支架与搭桥手术:德国50岁以上冠状动脉介入治疗患者的3年死亡率风险

目标

由于人口老龄化，冠状动脉疾病(CAD)的患病率预计将在未来增加，导致对支架和旁路治疗的需求不断增长。本研究旨在探讨传统冠状动脉旁路移植术(CABG)或血管内手术(裸金属支架(BMS)或药物洗脱支架(DES))后患者的死亡率风险。

方法

基于2004年至2015年德国最大的健康保险“Allgemeine Ortskrankenkassen”(AOK)的25万名成员的随机样本，通过Cox比例风险模型分析了事件CAD患者。对性别、年龄、其他心脏疾病、非心血管合并症和干预后年限进行风险调整。由于DES入院时间较晚，因此观察时间较短，自干预后3年检查死亡率。

结果

BMS是最常见的手术(48%)。我们发现CABG(19%)和DES干预(23%)的比例相似。经过风险调整后，模型显示p= 0.004)， DES患者的死亡率降低21% (p= 0.002)与BMS患者相比，CABG患者的死亡风险更低。

结论

基于大规模数据集，我们的研究证明了CABG和DES干预优于BMS的生存优势，DES组和CABG组之间没有差异。研究结果有助于评估冠状动脉介入治疗的风险。应进一步考虑生活质量、术后身体限制的严重程度、康复时间、患者的偏好以及医院和社会的成本效益等方面。

图形抽象

冠状动脉疾病(CAD)是世界范围内导致死亡的主要原因。在全球范围内，1980年至2015年期间，5550万死亡人数中有890万人死于缺血性心脏病(16%)，1520万人死于缺血性心脏病和中风(27%)[1]。因此，医学和技术的改进对于将来延长老年人的寿命和提高他们的生活质量至关重要。考虑到患者的人口学特征，冠心病的发病率随着年龄的增长而增加。与女性相比，男性的患病率更高，接受冠状动脉介入治疗的可能性也更大。CAD被认为是男性主导的疾病;然而，它是全世界65岁及以上妇女死亡的主要原因。在这种情况下，重要的是要考虑到，女性缺血性心脏病的进展往往是无症状的，这导致医疗延误[2]。

在过去的二十年中，经皮冠状动脉介入治疗(PCI)与支架植入术成为冠心病治疗中冠状动脉旁路移植术(CABG)的替代手术。这一趋势在德国尤为明显:2003年，ALKK(“Arbeitsgemeinschaft leitender cardiologischer Krankenhausärzte”)登记报告了大约30,000例PCI支架置入病例。3.]。然而，2015年，超过30万例PCI手术与5万例CABG手术相比，药物洗脱支架(DES)占血管重建术的91.2% [4]。最近的研究结果表明，在导致死亡的不良心脏事件发生率较低方面，创新DES冠脉支架优于传统裸金属支架(BMS)的有效性和安全性[5]。因此，我们假设在患者接受首次冠状动脉介入治疗后的前3年内，DES对BMS的生存益处(假设I)。根据对冠状动脉介入治疗患者的短期随访，支架植入术的死亡率可能低于CABG(假设II) [6]。然而，考虑到血运重建术后不久的死亡率选择，我们预计CABG与DES相比具有更高的3年生存率(假设III)。

在最近的长期临床随访和具有里程碑意义的研究(如SYNTAX试验)中，CABG在治疗特定亚型CAD(即复杂多血管疾病)中的作用和益处得到了很好的证实。显示左主干疾病的患者行PCI或CABG后的结果由几个试验(如EXEL试验和NOBLE试验)解决。这些试验报告了PCI治疗左主干疾病的非劣效性，但在随访期间需要反复血运重建方面，CABG具有持续的优势[7，8]。

与以前的研究相反，我们的样本不受受访者健康选择的影响。我们比较了从未接受过冠状动脉介入治疗的冠心病患者支架和旁路手术后的生存率与死亡率，并提供了冠心病的病程。因此，我们对大型患者队列中不同类型冠状动脉血管重建术后的临床结果进行了有效的“现实世界分析”。

我们的研究遵循RECORD报告指南，该指南是为涉及常规收集的健康数据的研究而制定的。作为现有STROBE指南的延伸，我们通过充分传达我们的研究方法和结果来满足RECORD报告要求。

数据源

我们的分析基于德国最大的公共健康保险Allgemeine Ortskrankenkassen (AOK)的匿名常规数据。AOK的科学研究所(WIdO)授予了数据访问权。随机样本包括25万名年龄在50岁以上的私人家庭和养老院的成员，我们从2004年第一季度开始追踪，最晚追踪到2015年第四季度。常规数据包括患者的性别、出生和死亡日期，以及由操作和程序分类(OPS)和国际疾病和相关健康问题分类(ICD-10-GM)编码的住院和门诊诊断。这些数据还包括一个唯一的识别号码，并且只涉及完全匿名的信息。因此，这项研究符合赫尔辛基宣言的原则，不需要伦理批准。

结果测量和危险因素的定义

基于健康索赔主数据的死亡状况分析。在分析中，我们将死亡时间设定在死亡月份的中旬。

我们包括了被OPS编码为' 8-837 '的BMS。k '和DES编码为' 8 - 837 m '。对于CABG，我们考虑ops代码' 5-361 * '和' 5-362 * '。我们将干预类型变量分为“BMS”，“DES”，“CABG”，“混合”和“无”(无程序)。BMS, DES和CABG类别意味着初始干预，而混合组患者在四分之一的时间内至少接受两种不同的血运重建术或接受不同的干预类型作为再干预。只要患者没有接受BMS、DES或CABG，他们就保持“无”状态。从无组间变化到BMS、DES、CABG或混合组间变化，从BMS、DES或CABG到混合组间变化是可能的。

控制变量和验证策略

分析控制了首次有效CAD诊断或首次冠状动脉介入治疗的性别和年龄(50-54、55-59、60-64、65-69、70-74、75-79、80-84、85+)。为了确定其他心脏疾病对死亡率的改变作用，我们纳入了2004年至2015年间收到的以下icd -10诊断:急性冠状动脉综合征(I21和I20.0)，充血性心力衰竭(I09.9, I11.0, I13.0, I13.2, I25.5, I42.0, I42.5-I42.9, I43, I50)，心源性休克(R57.0)，心律失常(I44.1-I44.3, I45.6, I45.9, I46, I47, I48, I49, r000, r001, r008, T82.1, Z45.0, Z95.0)，多支冠状动脉疾病(I25.13)。

我们还考虑了对死亡率有高影响的非心血管疾病。我们以2004年至2015年间诊断出的以下急性和慢性疾病的数量为标准，通过加性评分来衡量风险因素“多发病”:动脉粥样硬化(I70)、阿尔茨海默病(F00)、糖尿病(I10-I14)、癌症(C00-C97)、肝脏疾病(B18、K70-K72、K76、Z94.4)、肺部疾病(J44、J47)、神经系统疾病(G00-G09、G23、G24-G26、G31.8、G32)、肾脏疾病(N17-N19、Z94.2、T82.4、Z99.2)、帕金森病(G20-G22)、脑血管疾病(I60-I69、G45、G46、H34)、瘫痪(G80-G83、G04.1、G11.4)和消化性溃疡(K25-K28)。多病评分分为三类:所选疾病的0-1、2-6或7+。

此外，我们认为外部损伤(S00-S03, T00, T01.3, T02.4, T02.6-T02.9, T05.8, T05.9, T14-T98)是死亡的非退行性危险因素。自第一次观察到的诊断以来，所有疾病都被定义为不可逆转的。

另一个控制变量涉及冠状动脉介入治疗后的持续时间(以年为单位)。我们将干预后1 - 2年的CAD患者与第三组(剩余)进行比较，第三年的CAD患者和从未接受过BMS、DES或CABG的CAD患者。

我们通过采用一种验证策略来减少CAD诊断的假阳性问题:为了将第一次CAD诊断定义为有效，患者需要在整个观察期内在另一个季度同时出现CAD诊断[9]。我们认为所有协变量，除了CAD诊断时的性别和年龄，都是时变变量，第一次有效诊断时为1，其他时间为0。

样本的选择

首先，我们排除了所有出生或死亡信息不一致或不可信的患者(n = 463)和年龄在50岁以下的7332人。1）.为了只包括偶发的CAD病例，2004年已经诊断为CAD的患者(n = 16,366)符合排除标准。考虑到2004年的死亡和离开AOK的患者，样本减少了9395人。我们进一步排除了2015年首次诊断为CAD的患者(n = 2782)，以避免研究结束时的偏倚，以及截至2013年第一季度初始干预后随访时间少于三年的患者(n = 1324)，就像同一季度确诊为CAD并死亡的患者(n = 2447)一样。最终研究队列包括2005年第一季度至2012年第四季度期间未进行或接受冠状动脉介入治疗的39,418例冠心病患者。

统计分析

我们使用2005年德国平均人口估算了2005年至2015年性别和年龄标准化的3年死亡率，并通过将死亡人数除以(\(D_{2005 - 15,x,a}\))除以风险人群(式。1）.有风险的人年数(\ (PY_{风险}\))在分母中定义了2005年至2015年的风险人口。

为了比较冠状动脉介入治疗后的3年生存率，我们采用Kaplan-Meier估计。我们还计算了Cox比例风险模型，该模型旨在检查冠心病患者3年死亡率的差异，调整了人口统计学特征、心血管和非心脏疾病以及干预后的时间。在敏感性分析中，我们计算了一个额外的模型，排除了观察期内未接受冠状动脉介入治疗的CAD患者，以及干预前的观察时间。所有分析均使用Stata(16.1版)进行。

我们测量的分析时间为自2005年第一季度首次有效CAD诊断以来的年份(附加文件)1:图S1，人1-5)。遵循Hernán et al.(2016)和Emilson et al.(2018)的原则，我们模拟了一个目标试验[10，11]。我们最大限度地增加了所有符合条件的观察结果(以人次为单位)，并将每个副本分配到相应的冠状动脉介入组(无、BMS、DES、CABG或混合)。在组更改的情况下，我们定义了分析时间的时间零点(附加文件)1:图S1，受试者1和2)。冠状动脉介入治疗同时进行首次有效的CAD诊断(研究条目)也是可能的(附加文件)1:图S1，受试者3和5)。为了面对不朽的时间偏差，我们剔除了随访3年的BMS、DES或CABG类别的CAD患者(附加文件)1:图S1，人2、人3、人5)。无和混合类别的人数花费没有观察时间限制(附加文件)1:图S1，人4)。

冠心病患者的诊断与死亡

39418例冠心病患者中有12974例死亡(表1)1)，我们发现1245名死者接受了冠状动脉血运重建术(表1)2）.48.22%的冠状动脉介入患者接受了BMS，而45.94%的死者被分配到同一组。22.64%的冠心病患者接受了DES, 18.77%的患者接受了搭桥手术。CABG患者的死亡率(18.80%)略高于DES患者(17.35%)。混合干预类型754人(10.38%)。混合组包括371例(49.20%)初次血运重建和383例(50.80%)改变干预方式的再干预。

样本显示首次CAD诊断的女性和男性(50.13%和49.87%)以及死者(47.39%和52.61%)的比例平衡1）.随着年龄的增长，CAD诊断的数量和死亡率都在增加。20.74%的患者在70-74岁时首次诊断为冠心病，而死亡率在85岁及以上达到高峰(24.87%)。考虑到研究开始时的其他缺血性心脏病，27.98%被诊断为急性冠状动脉综合征，几乎一半(46.12%)被保险人患有充血性心力衰竭。心源性休克发生率为2.22%，心律失常发生率为52.37%。28.70%首次CAD诊断为多支冠状动脉病变。在死者中，心源性休克的患病率(11.25%)是研究开始时的5倍，其中充血性心力衰竭患者占多数(81.82%)。我们发现心律失常占75.47%，而急性冠状动脉综合征(35.37%)和多支冠状动脉疾病(33.77%)的诊断与大约三分之一的死亡有关。

大多数患者在研究开始时至少有2 - 6种与心脏疾病无关的额外疾病(76.30%)和死亡(76.51%)。22.35%的患者在首次有效CAD诊断时受外伤影响，27.99%的患者在死亡时受外伤影响。6880例(28.70%)在首次CAD诊断时有初始血运重建术。死者中，93.28%从未接受过冠状动脉介入治疗，或介入治疗时间超过3年。2.73%的死亡发生在干预后的第二年，而3.99%的患者死亡发生在干预后的第一年。

每位患者冠状动脉介入治疗(2005-2012年)和随后死亡(2005-2015年)的描述性概述包括初始干预以及相同和改变干预类型的再干预(附加文件)2:表1)。78.44%接受一次干预。16.98%的患者接受了第二次干预，3.62%的患者接受了第三次血管重建。每人接受冠状动脉介入治疗的次数在1到7次之间。接受四种及以上干预措施的CAD患者占样本的不到1%。

冠心病患者的生存率

在不进行风险调整的情况下，冠状动脉介入治疗后一年内BMS、CABG、混合、无重叠的生存曲线(图2)。2、附加文件2(表S2)，而一年后，DES患者的生存率(DES: 96.31%)高于BMS (93.99%);CABG(94.12%)或无CABG组(91.65%)。随着时间的推移，生存曲线显示出死亡风险的差异。尽管CABG与BMS、DES相比意味着更高的死亡率，但在干预后的第一年，CABG比BMS和DES有更高的生存优势(CABG: 91.19%;百时美施贵宝:89.42%;无:84.87%)，第二年和第三年(CABG: 88.71%;百时美施贵宝:84.99%;无:79.54)，并收敛于DES曲线。我们发现没有冠状动脉介入治疗的CAD患者的生存结果更差。在CAD诊断三年后，只有超过三分之二的非患者仍然活着。Log-rank检验表明幸存者函数(p< 0.001)。

在干预后的前三年内，死亡率随患者年龄的增加而增加，但干预类型没有性别差异(附加文件)3.:图S2)。没有血管重建术的冠心病患者的死亡率也没有明显的性别差异。

多变量分析

对照性别、首次CAD诊断或冠状动脉介入治疗的年龄、心血管和非心脏疾病以及干预后的年限，未接受支架或搭桥手术的患者死亡率为60% (p< 0.001)高于任何干预类型(表1)3.）.DES患者21% (p= 0.004)死亡率低于BMS组。我们还观察到CABG的生存获益(HR 0.79;可信区间0.68 - -0.92;p= 0.002)。在敏感性分析(附加文件3.:表S3)， DES的HR (HR 0.77;可信区间0.66 - -0.90;p= 0.001)和CABG (HR 0.68;可信区间0.58 - -0.80;p< 0.001)甚至比总模型降低，表明冠状动脉干预的效果不是由没有BMS、DES或CABG的CAD患者的死亡率模式驱动的。

在基于大量CAD患者的3年死亡率随访中，DES和CABG显示出相似的生存优势。在不同的手术方式中，我们发现从未接受过冠状动脉介入治疗的CAD患者BMS表现出较差的结果和最差的生存结果。描述性结果也证实，与搭桥手术相比，支架的应用更频繁。因此，我们能够复制早期研究的结果，但将其扩展到更长的随访期，并使用更大的样本量，具有更高的一般人群代表性。

在解释我们的研究结果时，重要的是要考虑到分析包括各种类型的CAD形态。早期的研究表明，对于特定的CAD特征，DES和CABG之间的生存结果存在差异。在多变量分析中对死亡危险因素进行调整后，Kaplan-Meier估计中DES优于CABG的趋势停止。生存曲线表明，与基于导管的血运重建术相比，开放手术在干预后第一年的术后死亡风险更高，但也显示了CABG在3年随访后的长期益处。我们的研究证实了DES与CABG相比的非劣效性，因此表明DES对缺血性心脏病高负担的老年人群有良好的效果。然而，DES和CABG的生存结果可能是平等的，因为接受旁路手术的CAD患者更健康、更年轻。另一方面，可以估计，不太复杂的CAD，即一血管和两血管疾病，无论患者年龄如何，DES都优先治疗。未接受冠状动脉介入治疗的患者的高死亡率可能是由于首次诊断CAD的延迟、总体健康状况较差或患者倾向于拒绝手术。

此外，我们的研究揭示了更少的预期结果。与DES或CABG相比，BMS患者的生存结果更差。然而，BMS是2005年至2012年间使用最频繁的手术。根据目前的医学研究状况，BMS在临床中的重要性可以被视为具有历史意义。因此，很少有令人信服的理由选择BMS而不是DES [12]。药物洗脱支架的发展是为了提高接受经皮冠状动脉介入治疗的患者的长期疗效和安全性，迄今为止是介入性CAD治疗的金标准[13]。

鉴于男性CAD患者的死亡人数普遍较高，我们的研究中缺少死亡率的性别梯度支持了早期的研究，即由于首次CAD诊断延迟，女性的疾病进展更为严重。

前瞻性临床试验表明，根据特定的CAD形态，例如孤立的左主干狭窄或三支血管疾病，两种治疗方法在生存和/或随后的心脏事件方面具有临床优势[14]。Head等人(2018)的一项大型回顾性研究分析了多血管疾病和左主干狭窄患者PCI或CABG后死亡率的差异。与上述前瞻性临床试验类似，对个体患者数据的汇总分析发现，在多血管疾病患者中，CABG比PCI有死亡率上的优势，而在左主干疾病患者中，CABG比PCI没有任何益处。15]。本文提出的回顾性结果的优势和主要临床影响在于，数据是从一个大的患者队列中获得的，没有预先指定某些冠状动脉形态，甚至包括单支和双支疾病。通过这种方式，我们的数据提供了一种独特的验证，即在现实世界的观察基础上，对侵袭性CAD治疗后的早期和中期生存进行了验证，并与前瞻性临床试验中PCI或CABG后的总体生存结果相匹配。

优势与局限

这一健康声明分析的一个重要优势是涉及冠心病患者数量和不同冠状动脉介入治疗的大样本量，就像所有医学领域的诊断范围一样．此外，队列设计提供了长达12年的长期观察期，以跟踪患者的健康状况和随时间的变化。我们通过使用验证策略减少了CAD的假阳性诊断，并假设基于执业医生的医学检查和干预措施的诊断具有高有效性，因为健康索赔数据旨在记录医疗及其费用。

由于2004年的洗脱期，消除假阴性CAD诊断是可能的，但当患者在2014年之后接受第二次冠状动脉疾病诊断时，再次出现假阴性CAD诊断。另一个限制是，我们的数据基于全因死亡率，仅限于医疗或人口死亡风险因素。此外，必须考虑患者的偏好，他们通常倾向于侵入性较小的治疗策略。

与临床试验相比，我们的官方过程生成的数据源(“AOK”)不受自我选择退出、反应性(如社会可取性)、任何反应偏差和任何认知偏差(如回忆偏差或过度自信偏差)的影响。为了解决观察性研究的三个普遍问题:死亡率选择偏倚、研究结束偏倚和不朽时间偏倚，我们通过模拟一个随机目标试验来反对这些偏倚，该试验遵循预先定义的资格标准[10]。

我们的研究结果加强了跨学科治疗CAD患者的方法，无论是经皮冠状动脉介入治疗DES还是CABG，都被清楚地证明是互补而不是竞争的治疗选择。使用DES的PCI早期生存获益与CABG在中长期生存方面的优势相辅相成。与结构性心脏病的治疗类似，由心脏外科医生和心脏病专家组成的机构心脏小组应在常规基础上评估CAD病例，并将患者分配到最佳治疗方案，从而考虑到患者的年龄、合并症和潜在CAD的特定形态(即单血管或多血管疾病，是否存在左主干狭窄)。未来有必要进行长期观察分析，如本文所述，但重点关注特定冠状动脉形态，以便在大队列患者中比较手术与介入CAD治疗的结果。

AOK的科学研究所(WIdO)对数据共享有严格的规定，因为健康声明数据是敏感的数据源，并且由于考虑到隐私而受到道德限制。所有感兴趣的研究人员都可以根据要求获得匿名数据。有兴趣的个人或机构如欲索取健康声明资料，可联络资讯科技署(网页:http://www.wido.de/，邮件:wido@wido.bv.aok.de)。

我们感谢世界卫生组织AOK科学研究所的Christian g nster提供的数据。

由Projekt DEAL支持和组织的开放获取资金。这项工作得到了德国联邦教育与研究部的支持，资助号03ZZ0923A。

作者及单位

1. 罗斯托克大学社会学与人口研究所，Ulmenstraße 69, 18057，德国罗斯托克

   索菲亚·内斯特，丹尼尔·克雷夫特和加布里埃尔·多布哈默

2. 德国神经退行性疾病中心(DZNE)， Venusberg-Campus 1/ 99,53127，德国波恩

   丹尼尔·克雷夫特和加布里埃尔·多布哈默

3. 德国卡尔斯堡，格雷夫斯瓦尔德街11号，卡尔斯堡医院心血管外科

   彼得Donndorf

4. 罗斯托克大学医学中心心内科，Ernst-Heydemann-Straße 6, 18057，德国罗斯托克

   Huseyin因斯

贡献

DK和GD设计了模型和计算框架。GD监督工作。SN进行了计算，并设计了图表。SN写了最初的草稿。GD、DK、PD和HI根据所有作者的意见对稿件进行了评审和编辑。所有作者都讨论了结果，并为最终稿件做出了贡献。DK根据审稿人的建议进行了稿件的提交和修改。

相应的作者

对应到丹尼尔Kreft．

相互竞争的利益

作者宣称他们没有竞争利益。

出版商的注意

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