癌症中的mTOR信号通路和mTOR抑制剂:进展和挑战

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(Mammalian target of rapamycin, mTOR)通过参与体内多条信号通路调控细胞增殖、自噬和凋亡。研究表明，mTOR信号通路也与癌症、关节炎、胰岛素抵抗、骨质疏松症和其他疾病有关。mTOR信号通路在肿瘤中经常被激活，它不仅调控基因转录和蛋白质合成，调节细胞增殖和免疫细胞分化，而且在肿瘤代谢中发挥重要作用。因此，mTOR信号通路是抗肿瘤治疗研究的热门靶点。近年来，多种新发现的mTOR抑制剂进入临床研究，多种药物已被证明与mTOR抑制剂联合具有高活性。本文就mTOR信号通路在肿瘤细胞凋亡、自噬、生长和代谢中的作用，以及mTOR抑制剂在肿瘤领域的研究进展作一综述。

mTOR形成两种结构和功能上截然不同的复合物，称为雷帕霉素复合物1的哺乳动物靶点(mTORC1)和雷帕霉素复合物2的哺乳动物靶点(mTORC2)。mTORC1由mTOR、raptor、GβL和deptor组成，mTORC2由mTOR、Rictor、GβL、PRR5、deptor和SIN1组成。mTORC1整合多种生长因子、营养物质和能量供应的信号，在能量充足时促进细胞生长，在身体饥饿时促进分解代谢。mTORC1主要调控细胞生长代谢，mTORC2主要控制细胞增殖和存活[1］．研究表明mTOR参与体内多种信号通路，包括磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)/AKT、结节性硬化症复合亚基1 (TSC1)/结节性硬化症复合亚基2 (TSC2)/Rheb、LKBL/腺苷5′-单磷酸活化蛋白激酶(AMPK)、VAM6/Rag GTPases等[2］．它通过整合各种信号刺激影响转录和蛋白质合成，最终调控细胞凋亡、生长和自噬[3.］．科学家还将mTOR与各种疾病过程联系起来，如肿瘤形成、关节炎、胰岛素抵抗和骨质疏松症[4，5］．其中，mTOR在肿瘤发生发展中起着关键作用。多项研究表明，肿瘤通常过度激活AKT/mTOR信号通路[6，7］．因此，mTOR抑制剂被广泛应用于肿瘤、器官移植、类风湿关节炎等疾病的靶向治疗研究。本文就mTOR信号通路与肿瘤发展的关系以及mTOR抑制剂的研究进展作一综述。

肿瘤生长与增殖

在正常情况下，mTOR是细胞生长和分裂的主要调节因子。然而，在肿瘤细胞中，异常激活的mTOR会发出信号，鼓励肿瘤细胞生长、转移并侵入新的健康组织[8］．其中PI3K/磷酸盐和真菌同源性缺失10号染色体(PTEN)/AKT/TSC通路是mTORC1的主要激活物，该通路基因突变可导致恶性肿瘤[9］．此外，在大多数恶性肿瘤中，PTEN的表达通常通过表观遗传、遗传和转录后修饰来上调PI3K/Akt/mTOR通路[10］．

Hou等人．［11他们发现PTEN基因突变导致肝细胞癌(HCC)中PI3K/PTEN通路异常激活。此外，PTEN基因的缺失诱导B7-H1的表达，导致免疫抑制并增加肿瘤的进展和侵袭[12］．在肝癌中，PI3K/PTEN/Akt/mTOR通路通过上调基质金属肽酶9 (MMP-9)参与肿瘤侵袭转移[13］．同样，PI3K/Akt/mTOR信号通路也被发现控制结肠癌干细胞(CCSC)的增殖和存活。在散发性结肠癌中，CCSC可引起复发和转移[14］．谢等．［15]发现肝激酶B1 (LKB1)基因突变或细胞外生长信号可激活mTORC1。MTORC1抑制环指蛋白168 (RNF168)的活性，并通过磷酸化RNF168的第60丝氨酸促进其降解。这将显著减少组蛋白H2A和H2A组蛋白家族成员X (H2AX)在DNA损伤后的泛素化修饰，抑制对DNA损伤的反应，降低基因组的稳定性，导致细胞恶性转化和癌症的促进。此外，已有研究表明Rheb是一种GTPase，在GTP加载时结合并激活mTORC1。邓等人．［16]报道了Rheb的泛素化是由生长因子信号调控的。泛素化Rheb通过促进Rheb与TSC2结合来抑制Rheb活性，从而抑制mTORC1的表达。除了mTORC1通路外，mTORC2通路也参与调控肿瘤细胞的发生和发展。Wang等．［17]表明OTU去泛素酶7B (OTUD7B)降低GβL的泛素化水平，阻止GβL与SIN1相互作用，从而激活mTORC2/AKT信号通路，下调mTORC1的表达。这部分激活AKT致癌信号，促进肿瘤发生。然而，泛素连接酶TNF受体相关因子2 (TRAF2)通过增加GβL泛素化水平具有相反的效果。类似地，Kovalski等人．［18]证明Ras突变可以结合mTORC2的mTOR和丝裂原活化蛋白激酶相关蛋白1 (MAPKAP1)，促进mTORC2激酶的活性，从而启动下游增殖细胞周期转录程序。

综上所述，mTOR在肿瘤中始终受到刺激，以维持肿瘤细胞的生长、存活和增殖，在肿瘤细胞生物学中起着关键作用(图。1)．

肿瘤代谢

mTOR在营养充足时被激活，促进合成代谢和能量的储存和利用。当营养物质相对缺乏时，身体必须抑制mTOR的激活，以保持细胞物质和能量的稳定。肿瘤细胞需要大量的蛋白质、脂质和核苷酸来满足其生长和分裂的需要[19］．因此，mTOR通路在肿瘤中经常出现异常活动，因为mTOR在调节代谢中起着核心作用。

在乳腺癌细胞中，PI3K/AKT/mTORC1/固醇调节元件结合蛋白(SREBP)通路是诱导新的脂质合成和促进肿瘤增殖的主要机制[20.］．丙酮酸激酶(PK)参与糖代谢，脂肪酸合成酶(FASN)参与脂肪酸的合成。陶等人．［21]发现，下调pyruvate kinase M2 (PKM2)的表达可使AKT/mTOR信号通路失活，从而降低SREBP-1c的表达。SREBP-1c表达水平的降低通过抑制FASN基因的转录来抑制FA的生成，从而抑制肿瘤细胞的生长。此外，Di Malta等．［22]报道了上调转录因子增强子(upregulated transcription factor enhancer, TFE)基因可以激活Rag GTPase/mTORC1通路。在正常细胞中，这一途径被激活，使细胞能够更好地吸收营养物质，维持生理功能。在肿瘤细胞中，这一途径经常被过度激活，以满足快速生长的肿瘤细胞的营养需求。然而，古里等人．［23]探索了mTORC2促进肝细胞癌中鞘磷脂和心磷脂的产生。一方面，鞘磷脂和心脏磷脂都是细胞生物膜的结构成分。另一方面，心脏磷脂的代谢和转运有助于线粒体的正常功能，因此必须在快速增殖的肿瘤细胞中大量供应它们[24］．这些结果表明mTORC2信号通路促进了HCC的增殖和能量相关的脂质生成。

如前所述，肿瘤细胞的代谢可以通过mTOR途径调节，以满足其增殖和营养需求。相反，肿瘤细胞代谢也可以通过mTOR途径促进肿瘤生长。埃里克森等人．［25]证明降低支链氨基酸(branch -chain amino acid, BCAA)分解可以通过增强mTORC1活性来促进肿瘤的发生发展。他们还得出结论，BCAA分解代谢过程中关键酶的活性与肿瘤侵袭高度相关。因此，肝脏肿瘤组织中BCAA分解代谢抑制导致的BCAAs积累可能是肿瘤mTORC1慢性激活的主要机制。类似地，Shi等人．［26]显示胃癌组织中腺苷A2a受体(adenosine A2a receptor, A2aR)表达升高，且A2aR表达与胃癌分期呈正相关。结果表明，腺苷通过与A2aR结合，激活PI3K/AKT/mTOR信号通路，最终促进GC的进展。Madak-Erdogan等人．［27]发现游离脂肪酸(FFAs)激活雌激素受体α (ERα)和mTOR通路，这与ER(+)乳腺癌细胞的高增殖和侵袭性相关。

这些研究表明mTOR信号通路与肿瘤代谢密切相关，为mTOR抑制剂与部分干扰肿瘤代谢的药物联合应用提供了理论支持(图2)。2)．

免疫细胞

肿瘤可以通过抑制免疫系统识别和杀死肿瘤细胞的能力来产生免疫耐受。肿瘤免疫治疗是近年来研究的热点[28]，多种证据表明mTOR通路可以调节免疫细胞的分化和功能，mTOR通路在肿瘤中经常被异常激活。

T细胞

来自骨髓的T祖细胞进入胸腺，在那里它们分化成两种类型的细胞:αβ T细胞和γδ T细胞。通过基因敲除实验，Yang等．［29]证明mTORC1中的RAPTOR缺失会破坏T细胞分化过程中氧化代谢和葡萄糖代谢的重塑过程。这触发活性氧(ROS)的产生，其破坏αβ T细胞的分化并增加γδ T细胞的分化。此外，Essig等人．［30.]表明，roquin可下调PI3K/mTOR通路的表达。PI3K/mTOR通路的下调不仅抑制了传统T细胞的分化和活化，也限制了Treg细胞的特化。Pollizzi等人．［31]在小鼠模型中发现，mTORC1的激活促进了具有高糖酵解的分化(CD) 8+效应T细胞簇的产生。这些T细胞保留效应表型，但不转化为记忆表型。相比之下，mTORC1活性降低的T细胞具有记忆细胞的特征，但不能分化为效应细胞，由于代谢功能的缺陷，它们不能产生免疫记忆反应。进一步研究表明，mTORC1可影响CD8+ T细胞的效应功能，而mTORC2活性可调节CD8+ T细胞的记忆能力。

总的来说，mTOR信号通路可以影响T细胞的分化和功能。这些研究扩展了我们目前对T细胞生物学的理解。

自然杀伤细胞和树突状细胞

mTOR信号通路不仅调控T细胞，而且与树突状细胞(dc)和自然杀伤细胞(NK)的分化和功能密切相关。DC具有很强的抗原呈递能力，NK细胞是机体重要的免疫细胞。Wang等．［32]证明mTORC1和mTORC2以独特的方式调节NK细胞的作用。他们发现mTORC2主要通过抑制信号换能器和转录激活因子5 (STAT5)/溶质载体家族7成员5 (SLC7A5)轴负调控NK细胞功能。而mTORC1通过维持cd122介导的白细胞介素(IL)-15信号通路，正向调控mTORC2的活性。近年来，除了NK细胞，DC也被认为与mTOR信号通路有关。Chen等．［33]得出结论，mTOR抑制剂治疗后，dc来源的骨髓单核(BMM)细胞的凋亡减少。他们还发现BMM细胞来源的dc具有更好的抗原递呈能力，由这些dc激活的e7特异性细胞毒CD8+ T淋巴细胞具有更强的抗肿瘤活性。因此，mTOR抑制剂可以通过延长DC的寿命、改善抗原提呈和抗原加工能力来增强肿瘤免疫治疗的疗效。这些研究为靶向NK和DC细胞进行抗肿瘤治疗提供了思路。

巨噬细胞

m1型巨噬细胞可通过多种途径杀伤肿瘤细胞，m2型巨噬细胞可促进肿瘤的发生、侵袭和转移。智华等．［34]报道了microRNA (miRNA)-30c在GC中的表达显著降低。进一步研究表明，低氧诱导因子-1α (HIF-1α)抑制miRNA-30c的表达。miRNA-30c下调会降低肿瘤相关巨噬细胞的mTOR活性和糖酵解。这将最终通过抑制m1型巨噬细胞的分化和功能来促进GC的生长和转移。

一般来说，mTOR途径通过调节免疫细胞的分化和功能促进肿瘤生长，在肿瘤中经常被激活。这将对探索新的免疫疗法和提高肿瘤治疗水平起到积极的作用。

肿瘤耐药

靶向肿瘤细胞分子途径是我们治疗各种癌症的方法，但肿瘤不可避免地会产生耐药性[35］．一旦肿瘤产生耐药性，治疗的副作用就会增加，而药物的有效性则会显著降低。

消化系统肿瘤

研究表明，线粒体解偶联蛋白2 (UCP2)通过减少线粒体代谢产生的ROS导致肿瘤对多种抗癌药物的耐药。丹多等人．［36]证明了吉尼平与依维莫司联合使用可协同抑制胰腺腺癌(PAAD)细胞的生长，并诱导肿瘤细胞自噬。这是因为抑制UCP2在PADD细胞中通过ROS依赖机制激活Akt/mTOR通路，从而降低UCP2抑制剂genipin的抗增殖作用。锌指蛋白GLI1介导的hedgehog通路在胃癌中起主要作用。然而，Yao等人．［37]证明AKT/mTOR通路可以激活GLI1。GLI1、p-AKT表达与肿瘤细胞转移、耐药相关，且表达水平与胃癌患者预后呈负相关。

呼吸系统肿瘤

wee1抑制剂AZD1775靶向DNA修复和细胞周期检查点，已被证明对一些肺癌患者有效，但耐药性也很常见[38，39］．在这方面，Sen等人．［40]发现azd1775耐药小细胞肺癌(SCLC)中AXL受体酪氨酸激酶(ARK)表达上调。ARK可直接或通过mTOR激活细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK)通路，招募并激活检查点激酶1 (checkpoint kinase 1, CHK1)。这些结果表明，ARK可以通过激活CHK1来增强DNA损伤修复，最终使Wee1抑制剂失效。同样，Ye等人．［41]研究表明，在非小细胞肺癌(NSCLC)中，跨膜-4 l - 6家族成员-1 (TM4SF1)通过调控盘状结构域受体1 (DDR1)/Akt/ERK/mTOR通路的表达来调控肿瘤对化疗药物的敏感性。

肾癌和皮肤癌

酪氨酸激酶抑制剂(TKI)抑制剂可用于治疗肾细胞癌(RCC)，但部分RCC患者会产生耐药性[42］．石桥等人．［43]报道，与单独使用TKI抑制剂相比，联合使用IL-6R抑制剂和低剂量TKI抑制剂在体内更有效地抑制RCC生长和血管生成。这是因为低剂量的TKI抑制剂诱导高水平的IL-6，从而激活AKT/mTOR通路。这些结果表明，在一些RCC患者中，TKI抑制剂失效的机制与IL-6激活mTOR信号通路升高有关。

B-Raf原癌基因(BRAF)突变发生在非黑素瘤皮肤癌(NMSC)中，但BRAF抑制剂尚未用于此类肿瘤。主要原因是BRAF突变的NMSC对BRAF抑制剂有原发性或继发性耐药。森等人．［44]发现PI3K/mTOR信号通路与BRAF抑制剂耐药之间存在很强的相关性。这表明mTOR通路的激活可能导致BRAF突变的NMSC对BRAF抑制剂的耐药性。此外，Obenauf等人．［45]发现BRAF、间变受体酪氨酸激酶(ALK)和表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂诱导癌细胞的一些分泌信号，从而导致耐药肿瘤细胞的增殖和转移。进一步研究发现，在BRAF抑制剂处理的黑素瘤细胞中，转录因子FOS相关抗原-1 (FRA1)下调激活了多条信号通路，其中PI3K/AKT/mTOR通路起主要作用。当BRAF和PI3K/AKT/mTOR信号通路同时被抑制时，耐药BRAF突变的人黑素瘤细胞的生长可以被抑制。

上述研究提示肿瘤细胞可以通过激活细胞内mTOR信号通路来逃避抗肿瘤药物诱导的细胞死亡，因此mTOR信号通路的激活可能是肿瘤耐药的机制之一。靶向mTOR信号通路的药物组合可能用于治疗已产生耐药性的肿瘤。

肿瘤的自噬与凋亡

一方面，自噬可以通过清除受损的细胞器和错误折叠的蛋白质来保持基因组的稳定，因此它可以抑制癌细胞的生长[46］．另一方面，自噬为肿瘤提供了更多的营养物质，增强了肿瘤应对极端环境的能力[47，48］．此外，肿瘤的无限增殖也有抑制肿瘤细胞凋亡的作用。

Sun等人．［49结论mTOR抑制前列腺癌细胞中糖原合成酶激酶3 (GSK-3)的表达。GSK-3下调会抑制caspase-3信号通路，导致ROS生成减少。降低ROS抑制肿瘤细胞凋亡，保护前列腺癌细胞。然而，邹等人．［50]报道mTORC2阻止癌性蛋白磷酸酶2A抑制剂(CIP2A)与蛋白磷酸酶2A (PP2A)结合以恢复PP2A活性。PP2A通过促进c-Myc的降解，降低miR-9-3p的转录，上调E2F转录因子1 (E2F1)的表达，从而抑制肿瘤细胞的凋亡。此外，Yang等．［51]报道了长链非编码RNA (lncRNA) CASC9敲低的口腔鳞癌(OSCC)细胞中p-AKT、p-mTOR、P62和b细胞淋巴瘤-2 (BCL-2)的表达显著降低，而BCL2相关X (BAX)的表达升高。这些结果表明lncRNA CASC9通过AKT/mTOR通路抑制自噬介导的细胞凋亡，从而促进OSCC细胞增殖。

综上所述，上述研究表明mTOR信号通路可以通过调控肿瘤细胞的自噬和凋亡来促进肿瘤的发生和发展。此外，上述研究也为抗癌靶向药物的临床研究提供了理论支持，具有重要意义。

新型mTOR抑制剂

由于mTOR信号通路在大多数人类癌症中是活跃的，科学家已经开发了第一代和第二代mTOR抑制剂用于癌症治疗。美国食品和药物管理局批准temsirolimus和everolimus用于治疗肾癌和乳腺癌。Temsirolimus用于治疗晚期RCC，而依维莫司用于治疗对舒尼替尼或索拉非尼无效的RCC，联合依西美坦治疗激素受体(+)和Her2(−)乳腺癌、胰腺神经药物肿瘤(pNET)和室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)。

Rodrik-Outmezguine等人．［52]将第一代和第二代mTOR抑制剂连接在一起，形成第三代mTOR抑制剂rapalink-1，它可以同时靶向mTOR酶上的两个靶点。Rapalink-1具有强大的抗癌活性，可减小对第一代或第二代mTOR抑制剂耐药的肿瘤的大小。该方法为新型抗癌、抗病毒、抗菌药物的设计提供了新的思路和模型。除了常见的临床mTOR抑制剂外，已发现多种药物可抑制mTOR活性。Nguyen等人．［53]探索了Halitulin类似物ICSN3250是一种特异性mTOR抑制剂，可以在mTOR的FRB结构域竞争和取代磷脂酸。前期研究表明，新发现的药物LY3023414在体外肿瘤细胞中抑制PI3K/mTOR/DNA依赖蛋白激酶(DNA- pk)通路，具有抗肿瘤增殖活性。Bendell等人[54]进行了临床试验，并得出结论，LY3023414在患有磷酸肌醇-3-激酶调节亚基1 (PIK3R1)和磷酸盐和PTEN突变的子宫内膜癌患者中实现了持续的部分缓解。此外，Plews等。[55]证明OSU-53在体外可以通过激活AMPK抑制mTOR通路或直接抑制mTOR通路来抑制甲状腺癌细胞的生长。

这些结果表明，各种新发现的mTOR抑制剂在许多肿瘤中是有效的。未来，这些药物可以完善用于临床研究，从而用于临床治疗。

mTOR抑制剂的新进展

随着mTOR通路的发展，许多科学家研究了mTOR抑制剂在不同肿瘤中的作用[48，56，57，58］．由于常规铂化疗对卵巢透明细胞癌(OCCC)无效，Caumanns等人[59]在OCCC细胞系中进行了mtorc1/2抑制剂AZ D8055的药物测试。结果表明，OCCC细胞系对AZD8055敏感，AZD8055在异种移植模型中得到验证。类似地，Hanna等人。[60]证明依维莫司对PI3K/mTOR/Akt突变的未分化甲状腺癌患者有效。莫兰等人[61]报道了雷帕霉素能有效阻断KRAS激活和PTEN突变小鼠胰腺癌细胞的增殖和发育。此外，伴有Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因(KRAS)激活和p53突变的胰腺癌对雷帕霉素没有反应。mTOR抑制剂temsirolimus可下调肿瘤缺氧诱导因子表达，阻断G1期细胞周期，抑制癌细胞生长和肿瘤血管生成。Korfel等人[62]的研究发现，替西罗莫司可有效治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)，但反应时间相对较短。除了上述作用外，科学家还发现mTOR抑制剂具有保护作用。功能性pNET可将5-羟色胺(5-HT)分泌到血液中，随着时间的推移，血液中过高的5-HT会损害心脏。Orr-Asman等人[63]发现mTOR激酶抑制剂CC-223与单独使用安慰剂或rapalog治疗的pNET小鼠相比，通过减少心脏瓣膜纤维化来减少心肌损伤。然而，高盛等人．［64]报道了mTOR抑制剂可以减少化疗引起的卵巢损伤引起的不孕症。表格1综述了mTOR抑制剂的研究进展。

TSC突变和mTOR抑制剂的作用

TSC1/2位于mTOR的上游，通过Rheb调节mTOR的活性。一些研究表明，在某些肿瘤中，TSC突变患者对mTOR抑制剂异常敏感。Wang等．［65]在一例肾血管平滑肌脂肪瘤中发现，患者体细胞突变导致TSC2的翻译停止，导致mTORC1的激活，应用依维莫司可有效减少肿瘤生长和远端转移。同样，据报道，RCC、恐色性RCC和转移性RCC患者中的TSC突变对mTOR抑制剂异常敏感[66，67，68，69］．此外，伴有TSC突变的转移性肾癌患者比晚期患者更容易从rapalog中获益[70］．除了肾肿瘤外，乙型肝炎病毒(HBV)相关的伴有TSC突变的HCC也有类似的影响[71］．Levine等人．［72他们分析了子宫内膜样腺癌患者的数据，发现TSC2突变患者比使用其他药物的患者有更长的无进展生存期。这种现象可能是由于TSC突变导致mTORC1异常激活，使得这类体细胞突变患者对mTOR抑制剂异常敏感。因此，肿瘤患者TCS/mTOR通路基因测序可用于指导临床药物治疗。

mTOR抑制剂联合治疗

PI3K/AKT信号通路存在反馈机制，包括正反馈和负反馈。在负反馈机制中，当PI3K/AKT/mTORC1通路被激活时，下游的S6K1也被激活。活化的S6K1磷酸化下游胰岛素受体底物(IRS)，使IRS不能激活PI3K。这降低了磷脂酰肌醇(4,5)-二磷酸(PIP2)向磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸(PIP3)的磷酸化，最终抑制AKT活性。在正反馈机制中，PI3K/AKT通路的激活同时也激活了核因子κ b激酶(IKK)/核因子κ b (NF-κB)通路下游抑制剂。活化的NF-B抑制PTEN表达，减少PIP3的去磷酸化，导致PIP3的积累和AKT的持续激活。当mTOR抑制剂抑制mTORC1时，会抑制S6K1对IRS的抑制作用，从而增强PI3K/AKT信号通路的激活[73］．因此，尽管mTOR通路几乎参与了癌症的所有过程，包括细胞生长、增殖、代谢和免疫反应，但AKT被mTOR抑制剂激活限制了其临床疗效。

然而，许多研究表明，其他抗肿瘤药物联合mTOR抑制剂可以克服这种耐药性[74］．莫策等人。[75]证明血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂lenvatinib联合依维莫司治疗晚期或转移性RCC疗效良好。头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)中，MAPK/ERK激酶(MEK)/ERK/激活蛋白1 (AP-1)、NF-κB和mTOR信号通路常被激活。莫汉等人[76]表明PI3K/mTOR抑制剂PF-384不能完全抑制异种鳞癌的生长。而PF-384与MEK抑制剂PD-901联合使用可抑制IL-8、VEGF的产生及下游NF-κB、AP-1的反向激活，从而显著抑制肿瘤生长、增殖、抗凋亡、血管生成。张等。[77]得出结论，在HCC中抑制雄激素受体(AR)可反馈激活AKT/mTOR信号通路，mTOR可减少AR降解，促进AR核蛋白表达。此外，Chen等。[78]在乳腺癌中发现mTOR抑制剂AZD8055可以阻止热休克蛋白(HSP) 90抑制剂AUY922上调乳腺癌中HSP70和HSP27的反应，而HSP90抑制剂可以阻断mTOR抑制剂引起的PI3K/Akt的激活。因此，mTOR抑制剂与HSP90抑制剂或AR抑制剂联合使用可协同抑制肿瘤生长。

mTOR抑制剂联合疗法在许多类型的肺癌中也显示出活性。克里斯托夫罗斯等人[79]报道了卡铂和紫杉醇联合依维莫司对转移性大细胞神经内分泌癌(LCNEC)患者有效且耐受性良好。此外，Hai等人。[80]表明联合使用mTOR和Wee1抑制剂可以协同抑制KRAS突变的NSCLC细胞系。这是因为mTOR抑制剂通过降低cyclin D1来抑制DNA修复，而cyclin D1通过增强NSCLC细胞DNA损伤来增强Wee1的抑制作用。

这些研究表明，与单独服用的药物相比，mTOR抑制剂的联合使用可能会增强多种抗肿瘤药物的活性(表2)2)．这些研究指导了mTOR抑制剂和其他抗肿瘤药物的临床使用。

mTOR信号通路与肿瘤密切相关，与肿瘤细胞生长、代谢、凋亡、自噬密切相关[47，81］．例如，mTOR信号通路可以通过影响基因转录和蛋白质合成来调节细胞生长和增殖，影响免疫细胞分化参与免疫调节，在肿瘤代谢中发挥重要作用。多项研究表明，多种新型mTOR抑制剂在临床研究中表现出较高的抗肿瘤活性，mTOR抑制剂与其他抗肿瘤药物联合使用效果显著。本文就mTOR信号通路与肿瘤细胞生长、代谢、凋亡和自噬的关系作一综述。本文还介绍了mTOR信号通路在各器官肿瘤中的作用以及mTOR抑制剂在肿瘤中的应用研究进展，说明了mTOR信号通路在肿瘤领域的重要性。

然而，mTOR信号通路的作用尚未被明确研究，虽然mTOR抑制剂可以抑制肿瘤细胞生长，但其诱导肿瘤细胞死亡的能力有限。肿瘤发生机制复杂，涉及多种信号通路。抑制某些信号通路可能导致其他信号通路的反馈激活，因此尽管mTOR抑制剂联合治疗更有效，但其效果有限。此外，临床试验表明，mTOR抑制剂治疗的副作用不可忽视。希望未来能够明确研究mTOR信号通路的作用机制，进而开发选择性mTOR抑制剂，提高抗肿瘤活性，减少副作用。

不适用。

5:

5 -羟色胺

A2aR:

负责受体

一种蛋白激酶:

蛋白激酶B

筛选:

间变受体酪氨酸激酶

AMPK:

腺苷5 ' -单磷酸活化蛋白激酶

AP-1:

激活蛋白1

基于“增大化现实”技术:

雄性激素受体

柜:

AXL受体酪氨酸激酶

BCAA:

支链氨基酸

bcl - 2:

b细胞lymphoma-2

BMM:

骨髓单核细胞

BRAF:

b - raf原癌基因

CCSC:

结肠癌干细胞

CD:

分化集群

CHK1:

检查点激酶1

CIP2A:

癌症蛋白磷酸酶抑制剂2A

DC:

树突细胞

DDR1:

盘状结构域受体1

dna - pk:

DNA依赖性蛋白激酶

E2F1:

E2F转录因子1

表皮生长因子受体:

表皮生长因子受体

ERα:

雌激素受体α

兵:

细胞外调节蛋白激酶

费尔南多-阿隆索:

脂肪酸

FASN:

脂肪酸合成酶

远期运费协议:

游离脂肪酸

FRA1:

FOS相关抗原1

GC:

胃癌

GSK-3:

糖原合成酶激酶-3

H2AX:

H2A组蛋白家族成员X

乙肝病毒:

乙型肝炎病毒

肝细胞癌:

肝细胞癌

HIF-1α:

低氧诱导因子- 1α

HNSCC:

头颈部鳞状细胞癌

HSP:

热休克蛋白

IKK:

核因子κ b激酶抑制剂

IL:

白介素

IL-6R:

白细胞介素- 6受体

国税局:

胰岛素受体底物

喀斯特:

柯尔斯顿大鼠肉瘤病毒致癌基因

LCNEC:

大细胞神经内分泌癌

LKB1:

肝激酶B1

lncRNA:

长链非编码RNA

MAPKAP1:

丝裂原活化蛋白激酶相关蛋白1

MEK:

MAPK / ERK激酶

microrna的:

微

MMP-9:

基质金属肽酶9

mTOR:

雷帕霉素的哺乳动物靶点

mTORC1:

雷帕霉素复合物的哺乳动物靶点

mTORC2:

雷帕霉素复合物的哺乳动物靶点2

NF -κB:

核因子b

NK:

自然杀伤细胞

NMSC:

非黑色素瘤皮肤癌

非小细胞肺癌:

非小细胞肺癌

OCCC:

卵巢透明细胞癌

OSCC:

口腔鳞癌

OTUD7B:

去泛素酶7B

PAAD:

胰腺腺癌

PCNSL:

原发性中枢神经系统淋巴瘤

PI3K:

Phosphoinositide-3-kinase

PIK3R1:

磷酸肌醇-3-激酶调节亚基1

PIP2:

磷脂酰肌醇(4、5)酮糖

PIP3:

磷脂酰肌醇(3、4、5)联结

PK:

丙酮酸激酶

PKM2:

丙酮酸激酶M2

pNET:

胰腺神经内分泌肿瘤

PP2A:

蛋白质磷酸酶2A

PTEN:

10号染色体上的磷酸和张力同源性缺失

碾压混凝土:

肾细胞癌

RNF168:

无名指蛋白168

ROS:

活性氧

SCLC:

小细胞肺癌

世嘉:

室管膜下巨细胞星形细胞瘤

SLC7A5:

溶质载体家族7成员5

,如:

固醇调节元件结合蛋白

STAT5:

信号换能器和转录激活器5

TFE:

转录因子增强剂

TKI:

酪氨酸激酶抑制剂

TM4SF1:

跨膜- 4l - 6家族成员-1

TRAF2:

TNF受体相关因子2

TSC1:

结节性硬化复合亚单位1

TSC2:

结节性硬化症复合亚基2

UCP2:

解偶联蛋白2

VEGF:

血管内皮生长因子

我们要感谢Alan Larson(加州大学圣地亚哥分校医学院)的英语语言修订。

国家自然科学基金(81541153)部分资助;广东省科技厅(2016A050503046、2015A050502048、2016B030309002);南方海洋科学与工程广东省重点实验室湛江(ZJW-2019-07);南海海洋生物医药资源研发公共服务平台(GDMUK201808);广东医科大学自然科学培养项目(GDMUM201811);高校教育人才“团体型”专项支持项目(4SG19057G);湛江市科技计划(2017A06012)。

作者指出

1. 邹智林和陶涛对这项工作同样有贡献

作者及隶属关系

1. 广东医科大学广东省天然药物研发重点实验室，湛江

   邹智霖，朱晓

2. 广东省湛江海洋医学研究所，广东医科大学南方海洋科学与工程广东省湛江实验室，广东湛江

   邹智霖，朱晓

3. 广东医科大学病理科，东莞，中国

   邹智琳，李红梅

4. 淄博中心医院消化内科，淄博，中国

   淘淘

贡献

所有作者都修改了最终稿。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到红煤李或小朱．

伦理批准并同意参与

不适用。

发表同意书

所有作者均同意发表。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

伟德体育在线施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。

开放获取本文遵循知识共享署名4.0国际许可协议，允许以任何媒介或格式使用、分享、改编、分发和复制，只要您对原作者和来源给予适当的署名，提供知识共享许可协议的链接，并注明是否有更改。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的创作共用许可协议中，除非在材料的信用额度中另有说明。如果材料未包含在文章的创作共用许可协议中，并且您的预期使用不被法定法规所允许或超出了允许的使用范围，您将需要直接获得版权所有者的许可。如欲查看本牌照的副本，请浏览http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．创作共用公共领域奉献弃权书(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)适用于本条所提供的资料，除非在资料的信用额度中另有说明。

转载及权限