当前季节性变应性鼻炎的治疗策略:我们的方向是什么?

简介

过敏性鼻炎(AR)通常是由花粉引起的。AR的症状包括打喷嚏、鼻塞、鼻漏、鼻痒和气流阻塞。长期以来，诊断基于临床病史、皮肤刺痛试验和体外特异性IgE测量，但精准医疗的创新方法使诊断工具的准确性大大提高。

区域覆盖

本文综述了季节性变应性鼻炎的治疗进展，包括根据疾病等级和患者特点使用的药物，以及过敏原免疫疗法(AIT)的作用，这是除了症状之外，唯一能够对变应性鼻炎的原因起作用，从而改变其自然史的治疗方法。

专家意见

AR的药物治疗包括大量的药物，药物的选择取决于疾病的严重程度。meta分析显示，AIT具有较高的有效性，目前在诊断方面，应用精准医疗手段，有明显的进一步改善。然而，在目前的实践中，在没有严格的对照试验规则的情况下，AIT的长期低依从性是一个需要解决的主要问题。

过敏性鼻炎(AR)通常是由花粉引起的。主要的罪魁祸首是草花粉，因为它存在于所有温带地区。最近一项大型出生队列研究发现，prleum pratense致敏率在4岁时为9.7%，在8岁时为28.4%，在16岁时为37.1% [1］．引起季节性AR的其他原因是属于不同植物科的其他花粉，如Asteracee、Urticacee、柏树acee、桦树acee和油桃acee，在世界不同地区的重要性各不相同。过敏性鼻炎的症状包括流鼻涕、鼻塞、打喷嚏、鼻痒和气流阻塞，但也可能出现其他相关症状[2］．我们早就知道，AR的流行在人生的第二至四十岁达到顶峰，然后逐渐下降[3.］．过敏性鼻炎也是后来发展为哮喘的已知危险因素[4，5］．

过去已经对AR的几种临床变型进行了分类，但第一版的文件“过敏性鼻炎及其对哮喘的影响”(ARIA)将它们简化为仅间歇性和持续性的形式[6］．就诊断而言，在很长一段时间内，唯一可用的诊断工具是分析患者的临床病史。今天，我们倾向于认为，在一年中出现与精确的植物授粉时间相对应的症状的患者，不需要进一步的研究。然而，大多数患者是多致敏的，即使是单致敏的患者(在现实生活中很罕见)，关键时期也可能由不同的花粉共享。因此，必须对任何患者进行过敏测试，以确认诊断。

精确医学拥有成分解析诊断(CRD)等工具，能够检测特定的单一过敏原分子，允许从简单的交叉反应性过敏原中区分致病过敏原，同时定义患者的可治疗特征，处理遗传和表型特征，以及组学，以预测患者对治疗的反应[7(图。1）.

变应性鼻炎的治疗策略算法该图显示，一旦获得季节性鼻炎的病因诊断，通过对患者的量身定制治疗，治疗只能对症治疗，甚至可以改善病情

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AR的治疗方法可能是基于旨在消除或减少过敏症状的药物或过敏原免疫治疗(AIT)，其目的是修改对致敏原诱导其耐受的免疫反应。然而，这两种治疗方法对患者有协同作用，不能替代。AR的对症治疗通常由药剂师作为非处方药物配药。2015年，在意大利进行的一项调查显示，87%的药剂师(而全科医生的比例为49%)不知道ARIA指南[8］．因此，最新的ARIA文件指出，由于社区药剂师是AR患者最容易接近的医疗保健专业人员，“药剂师作为跨学科团队成员的综合路径的发展可以影响个人医疗保健服务和患者的医疗保健计划的质量”[9］．

由于在欧洲和美国，AR的患病率估计在人口的20%至30%之间[10]，不用说，一般由全科医生开的药物治疗比由专科医生开的人工智能治疗使用得多。为了优化AR患者的管理和护理，并促进诊断和治疗的有效性，有各种指南可用于解决在不同环境下临床医生提高质量的机会[3.，11］．

关于变应性鼻炎的国际共识声明专门用一节介绍了不同药物用于治疗AR的有效性证据，包括鼻内和口服抗组胺药、鼻内、口服和注射用皮质类固醇、口服和鼻内解充血药、白三烯受体拮抗剂、口服色松酸盐、鼻内抗胆碱能药和生物制剂(奥玛珠单抗)，通过证据汇总等级(AGE)衡量[12］．表格1显示了任何药物的各自年龄值，如果有的话，其不同的药物制剂，基于获得基于牛津LOE的水平的研究的评估，以及随后的推荐水平。

另一种有趣的方法是通过检测严重鼻炎患者来优化治疗和疾病管理。法国一项关于季节性鼻炎的大型多中心研究使用17项问卷(过敏性鼻炎医生评分(ARPhyS)和常用的总症状评分(TSS-17))对患者进行评估。根据AR的严重程度对患者进行分层，通过5种不同的方法将患者分为“轻度”、“中度”和“重度”。ARPhyS量表被证明是鉴别患者AR严重程度的最佳量表，轻度至中度AR评分为8 - 9分，中度至重度AR评分为11 - 12分。TSS-17评分的信度也很好(0.864)，而Cronbach ' s α系数仅为可接受(0.626)。作者随后得出结论，ARPhyS量表在全科医生的日常实践中可能是一个有用的工具，以识别那些需要专家干预的严重AR患者[13］．

个性化医疗的概念，正如过去几个世纪所做的那样，是基于治疗病人，而不仅仅是治疗疾病，目前正在深刻地改变医学实践，特别是治疗[14］．

药物治疗的个性化医疗

第一项使用个性化医疗方法的研究分析了不同药物治疗老年患者AR的结果。结果突出了重要问题:第一代和第二代抗组胺药物显示出较高的不良反应发生率和药物间相互作用;当存在老年人常见的各种共病时，口服减充血剂是有风险的。白三烯受体拮抗剂的有效性与抗组胺药相当，但不如鼻内皮质类固醇，其安全性和有效性最高。作者的结论是，老年患者AR的诊断和治疗方法应根据其特定的年龄相关因素量身定制[15］．进一步的研究评估了个性化医疗的具体应用。其中包括:为欧洲AR患者提供的个性化花粉相关症状预测信息服务[16];血清细胞因子谱作为变态反应个体化治疗的指标[17];一种新的分子多重IgE检测方法在地中海地区花粉过敏的诊断和表型的验证[18];实施数字技术，例如为患者和医生提供在线平台，以改善呼吸道过敏疾病的管理[19］．可以想象，在今后几年里，专门研究这一重要问题的研究数目将越来越多。

过敏原免疫治疗个体化用药

关于过敏原免疫治疗(AIT)的个体化药物应用的文献明显更加丰富。实际上，AIT非常适合个性化医疗中需要满足的三个需求:确定疾病的分子机制，能够识别这种机制的诊断工具的可用性，以及能够阻断机制本身的治疗[20.］．事实上，在个性化医疗引入之前，许多meta分析也证明了皮下和舌下免疫治疗对季节性变应性鼻炎患者的有效性[21，22，23，24］．其中两例将AIT治疗的结果与药物治疗进行了比较。第一项荟萃分析显示，AIT的相对临床影响高于莫米松和孟鲁司特[22];在第二组中，AIT的相对临床影响大于第二代抗组胺药和白三烯受体拮抗剂，而与鼻用皮质类固醇相当[24］．至于越来越多与个性化医疗相关的研究，这里将讨论那些最感兴趣的研究。采用变量个性化方法。在第一项研究中，对日本雪松(日本最常见的季节性过敏)过敏患者的过敏原基因组进行了深入分析，使用免疫印迹分析结合二维电泳。许多新的ige反应性过敏原分子，包括一种丝氨酸蛋白酶、一种天冬氨酸蛋白酶、一种脂质转移蛋白、几丁质酶以及一些新的ige反应性分子，被发现具有潜在的能力来提高诊断精度，从而提高AIT的有效性[25］．随后的一项研究，基于一种已知的Th2显性机制，即抑制Th1细胞中的幼稚T细胞分化，测试了AIT产生Th1显性转变的能力，假设治疗引起I型干扰素信号的改变。因此，作者分析了挑战CD4的过敏原和稀释剂⁺T细胞，来自不同时间点的患者和健康对照组。第一个结果显示了AIT后的复杂变化，与作者的假设一致，即干扰素信号通路涉及不同数量的基因。然而，作者声称需要在更大的患者群体中验证结果[26］．最近，一项针对青蒿花粉过敏患者的研究分析了AIT治疗前后1年的临床反应，通过免疫cap和ELISA检测特异性IgE和IgG4水平来确定对治疗的反应。采用逐步回归分析来定义哪些鼻炎相关参数解释了治疗结果的可变性。只有应答者的青蒿特异性IgE和IgG4水平较高。分析了过敏和蛋白质折叠变化的关系，四个候选生物标志物出现作为预测AIT疗效的候选生物标志物，而进一步的ELISA证实只有白三烯A₄水解酶与蛋白质组学数据一致，显示有反应的患者在AIT治疗1年后显著增加，而无反应的患者无显著变化。基于这些结果，作者建议血清LTA₄H可作为早期预测有效AIT的有效生物标志物[27］．欧洲过敏和临床免疫学学会(EAACI)的一份立场文件阐述了移动卫生技术和应用的潜在作用，包括智能手机和平板电脑等个人设备，以维持和改善健康相关服务、患者自我管理、监测和首次诊断AR后的疾病管理，目的是优化患者的治疗。然后成立了一个专家团队，以确定目前的艺术状态和即将到来的移动医疗技术在过敏症学领域的潜力。批准“Be He@lthy, Be Mobile”世卫组织倡议，这些解决方案用于过敏患者的质量、可用性、效率、优势、限制和最终风险是有争议的问题。此外，还执行了与《一般数据保护条例》和欧洲共同体医疗指令有关的监管内容。医护人员和过敏患者的观察强调了深入调查的需求，以确保移动医疗技术作为提高护理质量的辅助工具的有效设计。在个性化医疗的背景下，这些工具可能有助于从临床医生的视角转变为以患者为中心的护理。在不同的过敏症领域，从过敏性鼻炎到哮喘，从皮肤病到食物过敏、昆虫毒液和药物过敏，以及免疫治疗领域，定义了移动技术和相关大数据集的影响[28］．Mikus等人制作了一个过敏原范围的微阵列，包括731个过敏原和超过172000个重叠的16-mer多肽。IgE,免疫球蛋白₄对花粉过敏接受AIT治疗的AR受试者的血清样本进行IgG过敏原识别分析。该研究显示，对草和桦树过敏的受试者进行了3年的AIT后，可广泛诱导Phl p1和Bet v1特异性体液免疫。基于检测到的不同抗原表位的不同图谱主要是在AIT治疗1年后发现的，这表明，即使在治疗的第一阶段初步产生后，主要的过敏原特异性克隆仍然是体液免疫的基本供体。不同受试者特异性的不同过敏原异构体的模式被检测为群体交叉反应，这可能意味着对不同过敏原源的保护等级不同。作者认为，表位的反褶积可能是未来评估个性化实践中AIT结果的一个重要主题[29］．迄今为止的最新研究评估了决策支持系统算法(@IT2020-CDSS)在由花粉或链孢菌引起的季节性AR中的可用性和影响。诊断方法包括临床病史、体内外试验、特别是成分解析诊断(CRD)、实时数字症状记录和医生处方的eDiary。在对@IT2020-CDSS算法进行了教育准备之后，一组医生(18名过敏专家和28名全科医生)在大约10个不同的指数病例中表达了一个假设的AIT处方。与全科医生相比，eDiary和CRD的联合改善了过敏症组的AIT决策。基于历史和已证实的全提取物致敏作用，AIT处方对花粉或霉菌的致敏作用是不同的，但医生在建议整合CRD和eDiary的信息上达成了共识。结果显示该方法可能有用，值得进一步研究[30.］．

对药物治疗的坚持，指受试者正确遵守医嘱的程度[31]，对于任何治疗的临床成功都至关重要。世卫组织的一份文件指出，慢性病治疗依从性低是一个具有突出相关性的普遍问题。在发达国家，对慢性疾病长期疗法的坚持率估计为50%，发展中国家甚至更低。在世界范围内，缺乏依从性的负担与慢性疾病的影响同样加重，造成不良的健康结果，并严重影响治疗的有效性，在生活质量和保健费用增加方面成为人口健康的一个基本问题。因此，在不良健康结果的二级预防和风险因素的一级预防方面的投资将通过旨在提高治疗依从性的临床决定获得积极回报。关于可能的解决办法，该文件指出，不需要谴责患者，而需要维持患者，强调尽管有相反的迹象，但仍有一种趋势，即与患者相关的方面是依从性差的主要原因，而卫生保健提供者和卫生系统相关的因素也很重要。坚持是一个需要长期跟进的积极过程，这需要针对患者的干预措施，同时要记住，没有任何一种策略或一组策略被证明适用于所有情况、条件，并最终适用于所有患者。因此，针对坚持治疗的行动必须适应患者与疾病相关的特定需求[32］．这个问题也涉及到AIT。在一项包括来自81项舌下免疫治疗对照试验的9998名患者的系统综述中，退出率似乎不是一个相关的问题，总退出率为14% [33］．然而，众所周知，随机、安慰剂对照试验是基于严格的规则和既定的医患接触，而观察性研究，甚至更多地是针对当前的临床实践，其结果明显较低。［34］．事实上，基于2010年由各种产品制造商提供的当前舌下免疫治疗实践的官方数据的分析显示，停药率惊人，只有10%的患者在处方开出3年后继续治疗。作者将这种现象定义为一致和一致的，并建议迫切需要调查其原因，因为依从性是与SLIT疗效相关的主要因素[35］．2013年发表的一项回顾性研究的结果更糟糕，该研究来自荷兰的一个社区药房数据库，包含了1994年至2009年期间开始免疫治疗的6486名患者的数据。2796例接受皮下免疫治疗，3690例接受舌下免疫治疗。在全球范围内，只有18%的受试者达到了最低要求的AIT持续时间[3年]。舌下治疗的效果最差(7%)，但皮下治疗的依从性也很差(23%)。事实证明，处方医生是早期停药的独立预测因素，因为过敏症专科医生和其他医学专家的患者比全科医生的患者坚持时间短;停药的其他预测因素是年龄较轻、社会经济地位较低和单过敏原治疗[36］．然而，这类研究的结果参差不齐。例如，在一项来自德国纵向处方数据库的回顾性队列分析中，皮下免疫治疗的树花粉和草过敏原AIT 2年后的依从率为60.1%，而舌下途径的依从率仅为29.5%。儿童比青少年和成人表现出更高的依从性。关于依从性问题已有大量研究，但基本概念是吸入剂对AIT的依从性对于注射途径是不够的，对于舌下途径则是非常不够的[37］．必须以承诺来解决这个问题。Pitsios和Dietis通过识别和分析包括教育课程在内的一系列干预措施来解决这个问题。在实施医疗评估之前，除其他检查外，必须每90天安排一次医疗评估;重要的是在秘书的帮助下，与病人保持联系，以防季节前的AIT治疗，以提醒计划的预约;向患者解释不同的治疗方案，并尽量获得一致意见(主要是儿童)，对他们的意见和担忧表现出真诚的兴趣，问一些问题也很重要:“有证据表明，你的未来之路比上次看病以来已经走过的路要长得多，对此你有什么感觉?”，提及时间里程碑的到来，并提醒他们改善的证据往往显得缓慢，但会在资讯科技结束后持续很长一段时间[38］．

季节性AR的治疗，即使药物治疗和人工智能技术已经成功地使用了很长一段时间，仍然有改进的空间。创新精准医疗带来的进步已经在诊断、药理治疗和AT方面带来了提升，但显然，前面的路仍比迄今为止走过的路要长。特别是，必须以最大的承诺来解决依从性差的严重问题，以避免AIT治疗持续时间少于连续三年的建议时间而使其无效。

季节性AR已经存在了几个世纪，在1911年，当没有有效的药物来治疗它时，英国提出了一种名为脱敏的创新疗法，包括最初给予低剂量的prleum pratense草的提取物，然后逐步增加剂量，以诱导对过敏原的耐受[39］．如今，这种治疗被称为过敏原免疫疗法，这是唯一能够改变过敏条件自然历史的治疗方法[40］．与此同时，药物治疗已逐步丰富，有许多药物适用于治疗不同形式和严重程度的AR。根据最近的一项审查，现有的AR治疗方案范围广泛，反映了疾病的严重程度和持续时间的变化。目前，新一代抗组胺药应该是轻中度AR的一线治疗，而鼻内皮质类固醇(INCS)被认为是中重度AR的主要治疗方法。在INCS无法控制症状的患者中，如果成本不是限制因素，则应考虑其与其他药物的联合使用[41］．至于最新一代抗组胺药，通过对随机对照试验的系统回顾，已经获得了鲁帕他定的有效性证据[42]，并通过多学科的现实世界经验来治疗双碱汀[43］．关于鼻内制剂的组合，以第一种为例，包括氮唑橡胶和氟替卡松[44]，最近添加了盐酸奥洛帕他定和糠酸莫米松，在一项系统综述和meta分析中证明了其对季节性和多年生AR的疗效[45］．

任何药物都有可能产生副作用。最大的风险是全身使用皮质类固醇，这必须留给最严重的病例。最近的一份共识文件讨论了全身类固醇在治疗上呼吸道疾病中的疗效，并强调了这种疗法的可能危害，提供了使用建议。虽然其他药物的副作用发生率和严重程度低于全身皮质类固醇，但也有副作用[46］．最近对急性变应性耳炎管理的一项审查指出，有一系列反映疾病长短和严重程度不同的治疗选择。其中，治疗轻度至中度AR的新一代抗组胺药和治疗更严重AR的鼻内皮质类固醇应该是主要治疗方法，即使在最苛刻的情况下，如果其成本不成为限制因素，两者的结合也是可行的。作者还考虑了AIT，认为SCIT仍然是最可能靶向过敏原的选择，但严重系统性反应的潜在风险要求在治疗的前4到6个月每周安排给药预约。SLIT的优点是可以自我给药，并以系统性反应风险较低而闻名。对于这两种治疗，处理AR严重程度和患者偏好的治疗计划是强制性标准护理[47］．未来的季节性过敏治疗将大大受益于个性化药物。在最近的一项综合分析中，Breiteneder等人研究了现代医疗保健系统，它需要对疾病采取积极和个性化的应对措施，从精确诊断开始，最终实现个性化治疗。疾病表型分型和内分型等新工具以及一致的生物标志物的应用将成为治疗过敏患者的现代方法的基础[48］．最后，我们认为，无论干预水平如何，有两个主要问题需要非常认真地解决:对治疗的依从性低，以及(较少被考虑但同样相关的)自我给药吸入药物的糟糕技术，因为大量患者没有使用足够的技术使药物能够到达鼻腔水平的作用部位[12］．

不适用。

不适用。

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作者和隶属关系

1. 帕尔马大学医学与外科学系，帕尔马，意大利

   Erminia Ridolo, Cristoforo Incorvaia和Francesco Pucciarini

2. 尼古达·卡格兰达医院，意大利米兰

   埃琳娜Makri

3. 个性化医疗，哮喘和过敏，人道主义临床和研究医院，IRCCS，罗萨诺，意大利

   Giovanni Paoletti & Giorgio Walter Canonica

4. 意大利米萨伊夫埃马努埃莱人道塔斯大学生物医学科学系

   Giovanni Paoletti & Giorgio Walter Canonica

贡献

ER、CI和FP是撰写手稿和设计数据的主要贡献者;GP、EM和GWC是对手稿修改的主要贡献者。所有作者阅读并批准了最终稿件。所有作者阅读并批准了最终稿件。

相应的作者

对应到Erminia Ridolo．

伦理批准和同意参与

不适用。

发表同意书

所有作者都已阅读并同意出版版本的手稿。

相互竞争的利益

作者声明他们没有竞争利益。

出版商的注意

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