68 ga - dota偶联生长抑素受体靶向肽PET/CT偶然发现的流行率和意义:文献系统回顾

目的

我们旨在评估偶发的患病率⁶⁸ga - dota偶联生长抑素受体靶向肽PET/CT (SSTR PET/CT)的表现、随访的临床意义及发生恶性肿瘤的风险。

材料与方法

系统检索了PubMed、Cochrane、Embase和Web of Science文献中1年前发表的关于SSTR PET/CT偶然发现的研究^圣2020年5月。研究由两位独立的读者根据标题和摘要进行筛选，随后是全文。主要排除标准为:1)符合扫描指征的病理发现，2)已知的器官特异性疾病和/或在SSTR PET/CT之前通过其他扫描方式确认的偶然发现，3)缺乏诊断和/或随访，4)在论文集或会议摘要中发表的结果。

结果

21项研究，包括2906名受试者，符合分析条件。研究包括对特定器官的SSTR PET/CT偶然发现的回顾性队列研究(n= 2888, 7/21)或个案报告(n= 18,14 /21)。共有133名受试者有附带的SSTR PET/CT表现。意外发现主要见于甲状腺(n= 65)，脊柱(n= 30)，大脑(n= 26)和乳房(n= 6)。133例(13%)偶然发现最终诊断为恶性。偶然的乳腺发现与恶性肿瘤的最高风险相关(67%)。在甲状腺，8%的SSTR偶然摄取是由恶性肿瘤引起的，均表现为局灶性摄取。在偶然摄取SSTR的患者中，脊柱的风险最低，恶性肿瘤率为3%，良性病例在CT上被解释为椎体血管瘤。在其他部位偶然发现的SSTR PET/CT结果中，6例中有2例(33%)为恶性病因，应单独评估。

结论

最偶然的SSTR PET/CT表现见于甲状腺、脊柱和大脑。在乳腺、颅骨和甲状腺的SSTR PET/CT偶然发现中，恶性肿瘤的风险最大。本研究结果可用于SSTR PET/CT非典型表现的解释和临床医生的咨询。

生长抑素受体(SSTR)亚型1-5属于g蛋白偶联受体超家族，通常在体内具有多种生理功能，包括调节各种激素和神经肽、胃排空和肠血流量[1］．神经内分泌肿瘤(NET)是一组相对不均匀的肿瘤，主要发生在胃肠道(75%)和肺部(25%)，已知表达SSTR，其中SSTR2最多，在所有NET中表达70-90% [2］．这种现象已用于正电子发射断层扫描(PET)诊断成像，也用于sstr靶向放射性核素治疗[3.］．sstr靶向肽与1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)与螯合正电子发射放射性同位素相结合，使NET的PET成像具有高灵敏度和特异性[4，5］．镓-68是最常用的同位素，因为它具有良好的诊断成像性能，并且可以在没有回旋加速器的情况下从发电机现场生产。通过修改SSTR结合Tyr3-Octreotide，可以开发出不同的示踪剂，这些示踪剂对SSTR亚型具有不同的亲和力[2，6］．尽管dota示踪剂在已知或疑似net的肿瘤pet成像中表现出可靠的特异性，但dota示踪剂在肝脏、肾上腺、尿道、胰腺、脾脏和脑垂体中的生理摄取相当多，在胃肠道、甲状腺和唾液腺中摄取较少[7，8，9，10］．

在过去十年中，SSTR PET/CT扫描越来越多地进行，因此，遇到的非典型或偶然发现(或偶发瘤)预计在未来会增加[2］．了解SSTR-PET/CT偶发瘤对评价和解释SSTR-PET/CT具有重要意义。此外，临床医生需要知道如何处理意外发现，以避免意想不到的后果。然而，关于SSTR PET/CT偶发瘤的发病率和结局的文献很少，主要集中在特定器官(如甲状腺)的偶发SSTR摄取[11，12］．

我们旨在评估文献中发表的SSTR PET偶然发现的恶性肿瘤的总体患病率和风险。

研究设计

我们对描述所报道的偶然发现的患病率和结局的观察性研究进行了系统回顾⁶⁸Ga-SSTR PET/CT或PET/MRI。系统评价按照系统评价和元分析(PRISMA)首选报告项目指南进行[13］．

搜寻策略及资格标准

对PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library进行了全面的文献检索。搜索周期从每个数据库开始到1^圣2020年5月。数据库搜索使用的标题是:附带发现，意外发现和dota配体PET/CT或PET/MRI(搜索概要在补充材料中列出)。为了扩大我们的搜索范围，我们还对检索到的文章的参考文献进行了筛选，以进行进一步的研究。所有数据都使用引用管理工具EndNote Web 3.3进行管理。

根据报告的发表年份、第一作者的语言和国家等特点，根据PICOS概念(患者、干预、比较者、结果、研究类型)等研究特点，采用以下纳入标准:偶然的⁶⁸2. ga - dota偶联生长抑素受体靶向(SSTR)肽PET/CT发现。2 .在同行评审期刊上发表原创文章;不受语言、地域或日期的限制;对研究设计没有限制，包括单个病例(包括评论和社论中的说明性例子)。SSTR PET偶发瘤被定义为在SSTR PET之前未知的发现或sstr靶向示踪剂的潜在吸收未知的条件。

采用以下预定义的排除标准:2)已知的器官特异性疾病和/或在SSTR PET之前的其他扫描方式证实的偶然发现，3。未在同行评议(即会议、年会等)中发表的研究;资料不充分及/或缺乏确诊/病理的物品及/或个案。

纳入和排除标准被用于研究和病例水平。

两位医生(MB和FG)独立审查了检索到的文章的标题和摘要。这两名医生随后独立审阅了其余文章的全文版本，以确定它们是否符合纳入条件。分歧由第三位作者(CA或HZ)解决。

数据提取

从纳入的研究中提取以下数据:作者、发表年份、期刊影响因子、国家、研究设计、影像学指征、示踪剂选择、偶然发现的器官、各研究纳入的患者数量、充分随访的患者数量、确诊诊断。这些数据由一个审稿人(MB)提取，并由第二个审稿人(FG)控制。

在不清楚报告的发现是否是偶然的，或者缺乏确诊诊断的情况下，报告的发现被排除在分析之外。所有作者(MB, FG, CA和HZ)对这些不清楚的病例进行了讨论。

合成

偶然发现根据各自偶然发现的解剖位置进行分组。然后根据最终确认的诊断和/或病理将偶然发现分为恶性或良性。

统计数据

本文中的统计数据是描述性的。由于许多纳入的案例研究和小样本量研究，没有对证据质量进行分析。对于报道的偶然发现，由于队列研究较少和研究设计的异质性，未进行统计荟萃分析。

包括研究和人口统计研究

系统的文献检索从四个数据库中确定了395篇独立的论文，删除重复后减少到259篇。根据题目和摘要拒绝论文195篇，检索全文阅读64篇。

在全文通读后，43项研究被排除在外。

最后，本系统综述共纳入21篇论文。搜索和包含过程如图所示。1．所有研究均以英文发表。大多数研究是在欧洲和北美进行的。研究包括对特定器官的SSTR PET/CT偶然发现的回顾性队列研究(n= 2888, 7/21)或个案报告(n= 18,14 /21)。共纳入2906名研究对象。大部分纳入的研究对象(n= 2888, 99%)来自队列研究，其余受试者来自病例报告(n= 18,1%)。在研究对象中，187例患者(6%)报告了意外发现。最后，共有133例患者进行了充分的诊断随访，并被纳入最终分析:16例患者来自病例报告，117例患者来自队列研究(表2)1而且2)．

成像的特点

⁶⁸Ga-DOTATATE是最常见的示踪剂(21项研究中有15项)。71%)其次是⁶⁸Ga-DOTATOC (n= 4, 19%)和⁶⁸Ga-DOTANOC (n= 2, 10%)。所有研究均采用PET/ ct系统进行。

在大多数研究中，扫描指征为已知或疑似神经内分泌肿瘤(NET) (n= 15, 71%)，共2896例(99.7%)。在最终的患者选择中，133名偶然发现SSTR PET的患者中有125人(94%)根据该指征进行了扫描。其余8例扫描指征未见文献报道。

结果:偶然发现

在病例水平上，大多数偶然的SSTR PET发现见于甲状腺(n= 65，占所有意外发现的49%)，其次是脊柱(n= 30,23%)，头颅检查结果(n= 26, 20%)，乳房(n= 6.4%)及其他地点(n= 6,4%)(表2)．

甲状腺

4项研究(19%)评估或包含偶发甲状腺SSTR PET/CT摄取病例[11，12，14，15］．在所有的SSTR PET/CT发现中，甲状腺的偶然摄取是最普遍的。共有65例患者在甲状腺中偶然摄取:25例患者局灶性摄取，40例患者弥漫性摄取升高(表2)3.)．在Nockel等人和Kunikowska等人的回顾性队列研究中，SSTR PET中甲状腺意外发现的发生率估计分别为11%(26/237)和4% (46/1150)[11，12］．

在25例局灶性摄取sstr的病例中，有5例(20%)被证明是恶性肿瘤引起的，其中4例为乳头状癌，1例为髓样癌[11，12，14］．其余局灶性偶然摄取sstr的患者与腺瘤一致(n= 7, 28%)，多结节性甲状腺肿(n= 5,20%)、桥本肿和同时存在的结节性甲状腺肿(n= 6, 24%)，桥本(n= 1,4%)，最后是生理性结节甲状腺(n= 1,4%) [11，12，15］．弥漫性摄取升高患者补充诊断未发现恶性肿瘤(表2)3.) [11，12，15］．

颅

共报告26例颅内SSTR PET偶发瘤(20%)。5例(19%)确诊为恶性:4例颅底副神经节瘤(15%)，1例小脑髓母细胞瘤(4%)[16，17］．

在良性病例中，脑膜瘤是最常见的(n= 12,46%) [8，17，18，19］．在Cleary et al.(2016)的研究中，6个偶然发现的SSTR PET在辅助诊断成像中没有明确的解剖结构，假设是由于静脉中的生理摄取(n= 3)和鼻窦(n= 2);然而，最后一次偶然发现的右额叶(SUVmax 5.82)病因不明，非对比MRI无相关病变(表2)4) [20.］．

乳房

我们的研究发现，四项研究报告了总共6例乳腺偶然SSTR PET摄取病例，并进行了充分的随访。进一步诊断，6例偶发瘤中有4例(67%)为恶性来源(2例浸润性导管癌和2例乳腺癌患者未进一步说明)，其中1例在SSTR PET/CT上可见腋窝淋巴结转移[15，21，22］．良性偶然发现为不对称特发性男性乳房发育症(n= 1)及乳腺纤维腺瘤(n1) [8，23］．

脊柱

关于脊柱SSTR PET偶然发现，我们的研究显示了1项队列研究和2例病例报告。

在Has Simsek等人的病例研究中，脊柱病变经进一步诊断证实为恶性孤立性骨浆细胞瘤[24］．在Gauthe等人(2018)的单中心队列研究中，共有28例患者偶发脊柱SSTR PET表现与诊断成像上的椎体血管瘤一致[25］．Skoura等人报道的病例也有类似的结果，脊柱病变被证实为椎体血管瘤[26］．

杂项

报告其他地区偶发SSTR PET摄取的研究为个案研究(n= 7)。2例证实为恶性(29%)，包括软组织的视网膜状血管内皮瘤及淋巴结的非霍奇金淋巴瘤[15，27］．其余5例良性病例为腮腺多形性腺瘤、与甲状腺密切相关的甲状旁腺瘤、软组织背侧弹性纤维瘤、子宫平滑肌瘤、股骨纤维结构不良[8，28，29，30.，31］．

据作者所知，这是第一篇旨在评估附带的SSTR PET/CT结果的综述。根据队列研究，SSTR PET偶然发现的总发生率约为4%。

甲状腺是最常报道的SSTR偶然摄取的部位，在已知或疑似NET患者中估计发生率在4%至11%之间。在几乎三分之二的意外甲状腺摄取病例中，SSTR摄取弥漫性升高，进一步调查未发现恶性原因。相比之下，甲状腺局灶性摄取有20%的恶性肿瘤风险。这些结果意味着所有偶然发现的局灶性甲状腺应进一步调查。在大约2%的FDG PET/ ct和4%的PSMA PET/ ct中也检测到偶然的甲状腺摄取[32，33］．同样，FDG PET/CT上的局灶性甲状腺摄取与恶性肿瘤的高风险(35%)相关，而弥漫性摄取约为4%。对于PSMA PET/CT，局灶性摄取发生恶性肿瘤的风险为15%，未见弥漫性摄取发生恶性肿瘤的病例报道[32，33，34］．

许多偶然发生甲状腺SSTR摄取的患者在进行SSTR PET/CT检查前已知甲状腺疾病。这可能会引起人群的偏倚，然而，我们只纳入了在综述中表现出比正常甲状腺生理性摄取高得多的病例，而这些病例被核医学解释医师认为是异常的，例如Nockel等人将甲状腺SSTR摄取增加定义为肝脏或涎腺以上的SUVmax [12］．如果没有这类资料，则将这些病例排除在外。同样，已知甲状腺疾病的病例，如果在SSTR PET之前报告已通过另一种扫描方式确认和/或在PET之前已知为恶性，则被排除在外。

值得一提的是，有几项研究由于其结果没有在同行评议期刊上发表或由于信息不足而没有被纳入最终的综合。这些研究报告了额外的甲状腺意外发现，例如Sobral-Violante等人在16个甲状腺意外发现中发现了7个癌症[35］．

除甲状腺摄取外，脊柱和颅骨摄取SSTR是最常见的偶然发现部位。不出所料，脑膜瘤是最常见的颅内发现。在我们的研究中，我们将脑膜瘤定义为良性，因为在大多数病例中，它们是世界卫生组织定义的低级别1型肿瘤，只有极少数是非典型的高级别脑膜瘤[36］．因此，应该强调的是，偶然发现的类似脑膜瘤的情况应始终按照标准方案进行随访。同样，垂体腺瘤被定义为良性且PET上SSTR摄取升高，但是没有关于附带垂体检查结果的进一步细节报道。在其他研究中，垂体腺瘤和无功能垂体腺瘤的SSTR PET/CT摄取较低，提示SSTR摄取升高在正常垂体组织中很常见[37，38］．有趣的是，SSTR PET/CT在定位异位库欣综合征方面也很有价值，但我们的研究确实包括了任何在SSTR PET/CT上偶然摄取异位ACTH产生肿瘤的研究[39］．Parghane等人的一项研究报告了在接受177Lu-DOTATATE肽受体放射性核素治疗(PRRT)的NET患者研究人群中，有4例SSTR摄取于颅底副神经节瘤的患者，我们怀疑该研究人群具有较高的恶性潜力未知的副神经节瘤患病率。因此，我们怀疑我们计算的颅内偶然发现恶性肿瘤的风险高于接受SSTR pet扫描的普通人群。

除去已知的NET转移，脊柱SSTR PET/CT表现很少为恶性。值得注意的是，我们的研究中几乎所有病例都来自Gauthe等人的研究，代表椎体血管瘤病例(93%)。在本研究中，作者报告了更多的退行性脊柱病变的偶然发现，但不幸的是，这些病例不能包括在我们的最终综合中，因为dotatc -avidity和良性非椎体血管瘤病变的研究对象的确切数量尚不清楚。

虽然很少发生，但偶然的乳腺SSTR PET/CT发现具有最高的恶性肿瘤风险(67%)。基于我们的结果，我们建议对偶发性乳腺SSTR PET/CT进行快速诊断评估(表2)5)．Elgeti等人的研究是唯一一项关于SSTR PET/CT偶然摄乳的回顾性队列研究，估计发生率为6%，高于FDG PET报道的大约0.6%的所有FDG PET/CT扫描的偶然摄乳，报道的恶性肿瘤风险范围从27-85%不等[40，41］．

虽然sstr示踪剂已显示淋巴瘤对sstr示踪剂非常敏感，但我们的研究仅发现一例偶然发现的非霍奇金淋巴瘤。因此，淋巴瘤也应被认为是一个潜在的陷阱，尽管根据我们的系统回顾，它很少偶然遇到[42，43］．

我们的研究有几个局限性。最重要的是，目前的系统综述显示缺乏高质量的数据，阻碍了计划的meta分析，绝大多数是针对特定器官和病例报告的单中心研究。同样，也存在发表偏倚:报告SSTR PET/CT的研究相对较少，而在病例层面上，报告附带的SSTR PET发现的研究更少。如上所述，由于报告病例中缺乏信息，一些偶然发现无法包括在我们的最终综合中。人们必须怀疑SSTR PET附带发现严重漏报，导致我们研究中的发表偏倚。此外，大多数纳入的研究都是病例报告，这很可能会使我们的审查结果偏向恶性或罕见病理。此外，有些器官比其他器官研究得更深入。大多数纳入的研究对象来自单中心集中于单一器官的回顾性队列研究。这些研究虽然有价值，但在对一般的SSTR PET偶然发现进行系统回顾时，可能会导致研究人群的偏见。

此外，由于某些病例的患者信息有限，这些报告的偶然发现是否为真正的SSTR PET偶然发现，还是代表最初在SSTR PET上指出的原发性NET的已知或继发性病变，这是值得怀疑的。因此，在案例层面上，我们的研究存在选择偏差的风险。如上所述，排除研究中的一些病例如果符合预先定义的纳入和排除标准，可能会影响我们的研究。

我们对现有的关于SSTR PET偶然发现的研究进行了系统回顾，发现大多数摄取SSTR PET的非典型发现位于甲状腺、脊柱和颅骨。恶性肿瘤的风险最大的偶发瘤位于乳房和甲状腺局灶性摄取患者的大脑。本研究可为SSTR PET/CT非典型表现的解释和临床医生的咨询提供指导。

在本研究中产生或分析的所有数据都包括在本文中。搜索字符串在补充资料中提供。

PET / CT:

正电子发射断层扫描/计算机断层扫描

SSTR:

生长激素抑制素受体

SSTR PET / CT:

⁶⁸ga - dota偶联生长抑素受体靶向肽PET/CT

NET:

神经内分泌肿瘤

队伍:

1、4、7、10-Tetraazacyclodecane-1 4 7 10-tetraacetic酸

PRRT:

肽受体放射性核素疗法

NA

没有收到资助这个项目的资金。

作者及隶属关系

1. 奥尔堡大学医院核医学系和临床癌症研究中心，Hobrovej 18- 22,9000，奥尔堡，丹麦

   Morten Bentestuen, Farid Gossili, Charlotte Elberling Almasi和Helle Damgaard Zacho

2. 丹麦奥尔堡大学临床医学系

   Helle Damgaard Zacho

贡献

作者按作者的先后顺序署名。FG和HZ开发了这个概念。本项目由MB负责完成。FG搜索数据库。FG和MB筛选文献，提取数据。如果有分歧(MB和FG之间)，咨询CA和HZ。MB对数据进行汇总和合成，并创建了所有的图形和表格。草案由MB和FG撰写。所有作者(MB, FG, CA和HZ)修改了手稿草稿，并对最终内容做出了贡献。作者阅读并批准最终的手稿。

相应的作者

对应到Morten Bentestuen．

伦理批准并同意参与

不适用(NA)。

发表同意书

NA

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

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