摘要
内皮是一层薄薄的单细胞层，覆盖在血管的所有内表面，将循环血液与组织分开。它不是一个不活跃的器官，恰恰相反。它作为一个受体-效应器官，对每一个物理或化学刺激作出反应，释放正确的物质，它可以维持血管运动平衡和血管组织稳态。它具有独立产生有助于保持体内平衡的拮抗和拮抗物质的特性，其功能不仅是自分泌的，而且是旁分泌和内分泌的。通过这种方式调节血管平滑肌细胞产生舒张或收缩，从而引起血管扩张或收缩。内皮通过控制促血栓和抗血栓成分以及纤凝蛋白和抗纤凝蛋白的产生来调节体内平衡。还干预细胞增殖和迁移，白细胞粘附和激活以及免疫和炎症过程。心血管危险因素引起氧化应激，改变内皮细胞的能力，导致所谓的内皮“功能障碍”，降低其维持内稳态的能力，并导致病理性炎症过程和血管疾病的发展。
有不同的技术来评估内皮功能容量，这取决于产生的NO量和血管扩张效果。血管扩张相对于基础值的百分比表示内皮功能能力。考虑到剪应力是NO合成和释放的最重要的刺激物之一，最常用的非侵入性技术是对电导动脉如肱动脉、桡动脉或股动脉进行短暂的流量调节“内皮依赖性”缺血后血管舒张。这种血管舒张作用可与非一氧化氮供体的药物(如硝酸甘油)所产生的血管舒张作用进行比较，硝酸甘油被称为“非内皮依赖性”。通过高分辨率超声测量动脉内径来量化血管扩张。激光多普勒技术现在也开始用于考虑组织灌注。
有这么多关于内皮功能障碍的证据，我们有理由相信它对晚期结局的评估有诊断和预后价值。毫无疑问，内皮功能障碍有助于动脉粥样硬化疾病的发生和发展，可以被认为是一个独立的血管危险因素。虽然需要长期的随机临床试验来获得明确的证据，但已经获得的数据使内皮功能障碍的评估方法在临床实践中被认为是有用的，并克服了实验步骤，非侵入性增加了其价值，使其充分用于跟踪疾病的进展和不同治疗的效果。
自从通过显微镜检查发现内皮细胞以来，它一直被认为是一种阻止血管内凝血的屏障。然而，在过去的几十年里，对其多种功能的认识表明它是血液流动和组织稳态的真正调节器。虽然它是覆盖整个血管系统内表面的单层血管，但它的总重量超过一个肝脏，质量相当于几个心脏，如果它延伸开来，可以覆盖多个网球场的表面积。由于这些原因，它被假定为身体最大和最重要的腺体[1］．
内皮细胞的解剖学和功能特性
基本上，内皮细胞具有与人体所有细胞相同的特征;细胞核周围的细胞质和细胞器，由细胞膜所包含。细胞膜由双层磷脂构成，由水隔室隔开，并由作为受体或离子通道的复杂蛋白质交叉。各种各样的收缩蛋白穿过细胞质:肌动蛋白，肌凝蛋白，原肌凝蛋白，α-肌动蛋白和其他，允许运动活动。2一些组织结构如皮层网、与细胞间结合相关的连接相关肌动蛋白丝系统和条纹状肌原纤维样丝束或应力纤维(图1)．
血管内皮细胞骨架的一般组织。Drenckham D报道，Ness W.[2]
的皮质网络包围肌瘤的内表面，并负责细胞的形状和弹性。它对血管内张力的变化很敏感，并随着血管内压力的增加而增加其刚度。它还锚定了不同的膜蛋白，其中包括调节胞内和胞外分泌的囊膜蛋白，e -选择素和钙粘质，与白细胞和血小板的粘附性有关。这些元素的粘附和它们通过内皮细胞依赖于皮质膜的完整性。
的连接相关肌动蛋白丝系统FAU系统存在于细胞间空间，其收缩和松弛控制着细胞间空间的大小。通过这种方式，它调节溶质和大分子在血液和内皮下空间之间的通道。Ca2 +浓度、细胞内第二信使和细胞外功能的共同因子具有间歇性或周期性活动激活它，其能量由三磷酸腺苷(ATP)提供。促炎细胞因子、活性氧、凝血酶、血小板激活因子、钙含量升高2 +缺血条件下的浓度，ATP耗尽和其他有毒物质，改变连接相关肌动蛋白丝系统的功能，并允许细胞间空间的开放，从而改变内皮通透性。FAU系统与细胞间黏附分子密切相关，特别是VE-cadherine维持黏附力和收缩力之间的平衡。环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟嘌呤(cGMP)都是通过腺苷酸环化酶产生的2 +-一氧化氮鸟苷后期环化酶依赖通路，是稳定FAU系统的第二信使，并抵消细胞间分离的诱导，这是通过Ca2 +端依赖钙调蛋白。硝酸盐也有同样的行为。蛋白激酶C (PKC)激活具有相反的效果(图2．）
血管内皮细胞的细胞间隙和闭塞粘连连接处。Drenckham D报道，Ness W.[2]
应力纤维是肌原纤维样的直丝束，由肌动蛋白丝以与横纹肌相似的方式穿插在肌凝蛋白丝中组成，并向各个方向穿过细胞质(图1)．循环血液施加的压力和摩擦越大，它们就越丰富。与所有收缩组织一样，它们的收缩和舒张依赖于细胞内钙2 +浓度和ATP的存在，它们的主要功能是使细胞的形状适应血流和壁扩张的机械力，减少细胞病变的可能性。当血液流量增加时，剪应力也会增加，细胞会变平并沿着血液流动的方向排列，然而，当血液流量减少时，剪应力也会减少，细胞体积增加，失去排列，看起来像鹅卵石铺路。
形态变化在毛细血管流动中具有重要意义，因为它们可以减缓或停止流动，可以在血清素、组胺、去甲肾上腺素和龙鼓碱的作用下看到，尽管FAU也起这种作用。在毛细血管中，血细胞通常大于直径，但通过两种主要机制通过毛细血管流动:a)通过血液和内皮细胞这两种类型的细胞的灵活性和变形能力，b)通过两种细胞都具有的负电荷，因此相互排斥。由于高浓度的唾液酸，内皮细胞具有负静电荷。如果这种浓度因任何原因而降低，血液流动就会受到干扰。
细胞膜上覆盖着烧瓶状的膜内陷，有时呈口袋状，有时凸出膜外，有时呈扁平状，与细胞膜的基本结构没有区别，但都富含脂质、鞘磷脂、复杂的蛋白质结构和多种受体。这些部位被称为“小穴”。它们是如此丰富，据估计它们占据了细胞表面总量的5%至10%，并被推测为细胞膜受体-效应区。[3.在正常情况下，通过内皮屏障运输血浆分子有多种方式:a)细胞间结合，通常作为过滤器，由静水压力控制，允许水和溶解物质通过;B)由“小泡”形成的小泡，使大分子通过细胞膜和细胞质更加容易;c)真正的跨细胞通道通常由连接细胞膜两侧的各种小泡形成。内皮细胞通过它们调节流体和大分子在血管和细胞间室之间的通过，当它在静脉毛细血管区失效时产生水肿，有毒和血管活性物质可引起这一现象。
内皮生理
内皮细胞作为一种感受器结构，能够感知血管内发生的各种物理或化学刺激，从而改变血管形状或释放必要的产物来抵消刺激的作用，维持稳态。内皮能够产生大量不同的分子，作为激动剂和拮抗剂，从而在两个方向上平衡作用。内皮细胞产生血管扩张剂和血管收缩剂、促凝剂和抗凝剂、炎症和抗炎、纤溶剂和抗纤溶剂、氧化和抗氧化等多种物质(图3.) [1，6］．当内皮细胞失去维持这种微妙平衡的能力时，脂质和白细胞(单核细胞和t淋巴细胞)入侵内皮的条件就合适了。炎症反应被激发，脂肪条纹出现，这是形成动脉粥样斑块的第一步。如果这种情况持续存在，脂肪条纹会发展，斑块暴露于破裂，并为血栓形成和血管阻塞创造条件。
内皮细胞的调节功能。正常或抗动脉粥样硬化vs功能障碍或动脉粥样硬化性质。来自Esper RJ, et al.[5]
一氧化氮
几乎所有产生血管扩张的刺激都是通过一氧化氮(NO)来实现的，一氧化氮是一种挥发性气体，具有生物活性，实际上存在于所有组织中，由于其低分子量和亲脂性，它很容易穿过细胞膜扩散。NO穿过内皮内膜，到达动脉壁的平滑肌组织，并通过鸟苷酸环化酶对边缘的硝化作用降解GTP，释放cGMP，进而调节胞质Ca2 +导致平滑肌纤维松弛，从而导致血管舒张[7］．
NO是由一氧化氮合酶(NOS)作用于l -精氨酸氨基酸，产生NO和l -瓜氨酸，需要O2和烟酰胺腺嘌呤二核磷酸(NADP)辅酶，在氧化还原过程中必不可少。四氢生物碱加速了这一过程，这是其他辅助因子如黄素-腺嘌呤二核苷酸，巯基如半胱氨酸和还原性谷氨酸的有利条件。已知三种NOS异酶，两种组成物和低产量，来自神经组织的NOS- i和来自内皮细胞的NOS- iii，都对增加细胞内Ca的激动剂有反应2 +．另一种是诱导型NOS- ii，在促炎细胞因子的作用下，在巨噬细胞和内皮细胞中特异性表达，其释放的NO量是构成型NOS的数倍，构成型和诱导型NOS均在内皮细胞中。NOS在血管扩张剂如乙酰胆碱或乳酸激酶诱导下短期产生NO。当刺激来自促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)时，可诱导NOS以恒定的方式合成更长时间的NO [7，8］．
对NO释放最重要的刺激来自于剪应力，剪应力是由血液速度的增加引起的，并导致与内皮释放的NO量成正比的血管舒张[9］．这种血管扩张被称为内皮依赖性。内皮细胞膜含有特殊的离子通道，如Ca2 +激活K+通道，响应剪应力而打开[10］．其作用是使内皮细胞超极化，增加Ca的驱动力2 +进入并激活NOS-III酶和随后产生的NO [10］．以任何方式给予的硝酸盐都是NO供体，无限制的NO进入循环，直接在平滑肌细胞中释放cGMP，引起不依赖于内皮反应的血管扩张，因此被称为内皮非依赖性血管扩张。剪切应力诱导NO的持续产生，从而维持持续的血管扩张[11］．
剪切应力解释了血流动力学因素在斑块裂缝形成、定位和形成中的重要性。这通常发生在剪应力较低的区域(< 6din /cm)2)，振荡或逆行，此时NO释放减少，粘附分子增加，化学和生长因子产生促炎气氛。另一方面，高剪切应力(>70 din/cm2)可引起内皮细胞侵蚀，引起血小板聚集，或引起斑块破裂或损伤。也就是说，低剪应力或逆行剪应力使斑块形成和动脉粥样硬化病变进展，高剪应力对斑块造成损害。保护内皮的剪应力生理水平介于这两个值之间(6至70 din/cm2) [12- - - - - -15］．
NO除作为血管扩张剂外，还可降低血管通透性及单核细胞和淋巴细胞黏附分子的合成。NO还能降低血小板聚集、组织氧化、组织炎症、血栓形成因子激活、细胞生长、增殖和迁移，抑制促动脉粥样硬化和促炎症因子表达，促进纤维蛋白溶解。核因子κ b (NFkB)抑制剂(I-kB)也通过NO表达。所有这些因素都减少了动脉粥样硬化的发生及其并发症。因此，NO被认为是抗动脉粥样硬化分子[16- - - - - -22］．
内皮细胞释放血管紧张素ii (A2)作为NO的拮抗剂，通过血管紧张素转换酶(ACE)水解血管紧张素i。通过在1受体,2引起血管收缩和促血栓形成、氧化和抗纤维化作用，也有利于粘附分子表达和白细胞粘附。它还能刺激生长和增殖因子，激活炎症并刺激促炎和促动脉粥样硬化细胞因子的表达。所有这些影响都使动脉粥样硬化开始发展、进展和复杂化。也是一个2刺激内皮素转换酶降解大的内皮素，释放出内皮素i，这是血管壁上最强大的血管收缩剂[23- - - - - -25］．
可以看出，取决于这两种物质，NO和A的平衡2，具有舒张血管和抗动脉粥样硬化或收缩血管和致动脉粥样硬化的作用。没有必要通过增加一种或另一种的产量，减少一种的合成，就会使另一种的正常量占主导地位3.)．内皮细胞应保持适当的内稳态，使疾病不会出现，这取决于它产生保护分子的能力。当这个功能丢失或损坏时，我们称之为“内皮功能障碍”或“内皮激活”．经典的心血管危险因素(高胆固醇血症、高血压、吸烟、糖尿病、久坐等)和所谓的新危险因素，如高同型半胱氨酸血症、脂蛋白Lp(a)、肺炎衣原体感染、幽门螺杆菌、巨细胞病毒、带状疱疹病毒或牙龈拟杆菌，都有一个共同的因素，即氧化应激状态，直接或通过加热蛋白质(HSP-60)，刺激NF-kB复制，导致产生促动脉粥样硬化细胞因子，如TNF-α、白细胞介素IL-1和IL-6、粘附分子和趋化因子，从而抑制ONS-III活性和NO的产生，有利于A2合成及活性[26- - - - - -30.］．促炎细胞因子刺激NF-kB的复制，导致更多细胞因子的产生。然后炎症放大炎症反应[31］．
考虑血管扩张的另一个重要来源是有用的，通过花生四烯酸级联，以前列腺碱结束，它从调节胞浆钙的ATP释放cAMP2 +从而产生放松和血管扩张。还有其他的血管扩张机制，如内皮衍生的超极化因子通过CP450细胞色素增加细胞内K的浓度，以及利钠肽- c干预。最近有人假设，一些ACE抑制剂刺激内皮衍生的超极化因子，这可以解释这些化合物所具有的一些有益作用，而这些作用仅由ACE抑制无法令人满意地解释。在某些情况下，所有这些替代机制都是重要的，可以替代无赤字。
内皮和肾素-血管紧张素系统
肾素-血管紧张素系统(RAS)是酶的级联反应，以a结束2．由肾脏产生的肾素作用于由肝脏产生的血管紧张素原，将其降解为A我，它又会被循环或组织的ACE作用并水解成A2．Chymase, carboxypeptide ase, Cathepsin G和Tonin可以生成A2从一个我独立于ACE和A2也可以通过非肾素酶直接来源于血管紧张素原，如组织纤溶酶原激活剂(t-AP)，组织蛋白酶G和Tonin。由于结构相似，ACE也降解作为该酶底物的其他肽，如P物质，脑啡肽，神经紧张素，takynine和激肽原，后者负责缓激肽的产生。刺激ONS-III，诱导ON的合成和前列腺素的产生，这反过来与A的作用相反2．可以看出，激动剂和拮抗剂之间的相互关系非常复杂，需要一种微妙的平衡，这是内皮的主要功能[26- - - - - -31］．有两种RAS，一种是循环的，另一种是在组织中，后者在细胞水平上发展约90%的系统活性。
一个2作用是通过刺激特定的受体，在人体内我们能够区分两种不同类型的受体:AT1而在2．在1受体对已知的A2；血管收缩，醛固酮活性增加，心肌肥大，血管壁平滑肌增生，肾钠重吸收，外周去甲肾上腺素能活性增加，血管树脂释放，交感神经刺激，肾血流量减少等。AT的作用2受体的刺激还不完全清楚，但有动物和人类的数据使我们可以假设它们与细胞凋亡、明显的增殖抑制、血管内皮新生刺激和血管扩张有关，这些都是AT的相反作用1［32］．在2受体在胎儿怀孕的最后三个月和生命的前三个星期被发现。在成人组织中，它们主要在大脑和肾上腺中表达，其他部位表达量较低[33］．它们在血管损伤时表达。
有不同的血管紧张肽能够刺激AT1不同强度的感受器2(2 - 8)4(3 - 8)2(1 - 7)。这一事实以及当特定受体被阻断时每种受体的不同效果表明，还有其他特定受体对每种肽敏感。在实验动物模型中，已经分离和克隆了不同的特异性受体变体，例如在大鼠AT中1,在1 b，和AT1 c．然而，在人类中，只有AT1而在2AT受体2已被确认。一个2(1-7)与经典的A有相反的效果2产生血管舒张、抑制增殖、心肌肥大和血管平滑肌增殖，通过已知的AT作用的可能性很小1而在2受体。这使得人们相信存在特定的受体。虽然它们还没有被克隆，但实际上最近已经有报道了[32- - - - - -34］．
氧化副产物和动脉粥样硬化
氧化产物，如超氧阴离子(O2-)、过氧化氢(H2O2)、羟基自由基、次氯酸及脂质自由基[33]，都是正常有氧代谢的结果。这些分子与其他生物分子高度反应，被称为活性氧(ROS)。在正常的生理条件下，ROS的产生由一个有效的抗氧化剂系统来平衡，这些分子能够中和它们，从而防止氧化损伤。在组织中，天然存在的酶抗氧化剂，如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶，在ROS转化为氧和水的过程中起着重要作用。几种非酶抗氧化剂，包括脂溶性维生素E和β-胡萝卜素，以及水溶性抗氧化剂维生素C，特别能保护血浆脂质免受过氧化，清除超氧阴离子，并在维生素E的循环利用中发挥作用[35］．在病理状态下，ROS可能相对过量。这种有利于氧化的平衡转变被称为“氧化应激”，可能对细胞和组织功能产生有害影响。如前所述，心血管危险因素会产生氧化应激我)．
低密度脂蛋白胆固醇分子在氧化应激状态下容易被氧化，尤其是小而致密的分子。天然LDL分子是无害的，它们不产生任何炎症反应，当特定的天然巨噬细胞受体吞噬细胞时，不会导致泡沫细胞。氧化的ldl -胆固醇分子(LDL-ox)具有高度免疫原性，与先天免疫模式识别受体的上调有关，包括清道夫受体和toll样受体[36，37］．它们存在于所有动脉粥样硬化病变中，并产生能够中和它们的抗体。LDL-ox攻击动脉内膜，导致磷脂释放，可激活内皮细胞[38]，诱导内皮粘附分子的产生和单核细胞的吸引[39]，具有内皮细胞毒作用，增加促炎基因活性和细胞生长因子，引起内皮功能障碍，血小板聚集，金属蛋白酶表达，有利于血栓形成[40］．LDL-ox分子存在于内皮细胞下层，有助于激活转化为巨噬细胞的单核细胞，上调它们的清道夫受体和toll样受体，然后吞噬它们。随着LDL-ox的逐渐积累，巨噬细胞调节其表型，使其转变为泡沫细胞。泡沫细胞是脂肪条纹的主要成分，是动脉粥样斑块形成的第一步，它们在t淋巴细胞中触发抗原反应，启动或增加免疫反应[41］．TNF-α活化，诱导内皮细胞凋亡，与急性缺血综合征的严重程度密切相关[42，43］．
高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A-1具有直接的抗动脉粥样硬化和血管保护作用。它们具有抗氧化作用归因于过渡金属的结合和对氧磷酶的存在，这种酶主要由载脂蛋白A-1和J携带，含有高密度脂蛋白颗粒，具有强大的抗氧化作用。此外，它们还显示出抗炎作用，清除有毒磷脂，刺激反向胆固醇运输，抗血栓和纤溶前作用，以及衰减内皮功能障碍[44］．
过量的ROS，尤其是超氧阴离子，可以氧化NO并将其转化为过氧亚硝酸盐(ONOO)，这是一种不活跃的分子，可导致更多的氧化。这种情况通常发生在ONS-II被其产生的高浓度NO激活时。低密度脂蛋白水平高时也会发生这种情况，尤其是小而致密的分子，它们容易氧化。不对称二甲基氨基精氨酸(Asymmetric dimethyl氨基arginine, ADMA)正常存在于体内，通过与L-arginine竞争抑制NO的合成。通过这种方式，降低NO组织浓度及其引起的所有后果，以至于许多研究人员认为它是一种新的动脉粥样硬化危险因素。血清ADMA水平与LDL-ox浓度密切相关，反之亦然[45，46］．过氧initrite (ONOO)可氧化四hidro-biopterin，这是ONS的关键辅助因子[47］．
长期使用大多数有机硝酸盐常与血流动力学影响的渐进性降低有关。硝酸盐激活血管NADPH氧化酶，增加O2-代，这种高活性分子将NO氧化为ONOO [48］．此外，持续使用硝酸盐会导致氧化应激导致ONS-III功能障碍。四氢生物蝶呤的生物利用度降低参与了这一现象的发病机制，并通过补充叶酸来预防。ROS转化常规的ONS-III函数，生成O2-代替NO [49］．氧化应激可能解释了持续施用有机硝酸盐期间耐受性的发展和内皮功能受损。
炎症和血栓形成
炎症和血栓形成之间存在明显的关系，两者相互影响。炎性细胞因子诱导内皮细胞中的促凝分子，如血管性血友病因子、组织因子和纤溶酶原激活抑制因子PAI-1和PAI-2。活化的炎症细胞也产生有助于血栓形成的分子，如组织因子和凝血酶，这些分子反过来产生强烈的有丝分裂刺激和血小板活化[50- - - - - -52］．白细胞介素-6不仅能增加肝脏c -反应蛋白(CRP)的血浆浓度，还能增加纤维蛋白原、PAI-1和血清- a淀粉样蛋白的浓度。另一方面，CRP可增强免疫反应，诱导内皮细胞产生白细胞粘附分子和趋化因子，并与细菌多糖诱导单核细胞生长因子协同作用[53］．白细胞介素IL-1在内皮细胞中激发PAI-1的合成，而IL-4通过单核细胞诱导纤溶酶原组织激活剂(t-PA)。细胞表面信号系统CD40L配体(CD154)与其在白细胞上的受体CD40结合，可诱导组织因子的表达[50］．血小板可以表达CD154，这种分子在巨噬细胞和平滑肌细胞中调节组织因子基因的表达[51，52］．可以看出，这一过程是一个复杂的反馈，炎症有利于血栓形成，抗炎治疗具有抗血栓作用，反之亦然[54，55］．
免疫系统和动脉粥样硬化
动脉粥样硬化与免疫系统活化有关[56］．发展中的动脉粥样硬化斑块不仅被巨噬细胞浸润，还被称为辅助细胞的t淋巴细胞(CD-4)Th和t淋巴细胞CD-8浸润，这表明了一种特定的免疫反应[57］．然而，研究人员尚未就这种作用对正在形成的斑块是有益还是有害达成一致意见。t淋巴细胞(CD4)Th1产生TNF-α，干扰素-γ和IL-6，都是激活巨噬细胞的促炎化合物，并负责晚期超敏反应。另一方面，t淋巴细胞(CD-4)Th2产生IL-4、IL-5、IL-10和IL-13，所有这些抗炎分子都能促进抗体反应并大力抑制巨噬细胞活性[58］．在实验动物和人类的动脉粥样硬化斑块中，t淋巴细胞(CD4)Th1产生的炎症细胞因子，如干扰素-γ和IL-12，在类似于风湿性关节炎的促炎环境中被发现[59，62］．在其他斑块中没有检测到它们，因此怀疑炎症反应减少，这导致相信t淋巴细胞(CD-4)Th1和Th2之间的平衡可能在斑块的进展或消退中发挥重要作用。在这方面，他汀类药物发挥调节免疫活性的作用[63- - - - - -65］．
鞘磷脂酶是巨噬细胞和内皮细胞在炎性细胞因子刺激下产生的另一种免疫介质。它是导致氧化脂蛋白通过内皮、泡沫细胞形成和发展以及动脉粥样硬化斑块并发症的物质之一[66，67］．
从内皮功能障碍到急性缺血综合征
动脉粥样硬化被认为是一种疾病四个概念”。在Framingham研究的5.209例患者随访10年的亚研究中，发现患有周围血管疾病的患者发生急性心肌梗死(AMI)或中风的概率更高，而患有AMI的患者发生中风或周围血管疾病的可能性更高。此外，中风患者更有可能发生急性心肌梗死或周围血管疾病。从这些观察得出第一个概念，即动脉粥样硬化是一种弥漫性疾病，被假定为[68，69］．
发现病变在不同的发展阶段，在整个身体，并包括在同一领域，导致第二个概念，“动脉粥样硬化是一种异质性、多形式的疾病。”［69］．
在动脉硬化晚期，AHA分级为IV期和Va期或Ross III型病变时，可区分两种类型的病变:I)稳定或纤维斑块，具有小且一般位于中央的脂核，被厚且具有高胶原含量的抗性覆盖物保护，无炎症迹象。这些病变通常阻塞血管，很容易被动脉造影发现。II)高风险、不稳定或易损斑块，具有较大的脂核，通常呈偏心性，被弱而薄的纤维帽覆盖，胶原蛋白少，巨噬细胞和t淋巴细胞大量表达，这是一种严重的炎症反应，很少明显堵塞血管，血管造影往往无法发现。这就产生了第三个概念，即斑块的质量比大小更重要。”，这些斑块很容易破裂，是大多数急性冠脉综合征的原因。根据Falk等人的荟萃分析，这些阻塞小于70%甚至小于50%的高风险斑块通常是无症状的，它们不容易被识别，在血管造影中不被认为是重要的，是86%的急性冠脉综合征的原因[69- - - - - -72］．
在动脉粥样硬化疾病中，经典危险因素起着重要作用;高胆固醇血清水平、动脉高血压、吸烟、肥胖、久坐，以及所谓的新危险因素，如高同型半胱氨酸血症、Lp(a)脂蛋白、巨细胞病毒、肺炎衣原体、幽门螺杆菌、牙龈拟杆菌、遗传因素(基因ECA、基因HLA等)、血清炎症标志物(CRP、血清a淀粉样蛋白等)、血栓形成前因素(PAI-I、d -二聚体、纤维蛋白原、血管性血友病等)、微量白蛋白血症、所有这些因素都在不同程度上促成了急性冠脉综合征的发生。这就提出了第四个概念，即动脉粥样硬化是一种炎性、免疫性、多基因和多因素疾病。［72- - - - - -77］．
疾病发展缓慢，有危险因素的患者可发展为慢性或不稳定型心绞痛或AMI，这种形式的发生率低于40%，或可在低风险且无症状的患者中突然发展为不稳定型心绞痛、AMI或猝死。60%以上的患者都存在这种情况，这一事实迫使我们在新的生理病理模型的基础上找到另一种解释。
近年来的经验表明，内皮细胞功能障碍不仅是动脉粥样硬化疾病形成斑块的初始阶段，而且可引起斑块生长，保护高危斑块，从而发展成血管事件。在这两个极端之间，内皮功能障碍是所有斑块生长、斑块发育差异和斑块特征的原因。基于上述原因，内皮功能障碍是动脉粥样硬化疾病的主要机制之一[78］．经典和新的危险因素的存在，对内皮产生慢性外源性损伤状态，促进异常反应，血管收缩，炎症细胞聚集，平滑肌细胞迁移，细胞因子产生增加等，所有这些因素都有助于动脉粥样斑块的形成，反过来产生负反馈，导致第二次损伤，这一次是内源性损伤，这最终导致斑块不受保护，导致其破裂或侵蚀，并引发血栓形成现象[79］．
糖尿病与内皮
1型(胰岛素依赖型)和2型(非胰岛素依赖型)糖尿病患者大多被描述为氧化应激增强，这两种情况都是冠心病、中风和外周动脉疾病的强大且独立的危险因素。
高血糖引起蛋白质和磷脂的糖基化，从而增加细胞内氧化应激。非酶反应产物，如美拉德反应或褐变反应、葡萄糖衍生的Schiff碱和Amadori产物，形成化学可逆的早期糖基化产物，随后重新排列形成更稳定的产物，其中一些在长寿命的蛋白质上(如血管壁胶原蛋白)，并继续经历复杂的一系列化学重排形成晚期糖基化终产物(AGEs)。一旦形成，AGEs是稳定的，几乎是不可逆的。AGEs产生ROS，从而增加血管氧化损伤[80］．
吞噬细胞具有专门的AGEs受体，它们的激活导致脂蛋白的氧化，特别是LDL中的磷脂成分，并通过Tromboxane a刺激免疫-炎症反应和血栓形成反应2释放和诱导血小板聚集。糖尿病患者的炎症标志物水平升高，包括CRP，具有促炎和促动脉粥样硬化的特性。
冠状动脉疾病与葡萄糖代谢改变之间令人印象深刻的相关性提出了一种假设，即动脉粥样硬化和糖尿病可能具有共同的前因后果。大血管动脉粥样硬化可能先于糖尿病的发展，这表明动脉粥样硬化不是糖尿病的并发症，这两种情况可能有共同的遗传和环境因素，这是一个“共同的土壤”[81］．
已发表的数据表明，内皮功能异常先于血管疾病的其他证据，代谢综合征向2型糖尿病的进展与内皮功能障碍向动脉粥样硬化的进展平行。1型和2型糖尿病，如代谢综合征和其他心血管危险因素，都决定了一种被认为先于动脉粥样硬化发展的异常内皮反应。
脂蛋白相关磷脂酶A2(LP PLA2)
脂蛋白相关磷脂酶A2(LP PLA2)，也被称为血小板激活因子乙酰水解酶，是一种不依赖钙的磷脂酶，特异性地水解磷脂底物sn-2位置的短酰基。因此，LP PLA2在促炎氧化磷脂(oxPL)的降解和溶血磷脂酰胆碱(lyso-PC)和氧化脂肪酸的生成中起着关键作用。LP PLA2还能水解短链二酰基甘油、三酰基甘油和乙酰化烷醇，并显示PLA1活性[82］．
LP PLA2被认为是糖尿病患者内皮功能障碍的危险标志物。LP PLA2水平与CRP水平呈显著正相关，反映了LP PLA2与动脉粥样硬化动脉炎症活性的可能关系[83］．Packard等人在苏格兰西部冠状动脉预防研究的一项亚研究中证实了这一先前的数据，在该研究中，他们比较了不同的炎症标志物作为心血管风险预测因子[84］．他们发现，在这些患者中，LP PLA2水平与冠状动脉事件(即心肌梗死、心血管死亡或血运重建术)的发展有很强的正相关，而不受其他危险因素的影响。LP PLA2水平处于最高五分位数的患者，其风险几乎是处于最低五分位数的患者的两倍[85］．
髓过氧化物酶和对氧磷酶是参与2型糖尿病相关内皮功能障碍演变的其他酶[86］．
勃起功能障碍，西地那非和内皮功能
勃起功能障碍是心血管疾病的重要并发症，可以作为内皮功能的标志，以及心血管疾病风险升高的预测因子。约30%的糖尿病患者受此影响[87］．
缺血性心脏病通常通过恐惧导致勃起功能障碍，尽管它也可能是冠心病的首要表现。内皮功能障碍常见于勃起功能障碍患者。
当性刺激被不同的感官感知并到达下丘脑时，就会产生勃起，从而抑制同感音，并在非肾上腺素能神经末梢和非共能神经末梢以及阴茎小动脉内皮细胞中释放NO。NO到达海绵状平滑肌和小动脉壁，激活酶鸟苷酸环化酶，降解GTP释放GMP，降低平滑肌钙2 +摄取并产生血管扩张。磷酸二酯酶-5 (PDE-5)通过将GMP变回GTP来扭转这种情况。这种酶存在于海绵体、血管和气管中，但不在心肌中，并被西地那非抑制，以这种方式延长勃起。与其他PDE相比，西地那非对PDE-5的选择性非常高，因此可以认为PDE-5/PDE-3的选择性比为4000:1。这一事实不允许西地那非对心肌有可测量的正性肌力作用[88］．
内皮功能评估。侵入性和非侵入性技术
内皮功能障碍，或对致动脉粥样硬化原因子的防御能力的丧失或降低，是评估任何内皮功能的结果。例如，定量循环粘连分子、致动脉粥样硬化原物质、抗纤溶剂、评估血清炎症标志物等。所有这些都是直接或间接的标志物内皮细胞保护新的动脉粥样硬化病变或保护现有病变不引起血管事件的能力。由于其简单易行和可靠性，在基础科学和临床研究中最常用的测试是由流量调节的内皮依赖性血管舒张，目前被认为是金标准[78］．
第一个评价内皮依赖性血管扩张的实验是通过侵入性技术进行的冠状动脉插管，分别注射诱导NO释放的药物，如乙酰胆碱、异胆碱、罂粟碱、P物质等，然后测量血管舒张率。卢默等[11]，发现在正常冠状动脉注射乙酰胆碱会产生内皮依赖性的血管扩张，而在中度或重度动脉粥样硬化病变的冠状动脉中，则会出现反常的血管收缩，这表明存在内皮功能障碍。这种矛盾的血管收缩是由于直接乙酰胆碱作用刺激平滑肌细胞的毒蕈碱受体。我们还发现，注射硝酸甘油(NO供体)总有血管舒张，在这种情况下被认为是内皮非依赖性血管舒张。Vita等[88]，使用相同的方法发现，乙酰胆碱获得的冠状动脉血管扩张量与总胆固醇或ldl -胆固醇水平的增加成反比。他们还观察到心血管危险因素的存在，单独或联合，与内皮依赖性血管舒张反应保持负线性关系，这证明了对内皮功能障碍的加性影响[88］．
晚些时候前臂pletismography是使用。这种技术可以被认为是部分侵入性的。该方法是将前臂置于静脉阻抗描记仪中，然后将正在研究的药物(通常是乙酰胆碱或甲胆碱)注射到肱动脉中。潘扎等[89- - - - - -91]，研究高血压患者，发现他们的血管扩张反应比正常对照组要少。此外，与正常血压患者相比，高血压患者血管阻力增加，这是由内皮功能障碍所允许的。由于内皮维持由NO产生的恒定的血管舒张水平，我们认为高血压患者存在内皮功能障碍，减少了NO的释放，从而减少了基础血管舒张。这使他们推测内皮功能障碍可能是高血压的原因之一。后来，其他工作组得出结论，内皮功能障碍可能是高血压的后果，而不是原因[88- - - - - -91］．该技术主要评估动脉阻力反应。
在过去的几年里，Celermajer等人[92]，超声检查血管舒张水平。这种非侵入性且易于重复的技术，由于随着时间的推移而发生的变化，使我们能够了解疾病的自然演变或看到不同治疗所产生的变化。在于引起前臂缺血并观察缺血后血管舒张的量。通过常规袖带充气压缩前臂，测量比收缩压高30mmhg的血压，持续5分钟，就会产生缺血。当压力被释放时，流向前臂的流量显著增加，这增加了剪切应力，反过来刺激NO的释放，导致血管扩张。血管舒张量与内皮释放的NO量成正比，这使我们能够评估内皮功能。肱动脉血流和血管扩张的增加是通过高分辨率超声测量的，并表示为基础值增加的百分比[93，94］．也可在桡动脉和股动脉上进行[92，94］．该技术主要评估电导血管，不同于pletigraphy主要评估电阻血管，尽管两种方法都测试NO释放(图4)．
血流介导的缺血后内皮依赖性血管扩张。阻塞后流量和直径变化百分比。来自Correti MC，等[93]
该方法显示，随着年龄的增长，内皮依赖性反应逐渐减少，这是由于内皮细胞逐渐失去NO合成[95- - - - - -97］．无论是有症状的还是无症状的动脉粥样硬化病变患者都有相同的反应[97- - - - - -99]，在绝经后妇女中，由于缺乏雌激素[One hundred.，101]，以及存在心血管危险因素，如高胆固醇血症[102]、高血压[103]、主动吸烟[104，105]、被动吸烟[106]、肥胖[107]、糖尿病[108]，久坐不动[109]和高同型半胱氨酸血症[110］．轻度感染[111]，心肺复苏水平的提高也可能降低去内皮反应[112］．心血管危险因素的逆转允许更好的内皮功能，增加内皮依赖性的血管扩张，这表达了NO释放的增加。降低血清胆固醇水平[113- - - - - -116]、动脉压控制[103，113]、戒烟[94]、体重控制[107]、糖尿病改善[118]，以及体育活动[119]改善内皮依赖性反应，表明释放了更多ON。l -精氨酸是NO前体，可增加高胆固醇、冠状动脉疾病和心力衰竭患者的血管舒张[120- - - - - -122］．如前所述，所有这些风险因素都通过一个共同的途径起作用，即氧化应激，增加ROS的产生[124，125］．经观察，给予抗氧化剂维生素C和E可减少活性氧的产生[126- - - - - -128]，包括在脂肪含量高的餐前服用，以减少吸收后脂肪酸和甘油三酯的氧化[129]，在吸烟前服用亦有效[130］．最近有报道称，在高胆固醇血症性冠状动脉疾病患者中，同时使用他汀类药物和ACE抑制剂可产生附加效应(图5) [131］．
血流介导的缺血后内皮依赖性血管扩张在单独或联合使用他汀类药物辛伐他汀和ECA抑制剂依那普利的高胆固醇性冠状动脉疾病患者中表现为动脉内径相对于基线值增加的百分比(平均值±标准差)。E:卡托普利,胃肠道第一组:GII:第二组，年代:辛伐他汀。* p < 0.001 vs基线，‡p < 0.01 vs基线，†p < 0.05 vs 8周，§p < 0.001 vs 8周。来自Esper RJ，等[131]
美国国家胆固醇教育计划(NCEP)建议，在没有危险因素的健康人群中，低密度脂蛋白胆固醇的最高水平为160 mg/dl，一级预防为130 mg/dl，二级预防为100 mg/dl，高风险患者为70 mg/dl。然而，斯坦伯格等人[132]，在无心血管危险因素的健康年轻患者中，采用该技术评估了内皮功能，胆固醇水平在146 ~ 195 mg/dl之间，LDL-胆固醇水平在87 ~ 119 mg/dl之间，发现总胆固醇和LDL胆固醇水平越低，血管舒张反应越好，表现为内皮反应越好，由此得出胆固醇越低，内皮反应越好的观点[114］．
虽然通过测量肱动脉来评估内皮反应的方法是非侵入性的，易于重复，对患者没有任何风险，但它耗时长，需要熟练和耐心的操作人员[78］．只要换能器的位移很小，结果就会改变。一些自动化系统已经显示出操作员之间差异的减少[78，133，134］．一些研究人员开发了不同的设备来保持传感器在一个恒定的位置。众所周知，无论袖带是放在手臂上还是前臂上，反应都是不同的。最近，一个国际工作组发布了这种方法的技术和评估指南[94］．
为了寻找更简单的方法来执行这些程序，激光多普勒最近被使用。该技术考虑血管扩张和血流增加，评价组织灌注。它的优点是操作简单，效果立竿见影，不需要熟练的操作人员[135，136］．
缺血后血流介导的内皮依赖性血管舒张的预后价值
虽然关于缺血后血流介导的内皮依赖性血管舒张作为内皮功能测试的研究已经发表了很多文章，但同样的疑问仍然存在:我们可以将肱动脉与冠状动脉进行比较吗?，该技术是否有预后价值?
用这种方法测量的肱动脉内皮功能显示，在同一时间和同一患者中，用乙酰胆碱和其他方法测量的肱动脉内皮功能与冠状动脉反应有良好的相关性，这导致考虑肱动脉作为冠状动脉的“替代品”[137，138］．尸检也显示，左冠状动脉降支I-III级病变的患者，其肱动脉病变类型和严重程度相同，证实了两者的相似性[138］．尊重方法的敏感性，使用7.5 Mhz或更多的传感器，可以精确测量0.1 mm的适度变化，并易于再现[78，94］．已证明，在合格的观测者中，观测者之间的变化为0.1 mm [78，94］．
关于预后价值，由于这是一种新方法，没有足够的时间进行适当的评估[139］．尽管如此，人们已经注意到血管病变的严重程度与血管病变有很好的相关性，即使它们是无症状的，用通常的临床方法也无法检测到。也有报道称，与正常人群相比，没有心血管疾病但有危险因素的患者肱动脉血管扩张反应减弱，如果他们有外周动脉疾病，与阳性危险因素人群相比，肱动脉血管扩张反应甚至更弱。这导致了一种假设，即随着病变严重程度的增加，内皮功能障碍也会增加[140］．
一些作者将左心室质量与内皮功能联系起来，并报道在正常的心室几何情况下，内皮功能在正常范围内，如左心室同心重塑患者内皮功能下降，而同心或偏心左心室肥厚患者内皮功能下降更大[141］．压力测试的功能等级也与内皮功能密切相关。那些达到100至150瓦的患者与对照组相似，具有正常的内皮依赖性血管扩张，但如果他们达到75瓦或更低，血管扩张反应就会下降。两组患者对硝酸甘油的反应相似。
Schachinger等人[142]在平均82个月的随访中，记录了14例主要心血管事件、猝死、AMI、不稳定型心绞痛、中风或血管重建手术，在血管扩张反应较弱的患者中，并在较强的人群中发现了5例事件。内皮依赖性和内皮依赖性反应及其比值(EDV/EIV)均与未来心血管事件密切相关。中性人等[143]在长时间的随访中，发现抑郁的血管舒张反应可以预测未来5年的心血管事件风险。在血管舒张正常与血管舒张异常患者中，以>为截断点，正常为10%，异常为<10%，PTCA或CABG的需要有显著差异，反应差的患者AMI倾向更大。考虑到总事件率，臂动脉高分辨率超声测量的血流介导的缺血后内皮血管扩张反应的敏感性为86%，特异性为51%，非常重要的阴性预测值为93%。
Al Suwaidi等人[144]对轻度冠状动脉疾病(狭窄<30%)患者进行了冠状动脉定量造影，随访8个月，发现严重内皮功能障碍的乙酰胆碱患者与正常或轻度抑郁的血管扩张反应患者相比，事件显著增加14%。
舒得等人[145]比较了肱动脉缺血后血管舒张反应与心绞痛、应激试验和放射性同位素心肌灌注的预测价值。他们发现该测试的敏感性为71%，特异性为81%，阳性预测值为95%，与其他三种诊断测试的值相似。
我们小组[146]的研究发现，在不稳定型心绞痛期间，内皮依赖性的血管舒张实际上是不存在的，这让人们怀疑“内皮功能障碍是由斑块破裂引起的，还是它之前就存在，并且没有保护高风险的动脉粥样硬化斑块，从而导致了急性冠脉事件”。基于这项研究，并与缺血心肌的情况进行比较，创建了“休克”内皮的概念，以解释急性缺血时血管舒张反应低，而在高胆固醇血症和其他危险因素存在的情况下，当反应差是慢性时，内皮的“休眠”(图)6)．
在无心血管危险因素受试者和有危险因素、高胆固醇血症、吸烟患者中，在不稳定型心绞痛迅速稳定24小时内以及药物治疗后约30天内，内皮依赖于血管舒张。来自Esper RJ，等[146]
科恩等人[147]在参加CARE试验的患者亚组中，用超声波研究了肱动脉血管扩张，发现服用他汀类药物且胆固醇值被认为“正常”的AMI后患者的血管扩张明显大于服用安慰剂的组。增加的幅度与低密度脂蛋白胆固醇分数的降低有关。我们认为血管舒张反应的改善可能是CARE试验中发现的减少复发事件的主要机制。
据报道，对臂动脉内皮功能的无创评估可以预测血管手术患者围手术期的心血管事件[148］．在弗雷明汉研究的1479名参加常规检查的受试者中，已经表明高龄和收缩压与内皮功能下降密切相关，并且女性比男性的扩张更大[149］．
Ganz等人在对最近10项有关该主题的试验的修订中讨论了缺血后血流介导的内膜血管扩张的促进价值，并得出结论，这是一种有用的诊断程序，具有很高的促进价值。在同一期中，Verma等人和Willerson等人在社论中得出了类似的结论[150- - - - - -152］．
动脉粥样硬化损害总是始于内皮功能障碍，并随着这种功能障碍的持续而发展[78，153- - - - - -157］．从实用的角度来看，血管造影、血管内超声(IVUS)、核磁共振、计算机断层扫描、颈动脉超声等所见的已建立的血管病变可视为缺血性心脏病的心电图，因为内皮功能评估技术与应激试验得出的结论相似。在动脉粥样硬化和缺血级联的发展中，功能改变先于解剖病变这一假设得到了证实[156，157］．内皮功能障碍和微量白蛋白尿之间的关系强化了这一观点，微量白蛋白尿是另一个不常被考虑的风险标记物[158］．
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r.j.诺达比，r.a.， Vilariño, J.O.et al。内皮功能障碍的综合评价。Cardiovasc Diabetol5， 4(2006)。https://doi.org/10.1186/1475-2840-5-4
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- 一氧化氮
- 一氧化氮合成酶
- 内皮功能障碍
- 内皮功能
- 急性心肌梗死