苯磺酸雷咪唑仑与异丙酚用于有创机械通气期间的长期镇静:一项试点研究

客观的

本研究的目的是评价苯磺酸雷咪唑仑与异丙酚在长期机械通气患者中维持轻中度镇静的疗效和安全性。

方法

在这项单中心随机试点研究中，机械通气时间超过24小时的成年患者随机接受苯磺酸雷咪唑仑或异丙酚。目标镇静范围在里士满躁动和镇静量表(RASS)上为−3到0。主要结果是在目标镇静范围内不进行抢救镇静的时间百分比。次要结局为第7天无呼吸机天数、ICU住院时间和28天死亡率。

结果

每组30例。雷咪唑仑组和异丙酚组在中位年龄上无差异[分别为60.0 (IQR, 51.5-66.3)岁和64.0 (IQR, 55.0-69.3)岁，p= 0.437]或研究药物输注的中位时间[分别为55.0 (IQR, 28.3-102.0)小时vs. 41.0 (IQR, 24.8-74.3)小时，p= 0.255)。雷咪唑仑组和异丙酚组在目标RASS范围内无抢救镇静的中位时间百分比相似[73.2% (IQR, 41.5-97.3%) vs. 82.8% (IQR, 65.6-100%)]。p= 0.269)。两组在第7天无呼吸机天数、ICU住院时间、28天死亡率或不良事件方面无差异。

结论

这项初步研究表明，与异丙酚相比，苯磺酸雷咪唑仑对机械通气患者的长期镇静是有效和安全的。

接受有创机械通气的患者通常需要镇静，以促进舒适和安全，并减少焦虑[1，2]．目前的镇定剂在长期镇静中存在问题[3，4)．苯磺酸Remimazolam是一种新型的超短效苯二氮卓类药物，可被非特异性组织酯酶快速代谢为非活性羧酸代谢物，因此，它具有快速和可预测的起效和偏移剖面[5，6)．长期注射或高剂量不太可能导致积聚和延长效应[7]．它也可以安全地用于肝肾功能受损的患者[8]．这些特性使其成为重症监护病房(ICUs)的潜在替代镇静剂。

我们早些时候进行了一项关于苯磺酸remimazolam手术后24小时镇静的剂量发现研究[9]．我们发现苯磺酸雷咪唑仑似乎是一种有效和安全的短期镇静。然而，尚无其在机械通气中使用超过24小时的数据。本研究的目的是评估苯磺酸雷咪唑仑与异丙酚在长期机械通气患者中维持轻中度镇静的疗效和安全性。

研究设计

本单中心、前瞻性、随机、对照试点研究由联合医院伦理委员会批准(2021-0069-01)。获得所有患者或其法定代理人的书面知情同意。该研究在注册前在clinicaltrials.gov网站注册(NCT04790734)。

病人

纳入标准为年龄≥18岁和≤75岁，入组前插管和机械通气≤96小时，预计需要持续有创通气和镇静≥24小时，目标镇静深度在Richmond躁动和镇静量表(RASS)上为0 - - - 3。[10]．排除标准在附加文件中提供1:表S1。

随机化和干预

符合条件的患者随机接受苯磺酸雷咪唑仑(干预组)或异丙酚(对照组)，比例为1:1，使用顺序编号的不透明信封。患者不知道分配情况，但医务人员不知道。

停止使用研究入组前使用的止痛剂和镇静剂。瑞芬太尼剂量为4.0 ~ 9.0 μg/kg/h。当患者的RASS评分为−3或以上时，给予研究药物。利咪唑仑组患者静脉注射苯磺酸利咪唑仑(宜昌Humanwell药业有限公司，中国)，初始输注速率为0.15 mg/kg/h，并调整(最大0.3 mg/kg/h)以维持RASS评分在−3至0之间。异丙酚组患者静脉注射异丙酚(费森尤斯卡比中国有限公司)，初始输注速率为2.0 mg/kg/h，并调整(最大4.0 mg/kg/h)以保持RASS评分在−3至0之间。由一名临床医生和一名护士每4小时评估一次RASS评分，有分歧时咨询第三名医务人员解决。如果研究药物的最大剂量不足以使患者镇静，则给予0.2 ~ 1.0 μg/kg/h的援救性右美托咪定。停药标准包括拔管、从我们的ICU出院、由治疗医师停用研究药物24小时和入组后7天，以先到者为准。随访28天。

结果

主要结果是在目标镇静范围内不进行抢救镇静的时间百分比。次要结局包括第7天无呼吸机天数、ICU住院时间和入组后28天死亡率。如果以下任何一种持续时间不少于5分钟，即定义不良事件:收缩压低于80或超过180 mmHg，舒张压低于50或超过100 mmHg，或心率低于50或超过120 bpm。

统计分析

因为没有假设，所以没有进行样本估计。连续数据以具有标准差的均值或具有四分位范围(IQRs)的中位数表示，分类数据以频率和比例表示。为了检验组间的差异，连续数据分析使用学生的t分类数据采用卡方检验或Fisher精确检验进行分析。采用log-rank检验计算ICU住院时间，并绘制Kaplan-Meier生存图。使用SPSS 26.0软件(IBM SPSS Statistics, Armonk, NY)和GraphPad Prism 5.0 (GraphPad software, San Diego, CA, USA)进行统计分析。一个p值小于0.05为有统计学意义。

共筛查1002例患者，纳入60例(图2)。1)．患者中位年龄为61.5岁(IQR, 53.0-67.0)，男性40例(66.7%)，平均BMI为23.5±3.1 kg/m²．除了利咪唑仑组的平均SOFA评分高于异丙酚组，利咪唑仑组的住院患者百分比高于异丙酚组外，两个治疗组的基线特征无显著差异(表2)1)．

研究药物输注时间及剂量见表2．两个治疗组的瑞芬太尼平均剂量相似。右美托咪定的抢救需求无显著差异。

雷咪唑仑组和异丙酚组在目标RASS范围内无抢救镇静的中位时间百分比相似[73.2% (IQR, 41.5-97.3%) vs. 82.8% (IQR, 65.6-100%)]。p= 0.269](附加文件1:表S2)。RASS评分在目标范围之间、高于目标范围和低于目标范围的每日百分比如图所示。2．在注射苯磺酸雷咪唑仑和异丙酚期间，共获得510和404个RASS观察结果。利咪唑仑组346例(67.8%)观察达到了目标RASS范围，异丙酚组280例(69.3%)观察达到了目标RASS范围。两组在研究期间的平均RASS分数见附加文件1:图S1。两组在第7天无呼吸机天数、ICU住院时间或28天死亡率方面无显著差异(附加文件)1:表S2和图S2)。

在28例(93.3%)利咪唑仑患者和27例(90.0%)异丙酚患者中发现了不良事件(附加文件)1:表S2)。两组在不良事件发生率或需要干预的患者比例方面没有差异。

这项初步研究显示，使用苯磺酸雷咪唑仑和异丙酚治疗的患者在目标镇静范围内不进行抢救镇静的时间百分比、第7天无呼吸机天数、ICU住院时间和28天死亡率相似。苯磺酸雷咪唑仑可能是机械通气ICU患者长期镇静的有效、安全的镇静药。

本研究发现，中位苯磺酸雷咪唑仑输注速率为0.18 mg/kg/h，持续24小时以上，可提供类似于异丙酚的轻至中度镇静作用。我们之前的剂量寻找研究表明，在非心脏手术后机械通气的ICU患者中，维持轻到中度镇静水平需要较低的苯磺酸利咪唑仑剂量，在0.125 - 0.15 mg/kg/h之间[9]．在剂量寻找研究中减少苯磺酸利咪唑仑需求的原因是全麻中使用的麻醉药物可能存在剩余镇静作用。

在目前最大剂量苯磺酸雷咪唑仑的情况下，有7例患者(23.3%)给予援救性右美托咪定。我们的研究仅包括需要轻度至中度镇静的患者，因此深度镇静可能需要更高剂量。高剂量的苯磺酸雷咪唑仑是否可以安全使用，应在未来的研究中解决。

尽管两个治疗组之间的大多数基线特征很平衡，但确实存在一些不平衡。随机分配到利咪唑仑组的患者SOFA评分较高，且更多为内科患者，这可能是利咪唑仑组在第7天无呼吸机天数较少、ICU住院时间较长和28天死亡率较高的无显著趋势的原因。

本研究中最常见的心血管事件为低血压和心动过速，两组间无明显差异。研究表明，就心血管抑郁并发症的潜在风险而言，苯磺酸雷咪唑仑被认为是相对安全的[11，12)．

这项研究有几个局限性。首先，对医务人员进行了公开分配。异丙酚的独特外观使致盲变得困难。第二，尽管严格的随机化，两组之间的一些基线特征并没有很好地平衡。因此，我们不能排除这些因素所产生的潜在偏差。第三，在停止输注研究药物时，一些患者仍然需要镇静，在28天的随访过程中，由治疗医生酌情给予其他镇静药物。因此，某些结果可能受到其他镇静剂的影响。第四，我们没有详细评估ICU护理的其他方面(如血管加压药物的使用、输液或肾替代治疗)。今后的研究应重点研究这些方面。

总之，与异丙酚相比，苯磺酸雷咪唑仑用于机械通气患者的长期镇静是有效和安全的。苯磺酸雷咪唑仑在ICU镇静中的应用应在更大的多中心试验中进行测试。

本研究中使用和/或分析的数据集可根据合理要求从通讯作者处获得。

APACHE II:

急性生理和慢性健康评价2

体重指数:

身体质量指数

肾小球滤过率(GFR):

肾小球滤过率

加护病房:

重症监护室

差:

四分位范围

拉:

里士满躁动与镇静量表

沙发:

顺序器官衰竭评估

我们感谢华中科技大学同济医学院协和医院危重病医学系的所有医生和护士，感谢他们对病人护理的奉献和对本研究的支持。

没有资金。

作者指出

1. 唐e - yun和杨晓波也有同样的贡献

作者及隶属关系

1. 中国武汉，华中科技大学同济医学院协和医院重症医学科

   唐云，杨晓波，余元，舒华清，袁寅，刘红，邹小静，袁世英，尚友

贡献

YT, XY和YS设计了这项研究并编写了方案。HS、YY、HL、XZ和SY参与了研究的实施和数据的收集。YY进行统计分析。所有作者都参与了结果的解释。YT, XY和YS撰写并修改了手稿。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到你商．

伦理批准并同意参与

这项研究是根据《赫尔辛基宣言》以及国家和机构标准进行的。本研究已获得协和医院伦理委员会(2021-0069-01)的批准。获得所有患者或其法定代理人的书面知情同意。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

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