伴有非st段抬高的急性冠脉综合征糖尿病患者的血运重建结果

背景

比较在现实环境中经冠状动脉搭桥术(CABG)或经皮冠状动脉介入术(PCI)进行血运重建的非st段抬高型心肌梗死(NSTEMI)或不稳定型心绞痛(UA)住院的糖尿病患者的结果。

方法

该研究纳入了1987例糖尿病患者，他们从2000年至2016年两年一次的以色列急性冠脉综合征调查中登记，因NSTEMI或UA住院，并接受PCI (N = 1652,83%)或CABG (N = 3355,17%)。倾向得分匹配分析比较了200对(1:1)行PCI或CABG血管重建的患者的全因死亡率。

结果

冠脉搭桥转诊的独立预测因素包括三支冠状动脉疾病(OR 4.9, 95% CI 3.6-6.8, p < 0.001)、没有现场心脏手术(OR 1.4, 95% CI 1.1-1.9, p = 0.013)、既往无PCI (OR 1.5, 95% CI 1.1-2.2, p = 0.024)或MI (OR 1.7, 95% CI 1.2-2.6, p = 0.002)。而在2年的随访中，生存分析显示手术组和经皮血管重建组之间的死亡风险没有差异(log-rank p = 0.996)， 2年后CABG与显著的生存获益相关(HR 1.53, 95% CI 1.07-2.21;p = 0.021)。倾向评分配对对的比较也显示CABG具有一致的长期优势(log-rank p = 0.031)。

结论

在现实生活中，冠状动脉搭桥术对住院的非stemi /UA糖尿病患者的血运重建与更好的长期预后相关。为了在未来的指南中提供更有效的建议，前瞻性随机研究是必要的。

缺血性心脏病在糖尿病患者中非常普遍，在美国，缺血性心脏病死亡人数占糖尿病患者死亡人数的一半以上[1］．在糖尿病合并冠心病(CAD)患者中，冠状动脉旁路移植术(CABG)优于经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的优势已在世界范围内的多项研究中得到证实[2，3.]，是现行指南(第IA类)推荐的标准治疗选择和首选血运重建策略[4］．

伴有急性冠脉综合征(ACS)的糖尿病患者，如非st段抬高型心肌梗死(NSTEMI)或不稳定型心绞痛(UA)，由于多种共病，预后较差[5］．此外，与稳定型CAD患者相比，他们需要更早的血运重建[6］．在ACS无st段抬高的情况下，没有前瞻性研究完全致力于血管重建策略。因此，目前关于选择治疗病灶和治疗方式的建议是基于从稳定的CAD或STEMI中获得的平行结果[4］．

目前，因NSTEMI/UA住院的糖尿病患者通过CABG或PCI转诊的模式和结局尚不清楚。此外，两种血运重建策略的比较是基于累积数据，但在各种报道中发现结果不一致[7，8］．因此，有必要研究血液动力学稳定的糖尿病合并ACS患者的真实结果，他们是两种血运重建策略的潜在候选者。

研究设计

ACS以色列调查(ACSIS)是对以色列所有公共卫生医院的25个冠状动脉护理单位和心内科住院的所有ACS患者的自愿两年一次的前瞻性全国登记，为期2个月(从3月至4月)[9］．

ACSIS由以色列心脏学会急性心血管护理工作组管理，并与以色列心血管研究中心共同参与。所有患者的人口学、历史和临床数据都记录在预先指定的表格上。病人的管理由主治医生自行决定。入院和出院诊断记录由主治医生根据临床、心电图和生化标准确定。MI和UA类型的定义是同质的，基于预先指定的标准，根据特定研究期间的公认定义[10］．

研究人群

在2000年至2016年期间(包括8个连续登记)，5386名糖尿病患者因急性冠脉综合征住院，并被纳入ACSIS登记。其中，2087例患者被诊断为STEMI，并被排除在本次研究之外。另有1312名NSTEMI或UA患者接受了保守治疗或PCI和CABG联合治疗，因此也被排除在当前研究之外。因此，其余1987例患者根据其选择的血运重建策略进行了分类:PCI或CABG。1)．使用来自8个注册中心的数据进行比较。

临床结果

临床结局包括30天主要心脏不良事件(MACE:包括死亡、心肌梗死、中风和紧急血运重建)、住院并发症和长期全因死亡率。

数据收集及跟进

来自25家参与医院的所有数据被收集并汇集到指定的数据库中。所有中心的数据收集均采用标准化定义，包括人口统计学参数、病史、慢性和围手术期医疗、超声心动图测量、程序信息和结果测量。对所有患者在30天内的临床事件和晚期死亡率进行前瞻性随访。截至2018年1月，死亡率数据来自以色列内政部人口登记册。

道德的声明

每个医疗中心的所有患者在参加ACSIS登记之前都签署了一份知情同意书，每个医疗中心都获得了其机构审查委员会的批准[11］．

统计分析

数据以平均值±标准差表示正态分布，以中位数表示异常分布。连续变量采用正态分布Kolmogorov-Smirnov检验。分类变量以频率和百分比的形式给出。血运重建策略(CABG和PCI)的分类变量比较采用卡方检验，正态分布连续变量比较采用Student t检验，非正态分布采用Mann-Whitney U检验。

为了减少治疗选择偏差和潜在的混杂因素，并调整患者特征的显著差异，进行倾向评分匹配。采用多变量logistic回归模型对PCI或CABG治疗的倾向评分进行估计。所有变量见表1被输入来计算倾向得分。采用带有卡尺法的局部最优算法，建立了不替换的倾向分数匹配对(1:1匹配)。采用估计倾向评分logit的0.2标准差的匹配卡钳，以确保排除不匹配的匹配。使用R匹配包进行匹配。倾向得分匹配后，如前所述进行协变量比较。

采用多变量logistic回归分析确定CABG相关因素。表中所有统计差异变量(p < 0.1)1被输入到模型中。该适应症包括的变量包括:高血脂、既往PCI、既往MI、充血性心力衰竭、有CAD的血管数量、现场心脏手术和登记注册的时间。由于年龄和性别(预先指定)的临床意义，也纳入模型。生存分析采用Kaplan-Meier法，血运重建策略(CABG vs. PCI)的比较采用log-rank检验。在单因素分析中发现风险逆转后进行地标性分析，因为PCI和CABG之间的生存曲线存在非比例危险函数。此外，通过基于加权Cox回归的附加模型评估整个研究期间的死亡率，以估计非比例危险情况下的平均风险比。在多变量模型中使用单变量分析的统计显著变量来确定10年死亡率的独立预测因子。最终模型中的变量包括:年龄、血运重建策略、性别、高血压、吸烟状况、肾损害、既往中风和充血性心力衰竭。

当原假设在p < 0.05时被拒绝时，则认为有统计学意义。所有p值都反映了双面检验的结果。使用R(3.4.1版本)进行统计分析。

基线临床特点

在1987例纳入研究的患者中，1652例(83%)接受了PCI, 335例(17%)接受了CABG。研究患者的平均年龄为67±11岁，30%的参与者为女性。经PCI治疗的患者平均左心室射血分数较高，既往MI或PCI发生率较高，三支CAD发生率较低1)．倾向评分匹配后，根据患者的血运重建策略，研究患者的基线临床特征无统计学差异(表1)1)．

所有研究患者冠脉造影指征如下:70%为NSTEMI, 30%为不稳定型心绞痛。匹配组的指征如下:NSTEMI占76%，UA占24%，接受PCI或CABG的组间无统计学差异1)．

与PCI或CABG转诊相关的因素

多变量logistic回归分析显示，3支CAD vs. 1支或2支CAD是冠脉搭桥转诊最有力的预测因子。该分析显示，与只有1-2支CAD的患者相比，有3支CAD的患者转诊到CABG的可能性是4.9倍(p < 0.001)。PCI vs. CABG的其他独立预测因素包括没有现场心脏外科设备、既往PCI和既往MI。年龄、性别、血脂异常、充血性心力衰竭或血运重建时代与任何血运重建策略转诊无关(图。2)．

早期的结果

未匹配和匹配患者的早期结果见表2．在匹配的患者中，与PCI相比，行CABG的患者30天心肌梗死复发率较低(0.5% vs. 6%， p = 0.005)，被定义为30天死亡率、心肌梗死复发或卒中的MACE率较低(3% vs. 10.6%， p = 0.011)， 30天(3% vs. 2%， p = 0.755)或1年死亡率无差异(8% vs. 9.6%， log-rank p = 0.580)。

长期生存

在整个未匹配的研究队列中，两种血运重建策略的未调整比较显示CABG具有长期优势，且治疗时间相互作用效应具有统计学意义(图1)。3.)．因此，接受CABG或PCI的患者的2年累积生存率相似(86.9% vs. 87.2%， p = 0.996)，而地标性分析显示，从干预后第二年开始，接受PCI的患者的后续累积生存率明显低于接受CABG的患者(66.4% vs. 73.1%， p = 0.002)(图1)。3.)．通过倾向匹配分析对两种血运重建策略进行了调整比较，结果显示CABG具有长期优势(图。4)．与PCI相比，CABG患者的10年死亡风险显著降低(27% vs 36%， log-rank p = 0.031)。

与这些发现一致，非比例多变量分析显示，与PCI相比，CABG与10年死亡率显著降低35%独立相关(p = 0.021)。10年死亡率的其他预测因素包括年龄> 65岁(p = 0.002)和充血性心力衰竭史(p = 0.006)(表3.)．

亚组分析

一项亚分析显示，在胰岛素和口服降糖治疗的患者中，冠脉搭桥术与改善的预后之间的相关性是显著的2:图S1和附加文件3.:图S2)，高血压和非高血压患者，有和没有充血性心力衰竭的患者，无论受累血管的数量4:图S3)。额外的分析表明CABG在男性中有更大的生存优势5:图S4)、年龄较大的患者、无肾损害史的患者和既往有心肌梗死的患者。虽然所有这些亚组都具有统计学意义，但补充亚组显示CABG有生存优势的趋势，但这没有达到统计学意义(附加文件4:图S3和附加文件6:图S5)。

在1374例NSTEMI患者中，1140例(83%)行PCI, 234例(17%)行CABG。而两种血运重建策略在排序项(附加文件1:表S1)，冠状动脉搭桥术后长期生存率显著提高(附加文件7:图S6)。

我们的研究调查了在全国两年一次注册的NSTEMI/UA糖尿病患者的血运重建的结果。首先，我们发现在现实生活中，冠状动脉搭桥术血管重建术在糖尿病患者中显示了良好的长期预后。其次，我们的主要发现是，CABG比PCI的优势仅在随访2年及之后显现。此外，多支血管疾病患者和从有现场心脏外科单位的中心转诊的患者更有可能转诊到冠脉搭桥;而既往有PCI或MI的患者更有可能被转诊到PCI。年龄、性别和充血性心力衰竭病史与任何特定的血运重建策略转诊模式无关。

而在一般人群中，与非糖尿病患者相比，糖尿病与高死亡率相关(5岁时风险比为1.15)[12]，我们报道了糖尿病对在NSTEMI/UA后进行血运重建的患者有更大的影响(5年风险比为1.91)。尽管我们缺乏随访期间的死亡原因、心肌梗死和移植物通畅性的数据，但我们认为，与普通人群的糖尿病自然史相比，我们队列中糖尿病的高影响是由于CAD加速。这一假设不仅基于之前支持这一理论的研究[13]，但也涉及一个公认的事实，即糖尿病与高靶病变失败率相关[14］．

我们报道在无ST抬高的伴有ACS的糖尿病患者中，经PCI行血运重建的患者5年死亡率为21.7%。同样，Farkouh等人。[2Contini等人报道了接受PCI的糖尿病患者5年死亡率为26.6%。[15]报告5年死亡率为24.5%，Kappetein等人[3.]报告5年死亡率为19.5%，Ramanathan等人[16]报告在类似的人群队列中5年死亡率为22.3%。在我们目前的研究中，接受冠状动脉搭桥的患者5年死亡率为17.9%，低于其他系列报道的经PCI行血运重建的死亡率[2，3.，15，16］．糖尿病患者通常表现为弥漫性CAD，其特征是整个血管动脉粥样硬化负担高。与一般解决局灶性冠状动脉狭窄而不是弥漫性冠状动脉狭窄的PCI相比，CABG通过向整个冠状动脉分布提供远端血流，经常实现更完全的血运重建，这就解释了CABG对糖尿病患者的生存好处。此外，糖尿病患者支架的通畅性不如非糖尿病患者有效，PCI术后支架内再狭窄的风险比非糖尿病患者高2-4倍[17，18］．此外，有研究表明，糖尿病患者PCI术后的预后较非糖尿病患者差。即使在药物洗脱支架的时代，糖尿病患者的重复血管重建率仍然很高[19］．

糖尿病是导致心力衰竭的主要原因之一，可继发于冠心病或糖尿病性心肌病[20.］．这可能与促凝血不平衡的影响、长期暴露于高血糖水平和高胰岛素血症的直接影响有关。有趣的是，内源性高胰岛素血症与非糖尿病患者心肌梗死后长期死亡率增加有关[21］．胰岛素依赖性糖尿病患者是否应纳入血运重建患者的风险分层算法，还需要进一步的研究。

在过去的十年中，我们看到孤立性冠脉搭桥术的发生率在下降[22］．在临床实践中，尽管候选人被认为是合适的，但医生倾向于使用不足的手术。

海明威等人表明，26%表现出CABG适应证的患者最终接受了药物治疗，这种方法导致了不良的临床结果[23］．此外，在2000年至2016年的ACSIS注册中，糖尿病患者PCI的使用率有所上升(从2000年的39%上升至2016年的60%)，而冠脉搭桥术的使用率在这些年间有所下降(从2000年的13%下降至2016年的9%)(图1)。5)．然而，我们目前的报告强调了在符合条件的糖尿病患者中使用冠状动脉搭桥术。

我们已经证明，缺乏现场心脏外科单元是PCI转诊(与冠脉搭桥)的独立预测因素。此前的研究报道了血管重建策略的不恰当使用，但缺乏案例讨论，PCI的不恰当使用比例在10 - 15%之间[24，25]和不适当的冠脉搭桥1-2% [26］．定期进行心脏小组讨论可使专科偏见最小化，防止不适当的血运重建[27］．本研究结果进一步强调了心脏团队方法进行多学科讨论的临床重要性。

在我们小组之前发表的一篇文章中[28]，我们研究了所有参加ACSIS国家注册的非stemi或UA住院患者的结果。我们发现，在现实生活中，CABG血管重建(与PCI相比)仅与男性患者的生存受益相关，且仅在4年后及之后出现。目前的研究是一项基于ACSIS注册数据的子研究，该研究比较了糖尿病患者的两种血管重建策略。由于目前糖尿病患者中无STEMI的ACS的管理指南主要基于稳定的CAD患者的结果，由于缺乏对NSTEMI/UA患者的随机研究[4]，两种血运重建策略之间的比较基于累积数据，因此有必要分析两种血运重建策略中任何一种的潜在候选者的糖尿病患者的现实结果。此外，尽管目前的指南是基于非ACS患者的结果，但它们可能不能反映现实生活中的管理和NSTEMI/UA糖尿病患者的结果。

与之前的研究一致，我们的研究队列也主要包括接受冠状动脉搭桥术的男性患者，只有26.3%的女性患者[29，30.，31］．对这一现象的解释可能是，心血管疾病在女性中发生的年龄比男性大，而年龄大则增加了手术风险。女性临床表现的差异可能会影响决策过程，导致不积极的治疗策略，较少的手术血管重建转诊[32］．

研究的局限性

ACSIS的登记主要包括全国范围内只住在心脏病科病房和心脏重症监护病房的病人，基本上不包括住院在内科病房的病人，因此产生了选择偏差。没有关于这一程序的紧迫性的数据。缺乏关于急诊或选择性手术的执行情况的信息将有助于减少血运重建策略之间的选择偏差。关于CAD的复杂性、涉及的特定动脉和手术技术的解剖学信息不足。因此，很难就原生动脉或移植物的特异性干预与临床结果之间的关系得出结论。在随访期间，缺乏关于主要死亡原因或心脏事件发生率的信息，如复发性血运重建。对心脏事件的分析可以进一步证实冠状动脉搭桥术具有额外的优势。

在现实生活中，冠状动脉搭桥血管重建与糖尿病患者的NSTEMI/UA ACS良好的长期预后相关。根据我们的初步发现，我们希望未来的指南将包括更多基于前瞻性随机试验的更有效的建议，这些建议是关于有资格接受冠状动脉血管重建治疗的住院的非stemi或UA的糖尿病患者的管理。

数据收集自ACSIS国家登记处。

计算机辅助设计:

冠状动脉疾病

介入治疗:

冠状动脉旁路移植术

一种总线标准:

经皮冠状动脉介入

ACS:

急性冠脉综合征

NSTEMI:

非st段抬高型心肌梗死

UA:

不稳定性心绞痛

美国:

以色列急性冠状动脉综合征调查

梅斯:

主要心脏不良事件

不适用。

一个也没有。

作者和联系

1. 以色列特拉维夫特拉维夫大学心脏外科

   埃伦·拉姆，恩里克·z·菲斯曼，埃胡德·拉纳尼和列昂尼德·斯特尼克

2. 以色列特拉维夫特拉维夫大学心脏科

   雅艾尔贝利

3. 以色列拉马特甘，特拉维夫大学萨克勒医学院附属示巴医学中心Leviev心胸和血管中心

   Eilon Ram, Enrique Z. Fisman, Alexander Tenenbaum, Zaza Iakobishvili, Yael Peled, Ehud Raanani & Leonid Sternik

4. 以色列拉马特甘的示巴·塔皮奥特医疗领导力项目

   Eilon Ram

5. Clalit保健服务公司，以色列特拉维夫

   Zaza公司Iakobishvili

6. 以色列特拉维夫大学萨克勒医学院

   Zaza公司Iakobishvili

7. 示巴医疗中心心脏外科，Tel Hashomer, 52621，以色列拉马特甘

   Eilon Ram

贡献

ER:撰写了研究项目和完整的手稿。EZF:研究修订和编辑。AT:研究修订和编辑。ZI:数据收集和解释。YP:学习复习和解释。ER:学习复习和解释。LS:撰写研究项目和研究修订本。所有作者阅读并批准了最终稿件。

相应的作者

对应到Eilon Ram．

伦理批准和同意参与

每个医疗中心的所有患者在参加ACSIS登记之前都签署了一份知情同意书，每个医疗中心都获得了其机构审查委员会的批准。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

作者声明他们没有竞争利益。

出版商的注意

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