗)，和强肢综合征(需要免疫治疗)。

  2. 2）

    是否有针对患者的特定病因治疗方法?

    这是确诊真正的肌张力障碍后的下一步。肌张力障碍的治疗可分为基于病因的治疗和基于症状的治疗。虽然大多数治疗仍然是基于症状的，但基于病因的治疗存在于一些形式的肌张力障碍(“不要错过”诊断)，可以提供显著的好处。他们可以分为三个主要类别:神经代谢障碍，重金属相关疾病和获得性肌张力障碍(表2)．

    表2可进行病因特异性治疗的肌张力障碍
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    最典型的“不要错过”的诊断是DRD，左旋多巴作为一种病因特异性治疗。drd通常对左旋多巴有剧烈和持续的反应[12]，而且它们的表型很广泛[13，14］．儿童DRD可表现为局灶性、节段性或全身性肌张力障碍，成人可表现为肢体起病性局灶性或节段性肌张力障碍[13，14］．第一个负责基因是在1994年发现的，当时Ichinose首次报道了突变GCH1基因编码GTP环水解酶I [15］．这种酶在合成四氢生物蝶呤(BH4)，是包括多巴胺和血清素在内的单胺合成途径所需的辅助因子。不太常见的基因包括TH1(编码酪氨酸羟化酶，多巴胺合成中的限速步骤)和SPR(编码sepiapterin reductase, BH所需的另一种酶4合成)后来被发现[16，17］．

    一项观察性左旋多巴试验(一般成人每日服用左旋多巴300-400毫克，儿童每日服用左旋多巴4-5毫克/公斤[18建议所有患有任何形式的肌张力障碍的儿童，以及表型不能排除DRD的成年人服用。然而，剂量范围可能因基因型而异，例如，一项研究显示，成年患者的100-400毫克/天GCH1150-600毫克/天的成人非GCH1患者(19］．常染色体隐性型DRD患儿，如常染色体隐性型GCH1，TH而且SPR与常染色体显性突变的常规剂量4-5 mg/kg/天相比，突变可能需要更高的剂量(例如6-10 mg/kg/天)GCH1突变(14，18］．使患者暴露于高剂量(例如成人可达1000mg /天或儿童可达16 - 20mg /kg/天)[12，14]通常不建议在基因确认之前使用[18］．

    DRD患者通常对左旋多巴有良好和持续的反应[12，20.］．从长期来看，患者在成年期通常保持相对较低和稳定(甚至更低)的剂量[12，21］．磨损现象和左旋多巴引起的运动障碍远不如帕金森病常见，但据报道[12，20.，22- - - - - -24]，特别是常染色体隐性遗传类型(例如:TH，SPR而非常染色体显性DRD [14］．高剂量左旋多巴诱发的运动障碍也容易发生，减少剂量可改善运动功能，而不加重运动功能。某些形式的DRD可能需要额外的治疗，如5-羟色氨酸(5-羟色氨酸，高达6毫克/公斤/天)治疗色氨酸蝶呤还原酶缺乏症[25，26]，以及5-HTP和BH4常染色体隐性遗传GCH1突变(27］．

    在与重金属相关的疾病中，威尔逊氏病是典型的“不要错过”诊断。治疗包括螯合疗法(d -青霉胺、曲恩汀和四硫钼酸盐)和硫酸锌[28- - - - - -31］．在可治疗的神经代谢疾病中，值得特别提及的是脑神经黄色瘤病，在基因检测之前仔细搜索肌腱黄色瘤和血液胆固醇水平是有用的。它可以用鹅去氧胆酸治疗。

    Niemann-Pick型除共济失调和垂直核上凝视麻痹外，还可出现肌张力障碍[32- - - - - -34］．米格司他(n -丁基脱氧诺jirimycin)治疗已被证明可改善或稳定神经表现[35，36］．脑铁堆积神经退行性变(NBIA)是重金属相关疾病的另一个例子，据报道，铁螯合可受益于deferiprone [37，38]，尽管这还需要进一步研究。

    即使有特定病因的治疗方法，对症治疗仍然可以作为辅助或桥接治疗，直到特定治疗达到最大的疗效。例如，在威尔逊氏病中，抗胆碱能药物可同时用于铜螯合治疗肌张力障碍。

  3. 3）

    肌张力障碍是唯一的现象吗?或者除了肌张力障碍之外还有其他共存的现象吗?

    "肌张力障碍加重综合征" [39，40]或“合并肌张力障碍”[41都存在帕金森症和肌阵挛等现象。相关现象的识别可能对治疗有重要意义。例如，与帕金森病相关的肌张力障碍可在DYT3肌张力障碍(Lubag病)、DTY12肌张力障碍(快速发作性肌张力障碍帕金森病，RDP)和NBIA中发现。

    在DYT11肌张力障碍(肌阵挛-肌张力障碍综合征)中，肌阵挛可能占主导，有时可以通过治疗肌阵挛来实现症状控制。由于报告的患者数量较少，对照试验数量有限，数据受到限制。鉴于肌阵挛起源于皮质下，使用氯硝西泮是合理的[42- - - - - -46]或左乙拉西坦[46］．双盲安慰剂对照试验的数据是不可用的，根据我们的经验，左乙拉西坦使一些患者受益(未发表的数据)。最近一项23例患者的随机对照试验表明佐尼沙胺可改善肌阵挛[47］．小型研究中报道的其他药物包括氧化钠[48，49]、四苯那嗪[50]、抗胆碱能药物(只改善肌张力障碍，不改善肌阵挛部分)[43]等。多项研究发现丙戊酸无效[43，51］．在严重的医学难治性病例中，应考虑采用苍白球(GPi)脑深部刺激(DBS) [52- - - - - -56]，较早而非较晚[57，58］．

  4. 4）

    应该采用哪种或哪种治疗方式?

    一般来说，在DBS前通常会尝试一些侵入性较小的方式，如药物治疗和/或BoNT，尽管DYT1全身性肌张力障碍或DYT11肌张力障碍对DBS的强烈反应支持早期干预[52- - - - - -61］．肌张力障碍的DBS适应症清单一直在扩大。例如DYT3肌张力障碍[62- - - - - -66]、脑瘫[67，68]，泛酸激酶相关神经退行性变[69，70]及特发性颈肌张力障碍[71］．

    决定是否使用口服药物或BoNT取决于肌张力障碍的分布。例如，BoNT因其良好的疗效和耐受性，是治疗颈肌张力障碍、眼睑痉挛或痉挛性发音障碍的一线治疗方法。BoNT通常首先用于局灶性或节段性肌张力障碍，其中可以靶向的肌肉数量有限。在全身性肌张力障碍中，BoNT可用于病灶部位以缓解不适和改善功能，如在肌张力障碍脑瘫中手部注射。然而，几乎总是需要口服药物。

    我们在表中总结了每种肌张力障碍的治疗方式3.．鉴于肌张力障碍的相对罕见性和异质性，目前只有少数双盲随机安慰剂对照(DBPC)研究，支持这些建议的大部分证据是4级。因此，保持个体化治疗的灵活性是很重要的。

    表3肌张力障碍治疗方式选择总结
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药物选择和治疗策略

一般考虑

这一策略由Fahn [5]的原则是“低剂量开始，慢慢来”:药物应该从低剂量开始，慢慢地逐步增加到最低剂量，以有效地控制症状而没有副作用。滴定速率可能取决于年龄:儿童每3-4天，成人每1周。如果症状仍未得到充分控制或疗效不能持续，可进一步加大药物剂量。如果出现副作用，我们可以试着保持剂量不变，直到副作用消失，但通常需要减少剂量。如果副作用严重、无法忍受或持续存在，则应降低药物剂量。

当单一疗法达到“良好”剂量，但症状控制不完全，或剂量受副作用影响时，使用联合疗法。抗胆碱能药物有时可能会产生矛盾的效果，即低剂量会加重肌张力障碍，而高剂量则会消失[5]，可能是由于突触前抑制。在这种情况下，可以考虑缓慢地提高剂量，并密切监测副作用。某些药物，如三己苯基，在剂量保持不变至少2-4周后，其峰值效应或益处才会显现出来[72］．

主要药物的剂量范围和滴定时间表如图所示。2．在20世纪80年代，抗胆碱能药物被大剂量使用[5，6，72］．然而，在我们目前的临床实践中，与试验中高达120毫克/天相比，三己苯基每天服用高于30-40毫克的患者并不常见。大剂量抗胆碱能药物的使用受到副作用的限制。对于左旋多巴在非drd肌张力障碍中的使用，剂量和滴定与在轻度帕金森病中的使用相似。

图2
图2

根据神经递质系统分类的肌张力障碍对症治疗的主要药物图表。相应的条形图显示起始剂量、滴定剂量(随滴定周期增加的剂量)、常用治疗剂量、临床实践中推荐的最大剂量和上限剂量。值得注意的是，条形图并不代表实际的比例。该表总结了每种药物的剂型、剂量、副作用、注意事项和美国食品和药物管理局(FDA)的妊娠类别。这里不包括左旋多巴，因为它在肌张力障碍中的主要作用是表中提到的病因特异性治疗2还有文本。缩写:mg，毫克;TID，一天三次;BID，一天两次

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应该先服用哪些药物?大多数临床医生在美国使用三己苯酰作为他们的一线药物(表1 b)．然而，在随机安慰剂对照试验中没有与其他药物进行直接比较。巴氯芬可能在伴有痉挛的儿童肌张力障碍(如脑瘫)中起更重要的作用[73］．尽管如此，如果控制肌张力障碍是优先事项，我们建议开始使用三己苯酰。如果出现副作用或临床疗效不佳，可考虑改用或添加巴氯芬。氯硝西泮通常被认为是二线或三线药物。

值得注意的是，阵发性运动障碍是独特的，治疗方法与其他肌张力障碍有很大不同:抗癫痫药物和避免触发是主要的治疗方法。第一个重要步骤是排除继发性阵发性运动障碍(如脱髓鞘疾病、甲状旁腺疾病和包括烟雾综合征在内的血管病变)[74- - - - - -78]特别是在非典型年龄组或成年人中，因为需要对潜在疾病进行特定治疗。原发性阵发性运动障碍的三种主要类型包括:阵发性运动性运动障碍(PKD)、阵发性非运动性运动障碍(PNKD)和阵发性运动诱发性运动障碍(PED)。PKD和PNKD最常见的突变在PRRT2［79),PNKD(或称。MR-1) [80，81]基因。一些PED患者携带突变GLUT1或SLC2A1基因(82]，被认为属于葡萄糖转运蛋白1型缺乏综合征(Glut1 DS)的表型谱。

PKD患者通常对小剂量卡马西平完全有效(成人50-400 mg/天或儿童1.5-15 mg/kg/天)[83- - - - - -85]，或较少常用的苯妥英(成人150-300毫克/天或儿童5毫克/公斤/天)[85- - - - - -87］．PKD的剂量通常低于癫痫。FDA建议在开始使用卡马西平之前，对Steven-Johnson综合征或中毒性表皮坏死松解症高危患者(如亚裔)使用HLA-B*1502 [88］．其他抗癫痫药物，如奥卡西平[83，89- - - - - -92]，左乙拉西坦[93]，加巴喷丁[94]、托吡酯[95]、丙戊酸[96]和拉莫三嗪[97- - - - - -99的报道。乙酰唑胺已被报道用于脱髓鞘疾病引起的继发性PKD [One hundred.］．PNKD患者应避免咖啡因、酒精和睡眠剥夺等诱发因素。与PKD相比，PNKD对抗惊厥药物的反应较差[101，102］．氯硝西泮(2-4毫克/天)可作为一线治疗[101，103- - - - - -105］．其他药物，如乙酰唑胺[105]，氟哌啶醇[106]，加巴喷丁[104]和奥卡西平[107]已在PNKD中报道。PED患者应避免长时间运动，伴有Glut1 DS的PED患者可从生酮饮食中获益[82，108］．这里不讨论异常风暴的管理。

肌张力障碍的医疗史提供了许多宝贵的经验教训。意外发现在医学的发展中扮演了重要的角色。在下一节中，我们将通过历史回顾开始讨论影响每种神经递质的药物。

主要影响胆碱能系统的药物

1952年，trihexyphenidyl对作家痉挛和“肌肉畸形肌张力障碍”的有益作用首次被报道[109，110］．1983年，Fahn进行了第一次使用三己苯酰和乙丙嗪治疗肌张力障碍的高剂量抗胆碱能药物的开放标签研究[5］．抗胆碱能药物用于各种形式的肌张力障碍，包括“原发性和继发性”，不包括迟发性肌张力障碍和Meige综合征。61%的儿童和38%的成人受益，三己苯基的平均剂量分别为41和24毫克。1986年，一项针对儿童和年轻人抗胆碱能药物的前瞻性DBPC交叉试验采用了剂量高达120 mg/天的三己苯基[72］．在31例患者中，71%的患者出现了显著的临床缓解，在2.4年的随访后，42%的患者仍有获益。在儿童中表现出更多的益处，可能是由于更好的耐受性，以及在发病5年内较早接受治疗的患者中[5，6，72］．

抗胆碱能药物已被证明有益于各种形式的肌张力障碍，包括局灶性[111]、颅肌张力障碍[112]，以及继发性肌张力障碍，包括脑瘫的肌张力障碍[72，113- - - - - -115]，在缺血性中风后[116]迟发性肌张力障碍[114，117］．

抗胆碱能药物的不良反应包括中枢和自主神经症状(图。2)．中枢副作用包括镇静、认知能力下降、思维混乱、记忆障碍、精神病和舞蹈病。自主副作用包括因脓毒症引起的视力模糊、口干、尿潴留和便秘。有急性闭角型青光眼病史的患者禁用抗胆碱能药物。使用匹罗卡品滴眼液(用于视力模糊)或吡啶斯的明用于其他症状可缓解某些自主副作用。据报道，突然停用抗胆碱能药物很少会使肌张力障碍恶化，甚至可能引发危及生命的胆碱能危机[118］．在临床实践中，与巴氯芬或苯二氮卓类药物相比，抗胆碱能戒断的问题似乎不那么令人担忧。尽管如此，我们还是建议慢慢减少抗胆碱能药物。

主要影响gaba能系统的药物

目前还没有巴氯芬或苯二氮平治疗肌张力障碍的DBPC试验。巴氯芬在用于肌张力障碍之前用于痉挛。1982年，Brennan报道了丙戊酸钠和巴氯芬联合使用对Meige综合征的改善[119］．后来有报道称巴氯芬对迟发性肌张力障碍有效[120］．Greene在1988年发表了一项回顾性开放标签试验[6］．108名患者中有20%的人从巴氯芬中获益。剂量范围为25至120毫克/天(平均82毫克/天)。与其他形式的肌张力障碍相比，眼睑痉挛有更有利的趋势。后来，Greene和Fahn也报道了巴氯芬对16例特发性儿童肌张力障碍患者中的7例的有益作用[121］．一些对巴氯芬有反应的患者对抗胆碱能药物没有良好或持续的反应。与先前的研究一致[6]，对巴氯芬更好的反应与较短的治疗时间相关，特别是在症状出现后3年内开始治疗时。

由于脑脊液渗透有限[122]，尝试鞘内注射巴氯芬(ITB)，最初用于痉挛[123，124]，后来出现肌张力障碍[125- - - - - -131］．1991年，Narayan首次报道了ITB治疗顽固性轴性肌张力障碍的疗效[129]，并随后出现下肢累及的肌张力障碍性脑瘫[130，131］．对下肢的好处[132]可能与硬膜囊内重力引起的浓度梯度有关[133］．Albright报道了两名患有肌张力障碍性脑瘫的患者使用脑室室内巴氯芬(IVB)，其中一名患者之前的ITB治疗失败，另一名患者由于复杂的脊髓解剖结构而无法进行鞘内手术[134］．IVB在其他继发性肌张力障碍(如戊二酸尿1型)中的益处已被报道[135］．对于需要多次翻修ITB泵的难治性肌张力障碍患者，IVB是一种有用的替代方法[136］．在放置泵之前，患者通常接受试验剂量的ITB，以评估他们的预期反应。由于外科手术的并发症率和硬件相关问题，包括感染或泵故障，ITB在肌张力障碍中已变得不那么受欢迎。此外，突然停用ITB可导致肌张力异常风暴或巴氯芬停药综合征，可能危及生命。

巴氯芬通常被认为是二线药物。副作用包括嗜睡、头晕、疲劳和恶心。它的使用在肌张力障碍与并存的痉挛可能导致过度降低肌肉张力。为了防止巴氯芬脱药综合征，逐渐减少剂量而不是突然停止ITB是至关重要的。

关于苯二氮卓类药物，有报道称地西泮治疗“进行性肌肉畸形性肌张力障碍”和痉挛性斜颈[137- - - - - -139］．1988年，Greene发现氯硝西泮对115例各种形式的肌张力障碍(包括继发性肌张力障碍)患者的16%有疗效[6］．在一项对33名获得性半肌张力障碍患者的研究中，氯硝西泮和地西泮被发现是最有效的药物，尽管其他人报告抗胆碱能药物更有效[140］．各种苯二氮卓之间没有直接的比较。

一般来说，苯二氮卓类药物被认为是二线或三线药物。氯硝西泮和地西泮是两种最常用的药物，部分原因是它们的半衰期相对较长。苯二氮卓类药物的副作用包括镇静、抑郁、夜间流口水和行为抑制解除。与巴氯芬一样，突然停药可导致戒断综合征和癫痫发作。在其他适应症中也有速过敏症报告[141]，尽管据我们所知不在肌张力障碍。

主要影响多巴胺能系统的药物

1976年，左旋多巴治疗进入肌张力障碍领域，当时Segawa首次报道了两名“遗传性进行性肌张力障碍日波动明显”的女性表亲对低剂量左旋多巴的显著反应[21]，后来被命名为Segawa综合征或DRD。事实上，Beck最初在1957年描述了一个8.5岁的女孩患有“肌肉畸形性肌张力障碍”[142]后来科纳注意到它的昼夜波动[110］．基因的发现已经在上面讨论过了。

左旋多巴在肌张力障碍治疗中有两个不同的目的:1)作为DRD的病因特异性治疗，2)作为其他形式的肌张力障碍的对症治疗，不幸的是，对左旋多巴的剧烈反应是无法复制的。它也可用于治疗与肌张力障碍并存的帕金森症，如RDP [143］．在我们的实践中，我们很少使用左旋多巴或多巴胺激动剂来对症治疗肌张力障碍。左旋多巴的副作用包括恶心、直立性低血压和精神病。然而，在DRD中，它通常使用低剂量，因此副作用不太常见。左旋多巴引起的运动障碍在DRD中并不常见。

1972年，Swash报道TBZ对痉挛性斜颈只有轻微的疗效[144］．1982年，扬科维奇进行的一项双盲交叉试验显示，12名患者中有11名病情有所改善[145］．TBZ已用于各种形式的肌张力障碍和其他多动力运动障碍[145- - - - - -149]，但与其他形式的肌张力障碍相比，迟发性肌张力障碍的益处更大[147］．在2008年FDA批准TBZ用于与亨廷顿舞蹈病相关的舞蹈病之前，TBZ在美国尚未上市，它已被用于多种多动力运动障碍，包括肌张力障碍[150］．

TBZ很少用作一线药物，除了迟发性肌张力障碍[150］．利血平由于其外周副作用(如低血压)，很少用于肌张力障碍。甲绿氨酸的临床应用[151]受到其可用性的限制。TBZ最重要的不良反应是帕金森症和抑郁症。FDA标签建议CYP2D6TBZ剂量高于50 mg/day时的基因分型[152］．CYP2D6酶活性异常高的患者，被称为超快速代谢者，理论上可以有短期的药理作用。一项研究发现，超快代谢物需要更长的滴定时间，往往需要更高的剂量[153］．

Deutetrabenazine (SD-809)是一种新的药物，在结构上与TBZ相关，因此具有与VMAT2抑制剂类似的作用。添加的氘分子减弱了CYP2D6的活性，从而延长了它的半衰期。一项针对亨廷顿舞蹈病舞蹈病的试验正在进行中[154]，其适应症很可能在未来扩展到迟发性运动障碍和肌张力障碍。

虽然drba可以引起急性肌张力障碍反应和迟发性肌张力障碍，但矛盾的是，它们有时可以改善肌张力障碍。相互矛盾的数据揭示了一些研究的益处，特别是在迟发性肌张力障碍[146，155- - - - - -157]，但在其他方面则没有[158，159］．由于存在迟发性综合征的风险，通常不鼓励使用drba作为肌张力障碍的常规治疗[7，160- - - - - -162］．与作用于其他受体(包括D4)的DRBAs相比，作用于D2受体的DRBAs具有更高的风险。氯氮平被认为是一种“真正的”非典型抗精神病药:它阻断D4受体而不阻断D2，氯氮平迟发综合征未见报道。喹硫平引起迟发性运动障碍的报道很少，然而在临床实践中，由于氯氮平需要频繁抽血来监测粒细胞缺乏症，喹硫平被更频繁地使用。

在我们的临床实践中，我们通常保留多巴胺减少剂用于迟发性综合征或没有从其他药物中获得足够益处的广泛性肌张力障碍患者。我们首先选择TBZ。如果它是无效的或不可忍受的副作用，我们的下一个首选治疗氯氮平。

其他代理

来自小型试验或病例报告的各种药物包括其他肌肉松弛剂，如卡里异丙醇或蒂扎尼定，抗惊厥药，如丙戊酸钠，卡马西平和苯妥英，以及l -色氨酸和利鲁唑。一些药物，如美西汀和5-羟色氨酸，在目前的临床实践中已经基本消失。我们将讨论三种已被报道在少数患者中有很大临床益处的药物:氧酸钠(或γ-羟基丁酸钠[GHB];Xyrem®)，唑吡坦和大麻素。

氨基丁酸的衍生物，氧化钠，起到氨基丁酸的作用B和GHB受体激动剂。2002年，它在美国被批准用于治疗发作性睡病中的猝倒。其生物学效应与乙醇相似，可应用于几种酒精反应性运动障碍，包括特发性震颤、肌阵挛-肌张力障碍综合征、痉挛性发音障碍(SD)以及脑卒中后肌阵挛[48，49，163- - - - - -165］．Frucht报道了治疗3例对酒精有反应的肌阵挛-肌张力障碍综合征患者的有益效果[49］．然而，酒精滥用和依赖在DYT11患者中并不少见[166)，这种药物在这类人群中可能不安全。据报道，约55-60%的SD患者对酒精有反应[167］．在一个案例中报告[164]以及我们中心的持续经验(未发表的数据)表明，碳酸钠对酒精反应性SD患者有有益的作用。有趣的是，一名患者在服用单剂量的oxybate钠后，效果持续了几个月[164］．由于保险范围的限制和严格的物质控制，在临床实践中，oxybate钠的超说明书使用可能具有挑战性。

唑吡坦最初被认为是一种非致瘾性的非苯二氮类催眠药物。不幸的是，唑吡坦已被报道有成瘾性[168］．唑吡坦用于运动障碍的最早报道是在帕金森病和进行性核上麻痹患者中[169，170］．有证据显示，三例DTY3肌张力障碍患者获益[171］．后来关于唑吡坦在不同形式的肌张力障碍中的报道包括局灶性、节段性和广泛性肌张力障碍[172- - - - - -176］．宫崎骏发现，全身性、Meige综合征/眼睑痉挛和手部肌张力障碍分别有28%、18%和31%的改善[172］．剂量范围为5 ~ 20mg /天，平均剂量为8 ~ 12mg /天。限制剂量的主要副作用是镇静作用。

医用大麻素已经成为一个热门话题，因为美国一些州已经合法批准了大麻的使用[177，178］．大麻素是指一组作用于大麻素受体CB1和/或CB2的药物。CB1受体主要存在于大脑中，尤其是基底神经节、边缘系统、小脑和大脑皮层。CB2主要存在于脾脏、扁桃体、骨髓和外周血白细胞中。CB1受体位于支配纹状体单肾神经网络的突触前谷氨酸能和gaba能末端轴突，以及单肾神经网络的末端轴突[179，180］．CB1受体的激活导致谷氨酸盐释放。

大麻素可以从植物中提取(植物大麻素，如delta-9-四氢大麻素[THC]，大麻酚和大麻二酚)，合成(合成大麻素，如大麻酮)或在人体内产生(内源性大麻素)。Dronabinol (Marinol®)是一种合成四氢大麻酚。四氢大麻酚具有精神活性作用，如欣快感，而大麻二酚具有更多的镇静止吐和镇痛作用。

几项研究表明大麻素在各种形式的肌张力障碍中的混合结果[181，182］．有些显示出了益处[183- - - - - -185]，而两个小型随机DBPC试验则没有[186，187］．根据美国神经病学学会(AAN)的一项系统综述，大麻素对肌张力障碍的益处被总结为“疗效未知”[178］．有趣的是，THC的好处也在一个音乐家的手肌张力障碍的案例中得到了证明(Altenmüller，个人交流)。需要进一步的临床经验和研究。

内科治疗在肌张力障碍中的作用演变:临床医生的不确定性

随着诊断和治疗的进步，包括药物管理在内的肌张力障碍的治疗策略已经发展。BoNT、神经调节和疾病特异性治疗等其他领域的进展已经改变了患者的治疗方式。现在肌张力障碍的治疗方法与20年前有很大的不同。以下实际问题可能有助于指导临床医生着手进行肌张力障碍的药物治疗。

问:所有形式的肌张力障碍患者都应该用同样的方法治疗吗?

答:不。如果有已知的可治疗的病因，应首先考虑特定病因的方法(表2)．在DRD中，左旋多巴的使用是诊断性的，并可能产生剧烈的反应。合并肌张力障碍时，应考虑DYT12肌张力障碍中帕金森症或DYT11肌张力障碍中肌阵挛等并存现象。在特发性孤立性或原发性肌张力障碍，病因特异性的方法是不可用的，对症治疗是常态。建议的治疗方案见表3.．

问:肌张力障碍的分布是否影响治疗和反应的选择?

答:BoNT是局灶性或节段性肌张力障碍的首选，而药物治疗是全身性肌张力障碍的首选。在局灶性/节段性肌张力障碍中，当BoNT在技术上不可行，或BoNT容易产生副作用或功能损害，如舌或口肌张力障碍时，药物治疗可能起主要作用[188］．一般来说，肌张力障碍的位置不影响药物的选择。如前所述，我们以抗胆碱能作为一线药物，巴氯芬或氯硝西泮作为二线药物。一些专家可能会根据临床经验，对某些形式的肌张力障碍倾向于使用一种药物而不是另一种药物，例如苯二氮平类药物治疗半肌张力障碍[140］．

问:成人和儿童对治疗的反应相同吗?

答:可能不会，尽管缺乏证据。儿童对药物的耐受性比成人高。

问:每一个病人都应该接受左旋多巴的临床试验吗?

答:不一定。经验法则是，如果不能排除DRD，左旋多巴试验是必不可少的。一般来说，我们建议对所有患有广泛性或局灶性肢体肌张力障碍的儿童或成人进行左旋多巴试验，因为这可能代表DRD的非典型表型。如果患者已经有明确的替代诊断，就没有必要进行左旋多巴试验。

问:在BoNT的现代时代，药物应该如何使用?在什么时期:之前、同时还是BoNT失效?

答:如图所示3.，对于某些形式的局灶性肌张力障碍，如眼睑痉挛、SD或颈部肌张力障碍，通常首先使用BoNT。

问:在现代外科手术中，药物应该如何使用?

答:通常情况下，几乎所有患者在决定接受DBS手术之前都会在某个时间点进行药物试验。在病程早期进行手术是一种现代趋势。这尤其适用于DYT1全身性肌张力障碍或DYT11肌张力障碍等疾病。在DBS手术后，药物通常保持不变，直到初始编程。在最初的编程当天，我们要求患者持有一到两剂药物。一旦发现DBS的好处(DYT1肌张力障碍可能需要几个月)，我们就会慢慢减少药物的使用。

结论

肌张力障碍在诊断和治疗方面仍然是一个具有挑战性的领域。对其病理生理的进一步了解可能为更具体的治疗提供线索。对症治疗可以提高生活质量，不容忽视。

视频的传说:

  • 视频片段1:视频片段1演示了肌张力障碍模拟和心因性肌张力障碍的例子。患者1关于“颈肌张力障碍”的头倾斜评估。然而，在检查中，即使她把头转向不同的方向，左头倾斜也相对固定。触诊显示，由于纤维化，她的左胸锁乳突肌比正常的硬度更硬。在我们诊断为先天性肌性斜颈后，她被转诊作手术评估。病人2几个月前左脚有外伤史。检查显示坐、走时左脚内翻相对固定，后退时无改善。她被诊断为复杂区域疼痛综合征。患者3左腿活动困难。检查显示左腿的活动范围有轻微的增强，左腿的股四头肌反射也有轻微的增强。他的左腿比右腿略笨拙，但活动范围和走路时都很活跃。抗谷氨酸脱羧酶(抗gad)抗体明显升高(> 250u /ml)，确诊为僵直肢体综合征，为僵硬人综合征的一种。下一段影片将展示各种心因性肌张力障碍，包括伴有左颌偏斜的心因性颌骨肌张力障碍(患者4)、心因性喉张力障碍伴窒息样症状(患者5)、心因性上下肢体肌张力障碍(病人6)、心因性左脚肌张力障碍(病人7)，以及心因性右手肌张力障碍(病人8)．

  • 视频片段2:视频片段2演示了一些“不要错过”诊断的例子。患者1是一个患有威尔逊氏症的少女她有明显的下面部肌张力障碍，sardonicus，以及左手手指痉挛性6赫兹震颤。病人2也被诊断出患有威尔逊氏症患者表现为颈椎肌张力障碍，左移，头部轻微向右倾斜(下巴朝左)，右肩明显上仰。颈部向右侧转比向左侧转更困难。间歇性出现低振幅的肌张力性痉挛性头部震颤。她的帕金森特征包括面部掩蔽和手指敲击运动迟缓是轻微的。一个经典的Kayser-Fleischer环被证明是一个相对较厚的棕色边缘沿整个周长的边缘。患者1和患者2都从口服铜螯合治疗中获益明显。患者3一个10岁的女孩是否有基因突变ATP1A3基因。她表现为介于儿童交替偏瘫和快速发作性肌张力障碍帕金森症之间的中间表型[143］．家庭视频显示，她出现了一段向上眼红症，头部轻微向左倾斜，在此期间她的意识保持完整。左旋多巴300毫克/天治疗后，眼痛发作消失，但左手仍存在中度残余的肌张力异常姿势。

  • 视频片段3:视频片段3演示了原发性肌张力障碍患者的例子。前3例患者有儿童发病基因证实的DYT1肌张力障碍，主要累及足部或腿部。患者1由于双侧足肌张力障碍，不能独立站立或行走。在服用15毫克/天的三己苯基和30毫克/天的巴氯芬后，她能够在最小的支撑下站立并走几步。病人2左脚屈曲肌张力障碍多于右脚屈曲肌张力障碍，使用三己苯酰45 mg/天和巴氯芬30 mg/天可中度改善。患者3左脚明显内翻，右脚肌张力异常较轻。他的肌张力障碍更突出的激活，如在行走的摆动阶段。使用三己苯基10 mg/天，左脚肌张力障碍仅略有改善，右脚肌张力障碍残留极小。患者4一个出现肌张力障碍的女孩，是否为阴性DYT1而且DYT6突变。她的肌张力障碍累及躯干，并在较轻的程度累及四肢。即使她坐在椅子上，也表现出明显的躯干扭曲。在服用30 mg/天的三己苯基后，这种情况有所改善，但她仍然有残余的躯干肌张力障碍，表现为走路时骨盆倾斜。患者最终接受双侧GPi DBS手术，肌张力障碍明显改善。

  • 视频片段4:视频片段4演示多巴反应性肌张力障碍(DRD;患者1 - 2)，是肌张力障碍最重要的“不可错过”诊断之一，以及阵发性运动发育障碍(患者3 - 5)．这两种疾病分别用低剂量左旋多巴和低剂量卡马西平治疗，疗效显著。患者1在给她注射低剂量左旋多巴后她的脚有残余的轻微肌张力障碍。病人2她的母亲在童年时因误诊而不幸接受了矫形手术矫正。DRD的确诊和左旋多巴的试验可以避免她进行这些不必要的侵入性手术。患者3有一个发作性肌张力障碍，主要涉及他的躯干(伸展和屈曲)持续几秒钟，而站立。第二段家庭录像显示，当他坐着时，他的双手和手臂都出现了肌张力障碍。每次发作后他都恢复正常状态。患者4出现躯干肌张力障碍。在这段家庭视频中捕捉到的一个人在站立时展示了躯干扭曲。在这段时间里，他一直坐在椅子上，几秒钟后才恢复到正常的基线水平。家庭视频患者5演示主要涉及双腿和双脚的肌张力障碍发作。每一集持续几秒钟。第一次是他坐在床上的时候。在第二次发作时，由于阵发性肌张力障碍，他故意用右脚踩了一步。

  • 视频片段5:视频片段5显示各种局灶性肌张力障碍。前两例患者有腭咽肌张力障碍，这是一种局灶性任务特异性肌张力障碍，累及咽肌和软腭(腭咽)，导致无法关闭连接口腔和鼻腔的空气通道，从而产生鼻音。患者141岁女性，出现呼吸急促和鼻音过度。频闪检查她的喉部没有发现痉挛性发音困难的证据。她开始服用三己苯基，剂量高达12毫克/天，两个月后随访，她的语言能力改善了约75%。病人261岁男性，鼻音障碍2年。使用三己苯基12 mg/d后，症状明显改善。患者3、4表现为多种特发性下颅肌张力障碍(iLCrD)。有关此专题的详细资料，请参阅[189］．患者3表现为单纯左颌偏斜，说话加重，用三己苯基2毫克/天改善。患者4为女性，因说话引发严重颌骨开口肌张力障碍。轻触她的下巴作为一个手势对抗，改善她的肌张力障碍。她尝试了多种药物，包括三己苯基、巴氯芬、氯硝西泮和左乙拉西坦，但由于副作用，在使用地西泮15 mg/天获得足够的反应之前，均未成功。

  • 视频片段6:视频片段6展示了一位患有左半肌张力障碍的女性。她把左手放在左腿下面，以便补偿。行走时，左臂肌张力障碍，表现为左肘关节屈曲、左手腕伸展和手指屈曲。行走时左臂支撑躯干，手臂摆动明显减少。在几年后的随访中，服用劳拉西泮2毫克/天，她在休息时和伸直手臂时左手出现中度肌张力障碍。当坐着时，左脚也表现出轻微的肌张力失调。与之前的检查相比，左臂肌张力不明显。

  • 视频片段7:视频片段7演示了各种迟发性肌张力障碍。两例患者均有使用多巴胺受体阻滞剂的历史。患者1有阶段性颈肌张力障碍，特点是间歇性的颈前移位和颈前屈曲。前额肌张力障碍包括额肌和前额肌受累。用手轻轻触摸她的脸，肌张力障碍得到缓解。病人2坐着和走路时表现出间歇性的躯干屈曲。他接受了双侧苍白面脑起搏器手术，以解决他的躯干肌张力障碍。

改变历史

  • 2018年11月16日

    在原文章[1]发表后，作者报告说，他们文章中提到的视频对读者来说是不可访问的。

缩写

5-HTP:

5-hydroxytryptophan

长:

美国神经病学学会

哦:

乙酰胆碱

黑洞4：

四氢生物蝶呤

肉毒毒素:

肉毒毒素注射

气:

胆碱能中间神经原

DBPC:

双盲随机安慰剂对照

星展银行:

深部脑刺激

DRBA:

多巴胺受体阻滞剂

DRD:

Dopa-responsive肌张力障碍

食品药品监督管理局:

食品和药物管理局

GABA:

γ氨基丁酸酸

奸:

γ羟基丁酸

Glut1 DS:

葡萄糖转运蛋白1型缺乏综合征

谷歌价格指数:

苍白球

国际旅游展的:

鞘内巴氯芬

IVB:司长委任

脑室巴氯芬

mg:

毫克(s)

毫克/公斤/天:

毫克/公斤/天

MSN:

中棘神经元

答案:

伴有脑铁堆积的神经变性

PED:

阵发性运动障碍

PKD:

阵发性运动发生性运动障碍

PNKD:

阵发性非运动性运动障碍

RDP:

速发性肌张力障碍帕金森症

SD:

痉挛性发声困难

着重:

四苯喹嗪

THC:

Tetrahydrocannabinoid

美国:

美国

VMAT2:

囊泡单胺转运蛋白2

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确认

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资金

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数据和材料的可用性

不适用。

作者的贡献

PT参与了稿件的起草/修改。TT参与制作了图表和表格，并修改了手稿。SJF参与了稿件的起草/修改，视频的编辑和研究概念。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

发表同意书

所有视频片段的公布均获得患者的书面知情同意。书面同意书的副本可供本刊主编查阅。

伦理批准并同意参与

不适用。

作者信息

作者及隶属关系

  1. 美国纽约西奈山伊坎医学院神经内科运动障碍科

    Pichet Termsarasab和Steven J. Frucht

  2. 美国克利夫兰大学医院克利夫兰医学中心神经内科

    Thananan Thammongkolchai

作者
  1. Pichet Termsarasab
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  2. Thananan Thammongkolchai
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  3. 史蒂文·j·弗鲁希特
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相应的作者

对应到Pichet Termsarasab．

权利和权限

开放获取本文根据创作共用属性4.0国际许可协议(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)，允许在任何媒介上不受限制地使用、分发和复制，前提是您对原作者和来源给予适当的赞扬，提供到创作共用许可证的链接，并注明是否进行了更改。创作共用公共领域奉献弃权书(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)除另有说明外，适用于本条所提供的资料。

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引用本文

泰姆萨拉萨布，P.， Thammongkolchai, T. & Frucht, S.J.肌张力障碍的医疗。临床Mov失谐3.， 19(2016)。https://doi.org/10.1186/s40734-016-0047-6

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关键字

  • 肌张力障碍
  • 治疗
  • 药物
  • 抗胆碱能
  • 巴氯芬
  • 氯硝西泮
  • 药理学

临床运动障碍杂志

ISSN: 2054 - 7072

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