肿瘤坏死因子- α(−308)、il -1 β(+ 3954)和IL1-Ra (VNTR)的多态性与墨西哥妇女严重阶段的子宫内膜异位症有关:一项病例对照研究

背景

子宫内膜异位症是一种雌激素依赖性和慢性炎症性疾病，影响高达10%的女性。它是遗传、表观遗传、环境、生活方式、生殖和局部炎症因素共同作用的结果。在本研究中，我们研究了在墨西哥混血人群中，映射到TNF- α (TNF, rs1800629)和il -1 β (IL1B, rs1143634)的单核苷酸多态性(SNPs)和映射到IL1-Ra (IL1RN内含子2,rs2234663)遗传位点的可变数串联重复序列多态性是否与子宫内膜异位症的风险相关。

方法

这项研究包括183例经腹腔镜手术确诊子宫内膜异位症(ENDO)的妇女，186例胎次满意且无子宫内膜异位症的妇女作为对照(CTR)。采用PCR/RFLP技术对snp (rs1800629和rs1143634)进行基因分型;PCR用于rs2234663基因分型。

结果

我们没有发现组间年龄和子宫内膜异位症分期与CTR组之间的统计学差异。我们没有观察到基因型和等位基因频率的差异，也没有观察到三组多态性之间的传送率。TNF*2等位基因杂合子的患病率(p = 0.025;OR 3.8)， TNF*2-等位基因(p = 0.029;OR 3.4)， IL1B*2-等位基因杂合子(p = 0.044;OR 2.69)及其运输率(p = 0.041;子宫内膜异位症期OR 2.64)高于CTR组。令人惊讶的是，IL1RN*2等位基因的携带率(ENDO: p = 0.0004;或0.4;阶段I: p = 0.002, OR 0.38; stage II: p = 0.002, OR 0.35; stage III: p = 0.003, OR 0.33), as well as the IL1RN*2-allele frequencies (ENDO: p = 0.0008, OR 0.55; I: p = 0.037, OR 0.60; II: p = 0.002, OR 0.41; III: p = 0.003, OR 0.38) were lower than the CTR group. Women with endometriosis stage IV (severe) had frequencies more alike to the CTR group in the IL1RN*2 allele frequency (31.2% vs. 27.2%) and carriage rate (37.5% vs. 41.9%).

结论

尽管这些多态性与子宫内膜异位症的风险无关，但患有严重子宫内膜异位症的墨西哥混血妇女TNF*2-、IL1B*2-和IL1RN*2等位基因的频率更高，这可能解释了与疾病严重程度而不是易感性或风险的可能相关性。

子宫内膜异位症被认为是一种雌激素依赖性和慢性炎症性妇科疾病，其特征是子宫腔外子宫内膜样组织的存在和生长。至少10%的育龄妇女受此影响，导致不孕，并出现慢性盆腔疼痛、痛经、性交困难、排尿困难、排尿困难和疲劳等症状[1］．虽然已经提出了多种假说和多种因素试图解释其起源，但子宫内膜异位症的病因仍不清楚。是如此复杂的妇科疾病2人们提出了不同的新理论，试图解释它的生理病理性质。“细菌污染理论”[3.]表明对细菌的识别可以引发免疫反应(炎症和调节失调)，在其发病机制中发挥关键作用，因为子宫内膜异位症似乎与不同致病物种的水平升高有关。遗传-表观遗传(G/E)理论[4]提出，在多次细胞G/E事件累积之后，细胞会越过一个极限阈值，从而导致一些改变。异位子宫内膜的表观遗传学改变已被报道与炎症、雌激素和孕激素受体有关。

在这方面，腹膜微环境中的非免疫细胞和免疫细胞已被确定为雌激素、前列腺素和促炎细胞因子的主要来源[5，6，7，8，9］．因此，局部炎症细胞因子和前列腺素的产生、免疫细胞浸润、雌激素优势、孕激素抵抗、慢性局部炎症和氧化应激是相互关联的，并有助于导致疼痛、邻近组织重构、纤维化、粘连形成和不孕的中枢过程。此外，异常的免疫系统似乎也发挥了关键作用，因为患有子宫内膜异位症的女性似乎更容易发生自身免疫性疾病(系统性红斑狼疮，Sjögren综合征，风湿性关节炎，乳糜泻，多发性硬化症和炎症性肠病)[10，11与一般女性相比。

炎症受遗传易感性的影响。炎症细胞因子基因多态性一直是研究的主题，试图解释妇科(平滑肌瘤)的病因[12，13]和非妇科病理[14，15，16］．尽管许多研究都很好地支持遗传学的贡献，但它们并没有对子宫内膜异位症的病因学提供一个简单而明确的答案[17，18］．

不同的基因位点已被确定为子宫内膜异位症的危险因素，包括与生长因子、基质重塑、激素受体和代谢、粘附分子、氧化应激、细胞因子和炎症相关的基因位点[19］．基因多态性的频率分布因每个人类亚人群的种族组成而异，这在一定程度上解释了疾病的易感性和/或对营养物质/药物治疗的反应[20.，21］．肿瘤坏死因子-α (TNF-α)和白细胞介素-1β (IL-1β)是炎症过程中合成的第一批细胞因子，而白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)调节和抑制IL-1β活性[22］．

TNF-α基因(TNFA;6p21.31)显示多个单核苷酸多态性(SNP) [23］．具体来说，启动子区域(位置G-308A)的SNP已被鉴定为与突变等位基因(TNF*2)携带者合成TNF-α增加有关[24，25］．IL-1β基因(IL1B;2q12.21)在启动子区(T- 31c, C-511 T)显示snp [26外显子5 (C+3954T) [27］．后者已被证实与该细胞因子的产生增加有关[28，29，并且与炎症疾病有关[30.，31］．IL-1RA基因(IL1RN;2q14.21)在内含子2上表现为86 bp引起的可变数量串联重复序列(VNTR)多态性。根据86-bp的重复数，有6个等位基因:等位基因1 (IL1RN*1)是最常见的，有4个重复，其次是等位基因2 (IL1RN*2)，有2个重复，3个非常见等位基因，分别有3个(IL1RN*3)， 5个(IL1RN*4)和6个(IL1RN*5)重复[32］．

文献中报道的数据显示子宫内膜异位症与几种细胞因子基因呈正相关和负相关[19，33，34］．患有子宫内膜异位症的女性可能有特定的细胞因子多态性，这可能决定了她们的炎症反应强度更大，这直接导致了这组女性的生物学变化和症状。本研究的目的是研究TNF-α (G-308 A)、IL-1β (C+3954T)和IL1-Ra内含子2 VNTR多态性与墨西哥混血妇女子宫内膜异位症风险的关系。

研究设计和患者人群

在这项病例对照研究中，我们从墨西哥城的一家三级医院招募了369名成年妇女。在国家研究所不孕不育和不育科就诊的所有不孕妇女Perinatología " Isidro Espinosa de los Reyes " (INPer)均被认为符合条件。病例组被称为“子宫内膜异位症组”(ENDO)，包括183名接受腹腔镜手术后诊断为子宫内膜异位症的妇女。子宫内膜异位症分期依据修订后的美国生殖医学会(r-ASRM)分期评分[35］．我们没有包括那些被诊断为盆腔炎的妇女，以及那些疼痛或不孕是由于子宫内膜异位症以外的其他医疗问题造成的妇女。

另一方面，我们邀请所有在INPer计划生育科接受双侧输卵管闭塞手术作为明确避孕方法的育能妇女作为“对照组”参与。入选标准为在手术过程中没有任何明显的临床症状或视觉存在子宫内膜异位症的妇女。“对照组”(CTR)包括186名没有子宫内膜异位症并确认生育能力的妇女。我们没有包括被诊断患有盆腔炎、子宫内膜异位症或有肌瘤病史的育龄妇女。

INPer的机构审查委员会和伦理委员会批准了该研究方案(212250-06081)。有关这项工作的所有程序都符合《赫尔辛基宣言》。所有接受参与的妇女都被告知了研究的目标和结果，并提供了她们的书面知情同意。

采集血液样本和提取DNA

用7ml肝素管(Becton Dickinson Vacutainer Systems, Franklin Lakes, NJ, USA)收集外周静脉血样本，并立即带到实验室进行DNA提取。根据制造商说明，使用1 ml DNAzol试剂(Invitrogen, ThermoFisher Scientific, Waltham, MA, USA)从全血(100µL)中分离基因组DNA。分离的DNA保存在−20°C，直到用于聚合酶链式反应(PCR)实验。

肿瘤坏死因子，IL1B而且IL1RN基因分型

肿瘤坏死因子-α(g - 308 a;rs1800629)和IL-1β (C+3954T, rs1143634) snp采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RLFP)方法，使用限制性片段长度NcoI [36和TaqI [37]，如别处所述。IL-1Ra内含子2 (VNTR;rs2234663)等位基因采用PCR方法测定[38，如别处所述。PCR试剂(10X PCR Buffer, MgCl₂， Taq DNA聚合酶和dNTPs)购自Invitrogen公司(ThermoFisher Scientific, Waltham, MA, USA)。

利用表中描述的引物和PCR设置对多态位点所在的基因组片段进行扩增1．对于每个PCR扩增方案，我们使用50 ng模板DNA, 1.5 mM MgCl2, 1 Unit Taq DNA聚合酶，每个引物20 pmol，每个dNTP 0.2 mM, PCR级水，总反应体积为25µl。所有反应都在Mastercycler梯度热循环器中进行(德国汉堡Eppendorf Scientific)。

肿瘤坏死因子(g - 308 a;rs1800629) RFLP

我们用4单位的NcoI限制性内切酶(Roche Molecular Biochem, Mannheim, Germany)在37℃下24小时内对10µL的PCR产物(107 bp)进行酶切。消化产物在4%琼脂糖凝胶中进行电泳，用溴化乙锭染色，并在电泳仪中观察^3.暗室转光器(UVP公司，高地，加利福尼亚州，美国)。87 bp和20 bp两个条带的鉴定显示TNF*1等位基因;同时，一个107 bp的单条带显示TNF*2等位基因。

IL1BRFLP (C + 3954 t, rs1143634)

我们用7单位TaqI限制性内切酶(Roche Molecular Biochem, Mannheim, Germany)在65°C 24小时内对10µL的PCR产物(182 bp片段)进行酶切。消化产物用6%的丙烯酰胺凝胶电泳分析，用溴化乙胺染色，并用Epichemi显像^3.暗室转光器(UVP Inc.)高地、钙、美国)。97 bp和85 bp的两个条带显示IL1B*1等位基因;与此同时，IL1B*2等位基因对应的单个182bp条带出现点突变。

IL1RN(rs2234663 VNTR)

PCR产物(20µL)在2%琼脂糖凝胶中进行电泳，用溴化乙锭染色，用电泳仪观察^3.暗室转光器(UVP Inc.)高地、钙、美国)。412 bp、240 bp、326 bp、498 bp和584 bp片段分别对应于等位基因1、2、3、4和5。

统计分析

所有统计分析均使用软件SigmaStat v. 3.1 (Systat software Inc.， CA, USA)进行评估。年龄和产科特征比较采用Student's t、U-Mann Whitney和Kruskall-Wallis检验方差分析(如适用)。计算等位基因频率、基因型频率和携带率。采用χ2拟合优度检验多态性是否符合Hardy-Weinberg平衡。χ2检验用于检验等位基因和基因型频率的差异，以及组间的携带率。子宫内膜异位症的风险相关性由优势比(OR)和95%可信区间(95% CI)估计，p值< 0.05被认为有统计学意义。

CTR组(n = 186)和ENDO组(n = 183)的所有妇女自我报告自己的种族血统是墨西哥混血儿，因为她们的父母和祖父母出生在墨西哥。所有调查对象均为中等教育程度(< 13年)和社会经济地位，居住在墨西哥城或周边地区。根据rASRM分级，子宫内膜异位症I期(轻度)63例(34.4%)，II期(轻度)54例(29.5%)，I - II期(轻度/轻度)117例(63.9%)，III期(中度)42例(23.0%)，IV期(重度)24例(13.1%)，III - IV期(中度/重度)66例(36.1%)。CTR组(33.8±3.2岁)和ENDO组(32.7±2.5岁)的平均年龄差异无统计学意义，rASRM分期子宫内膜异位症组与对照组(数据未显示)的平均年龄差异无统计学意义。相反，产科特征组间差异有统计学意义(p < 0.05)。CTR组报告的中位数为3次怀孕，1次阴道分娩，1次剖宫产，0次堕胎，而ENDO组报告的中位数为0次怀孕。

来自ENDO和CTR组的369名妇女中TNF-α(−308)多态性的基因型和等位基因频率分布如表所示2．

研究人群的等位基因和基因型频率均处于Hardy-Weinberg平衡(p > 0.05)。TNF*1等位基因纯合子(p > 0.05)和TNF*2等位基因杂合子(TNF*1/TNF*2)基因型频率在组间的分布无统计学意义。两组中均有85%以上的女性为TNF*1纯合子。然而，根据r-ASRM分期，与CTR组相比，IV期TNF*2等位基因杂合子的患病率是唯一的统计学差异(p = 0.025)。我们的样本中没有发现TNF*2等位基因纯合子。当我们分析TNF*1和TNF*2等位基因频率时，观察到类似的模式。各组间差异无统计学意义(p > 0.05);除了子宫内膜异位症期(p = 0.029)与CTR组比较。我们还通过将I/II期和III/IV期分组并与CTR组进行比较来分析该多态性的基因型和等位基因频率。然而，没有发现差异。 The associations analysis suggests an approximate fourfold increased risk for women with endometriosis stage IV with TNF*2-allele heterozygote genotype and an approximate 3.5-fold increased risk with TNF*2-allele.

ENDO组和CTR组369例妇女IL-1β(+ 3954)多态性基因型和等位基因频率分布及携带率见表3.．

研究人群的等位基因和基因型频率均处于Hardy-Weinberg平衡(p > 0.05)。IL1B*1-等位基因纯合子、IL1B*2-等位基因杂合子和IL1B*2-等位基因纯合子3种基因型频率的组间分布及携带率差异无统计学意义(p > 0.05)。我们发现两组中70%的女性为IL1B*1纯合子。另一方面，I期子宫内膜异位症患者出现该基因型的频率最高(80%)，而IV期子宫内膜异位症患者出现该基因型的频率最低(50%)。虽然IL1B*2等位基因杂合子基因型频率在组间相似，但我们仅发现IV期子宫内膜异位症患者与CTR组之间有统计学差异(p = 0.044)。IL1B*2等位基因纯合子在两组和子宫内膜异位症的所有四个阶段中均出现非常低的频率(< 5%)。当我们分析IL1B*2等位基因的携带率(*1*2 + *2*2)时，我们发现子宫内膜异位症期妇女与CTR组有统计学差异(p = 0.041)。当我们分析IL1B*1和IL1B*2等位基因频率时，也观察到类似的模式。IL1B*2等位基因的频率在两组间非常相似(15.1% vs. 16.7%)，差异无统计学意义(p > 0.05)。同样，我们发现子宫内膜异位症四期与CTR组无统计学差异，I/II、III/IV期与CTR组无统计学差异。 The associations analysis suggests an approximate threefold increased risk for women with endometriosis stage IV with IL1B*2-allele heterozygote genotype and a tendency to a twofold increased risk with IL1B*2-allele [p = 0.056; OR 2.09; 95%CI (1.04–4.02)].

IL-1Ra (86 bp, VNTR)多态性的基因型和等位基因频率分布及携带率见表4．

研究人群的等位基因和基因型频率均未达到Hardy-Weinberg平衡(p < 0.05)。IL1RN*1等位基因纯合子基因型在ENDO组和I-III期最常见(> 70%)，但在IV期不常见(58%)。相反，这种基因型仅在没有子宫内膜异位症的女性中存在。CTR组中IL1RN*1/IL1RN*2基因型发生频率较高(29%)。IL1RN*1/IL1RN*3和IL1RN*1/IL1RN*4基因型在两组和子宫内膜异位症的所有四个阶段均表现出非常低的频率(< 6%)和携带率(*1*3 + *1*4;< 10%)。但在III期和IV期子宫内膜异位症患者中，我们未发现IL1RN*1/IL1RN*4基因型。两组患者IL1RN*2等位基因纯合子基因型频率非常相似，与CTR组比较，各组间无统计学差异。当我们分析IL1RN*2-等位基因(*1*2 + *2*2)的携带率时，ENDO组和子宫内膜异位症四个分期的发生率均低于CTR组。除子宫内膜异位症期外，各组间差异有统计学意义。令人惊讶的是，除子宫内膜异位症期(OR 0.83)外，其余各组OR均低于0.63(具有保护作用)。除了IL1RN*5外，我们在两组中都发现了所有的等位基因。据文献报道，最常见的等位基因是IL1RN*1(在无子宫内膜异位症和有子宫内膜异位症的女性中分别为68%和80%)和IL1RN*2(在无子宫内膜异位症和有子宫内膜异位症的女性中分别为27%和18%)。 Surprisingly, we observed a higher frequency of IL1RN*1 in women with endometriosis and a higher frequency of IL1RN*2 in the CTR group, which was statistically different (p < 0.0008). The frequency of IL1RN*3 and IL1RN*4 was < 3% in both groups. The ENDO group and endometriosis stages I-III had similar frequencies of IL1RN*1-allele (79.8–84.5%); however, this phenomenon was not observed in endometriosis stage IV, which frequency was very alike to that of the CTR group (67 vs. 68%). When we analyzed the IL1RN*2-allele frequency according to rASRM staging, all endometriosis stages showed statistical difference when compared to the CTR group, except for endometriosis stage IV (p > 0.05). Finally, we also found statistical differences in both carriage rate and IL1RN*2-allele frequency in both stage I/II and stage III/IV when compared to the CTR group.

子宫内膜异位症是一种多因素疾病，炎症积极参与腹膜腔内异位子宫内膜组织的起始、建立和发展。这一过程是由存在于腹膜微环境中的免疫细胞和非免疫细胞合成的促炎细胞因子所引起的。在本研究中，我们调查了来自墨西哥城及其周边地区的墨西哥混血妇女中TNF-α (G-308A)、IL-1β (C+3954T)和IL-1Ra(内含子2,VNTR)多态性与子宫内膜异位症的关系。

正关联(−1031)、负关联(−308，−238)或歧义关联(−863，−857)[39TNF-α多态性与子宫内膜异位症之间的关系。具体来说，−308多态性已在9项研究中得到评估[亚洲(6项)，欧洲(1项)和澳大利亚(1项)]，包括我们的研究(墨西哥)，以及在亚洲的两项系统综述和荟萃分析[40，41在所有情况下都产生负面联系。在区域和地理上，TNF*2等位基因的频率有显著差异。Wiezer(奥地利)42和Hsieh(中国)[43与Zhao(澳大利亚)相比，描述了非常相似的基因型和等位基因频率[44他研究了单倍型，并没有发现两者之间的联系。我们的结果与Lee(韩国)的发现非常相似[45和Babaabasi(伊朗)[46］．尽管后者发现了TNF*2等位基因纯合子(< 7%)，但我们没有发现，因为它在美国混血或美洲印第安人人群中似乎非常低甚至不存在[47，48］．在子宫内膜异位症IV期观察到的TNF*2杂合子基因型的较高发生率(12.5%)可能与免疫细胞和非免疫细胞对TNF-α的合成增加有关，通过与生长、粘附、维持和存活相关的不同分子的表达促进子宫内膜异位症的发展和维持。

关于不同IL-1β SNPs与子宫内膜异位症的关系，目前仍存在科学争论。调查C+3954T SNP与子宫内膜异位症关系的五项研究(土耳其、台湾、中国、奥地利、墨西哥)均发现两者呈负相关。在患有子宫内膜异位症的妇女中，鉴定出的等位基因频率从1到43%不等[49，50，51，52］．挥发油(51和我们一样，发现IV期子宫内膜异位症发生频率增加(27%，p = 0.056)，这可能与腹膜免疫细胞和非免疫细胞合成IL-1β增加有关，这些细胞可诱导参与免疫功能障碍的不同分子的表达，从而导致疾病的发生和进展。

在炎症期间，IL-1Ra对IL-1β的调节应协调，以停止免疫反应并限制免疫病理的潜力[53，54］．四项研究(台湾、韩国、中国及墨西哥)[49，52，55]，评估了IL1-Ra VNTR多态性与子宫内膜异位症的关系。与他们不同的是，我们分别在有和没有子宫内膜异位症的女性中发现了超过84%和92%的IL1RN*1等位基因纯合子，而在70%和48%的女性中发现了它。像谢49和Wen [52]，我们在约10%的子宫内膜异位症妇女中发现IL1RN*1/IL1RN*2等位基因杂合子。然而，这种基因型存在于30%的没有子宫内膜异位症的墨西哥妇女中，而他们发现只有不到6%。令人惊讶的是，我们发现IL1RN*2等位基因纯合子基因型(10% vs. 1%)和IL1RN*2等位基因在有子宫内膜异位症(18% vs. < 7%)和没有子宫内膜异位症(27% vs. < 4%)的墨西哥妇女中患病率最高。尽管Wen认为携带IL1RN*2等位基因的中国子宫内膜异位症妇女的风险增加了约3.5倍，但我们发现该等位基因在墨西哥妇女中具有保护作用(子宫内膜异位症IV期除外)。IL1RN*2等位基因纯合子基因型与更长时间和更严重的促炎免疫反应相关，这是由于IL-1ra的生物活性/浓度降低和IL-1β的产生增加[56，57］．由于所研究的环境、病理和种群的多样性，IL-1RN基因型与其蛋白浓度之间的关系存在矛盾的结果[57，58，59，60］．子宫内膜异位症患者IL1RN*2等位基因和纯合子基因型频率低的生物学意义尚不清楚。然而，在子宫内膜异位症IV期再次观察到IL1RN*2等位基因纯合子基因型的最高频率(25%)。这可能导致IL-1Ra蛋白产生不足或IL-1β在免疫和/或炎症刺激下产生过度[60，61，解释了为什么这种等位基因会影响个体对子宫内膜异位症的易感性。很可能，这种等位基因在基因上与疾病的严重程度(IV期)有关，而不是与易感性有关[62］．同样，这可能与腹膜内粘连发展风险增加有关[63，在疾病严重阶段非常常见。IL-1Ra的减少和IL-1β的增加可导致组织修复过程中纤维蛋白溶解的减少[64］．

据我们所知，在目前的工作中评估的三个多态性是这些基因在墨西哥子宫内膜异位症的混血儿妇女的第一个描述。尽管它们似乎与子宫内膜异位症的风险无关，但我们发现，与CTR组相比，患IV期子宫内膜异位症的墨西哥杂种妇女TNF*2-、IL1B*2-和IL1RN*2等位基因的频率更高，这与疾病的严重程度一致。最近的研究主要集中在III/IV期子宫内膜异位症，两者都被认为是该疾病的严重阶段，表明与I/II期相比，遗传负担更大[65，66，67］．遗传易感性是子宫内膜异位症病因的重要因素。尽管在生理病理和发育过程中已经发现了一些基因和snp [68，69在子宫内膜异位症的研究中，由于其临床表现和分类、研究方法、人类遗传变异性以及不同的遗传祖先和混合物，研究结果不一致和矛盾。因此，子宫内膜异位症的遗传研究是复杂的，并没有成功地提供可复制的结果。

我们研究的一个局限性是基于rASRM评分的子宫内膜异位症分期。虽然它是最广为人知和使用最多的，但它与临床特征相关性不佳，存在缺陷。此外，我们没有包括lL-1的其他相关基因和群集多态性位点，因此无法进行单倍型分析。我们研究的优势在于所有女性(病例和对照组)都接受了子宫内膜异位症的手术评估。更多的研究，更大的样本量，良好匹配的对照，使用疾病的其他分类(ENZIAN，生育评分)，考虑更多的聚类多态性，相关基因和其他种族人群，以确定这些研究报告的这些多态性的相关性是必要的。有必要评估墨西哥混血儿妇女启动子区其他与疾病相关的细胞因子多态性[例如TNF(−1031 T/C，−863 C/A，−857 C/T)， IL-6(−634 T/C)，或TGF-β(−509 C/T)] [33］．也许这些，在其他方面，可以帮助我们解释与子宫内膜异位症的发生、发展和扩散有关的慢性局部炎症，以及不孕和疼痛等症状的病因学。增加对来自不同种族的子宫内膜异位症女性炎症分子遗传特征的了解，将有助于我们更好地理解这一现象的发生和进化。

尽管这三种多态性与子宫内膜异位症的风险无关，但患有严重子宫内膜异位症期(IV期)的墨西哥混血妇女TNF*2、IL1B*2-和IL1RN*2等位基因的频率更高，这可能解释了与疾病严重程度而不是易感性或风险的可能相关性。

在当前研究中生成和/或分析的数据集可在ClinVar存储库中获得，数据集的登录号(网页链接)如下:SCV002073726 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/?term=SCV002073726[clv_acc]), SCV002073727 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/?term=SCV002073727[clv_acc])和SCV002073728 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/?term=SCV002073728[clv_acc])。

CTR:

对照组

置信区间:

置信区间

ENDO说:

子宫内膜异位组

IL-1β:

Interleukin-1beta

IL1B * 1:

il - 1β野生型等位基因

IL1B * 2:

il - 1β突变等位基因

IL-1Ra:

Interleukin-1受体拮抗剂

IL1RN * 1:

IL-1Ra等位基因1

IL1RN * 2:

IL-1Ra等位基因2

IL1RN * 3:

IL-1Ra等位基因3

IL1RN * 4:

IL-1Ra等位基因4

IL1RN * 5:

IL-1Ra等位基因5

inpe:

国家研究院Perinatología

或者:

优势比

rASRM:

美国生殖医学会修订版

SNP:

单核苷酸多态性

肿瘤坏死因子-α:

肿瘤坏死因子-α

肿瘤坏死因子* 1:

肿瘤坏死因子-α野生型等位基因

肿瘤坏死因子* 2:

肿瘤坏死因子-α突变等位基因

VNTR:

变量数串联重复

我们要感谢Dirección de Investigación和伊比利亚美洲大学邮电所Ciudad de México对实现这一项目的支持

这项研究没有得到任何资助机构、商业或非营利部门的具体资助。

作者和联系

1. 伊比利亚美洲大学卫生系社会研究部，Prolongación改革大道880，洛马斯·德·圣菲上校，墨西哥墨西哥城，C.P. 01219， Álvaro Obregón

   詹妮弗·米尔-卡布雷拉、艾丽西亚·帕拉-卡里多和César Hernández-Guerrero

2. 国家研究所妇科医学部Perinatología " Isidro Espinosa de los Reyes "，墨西哥墨西哥城米格尔伊达尔戈，cp 11000

   奥利弗·克鲁兹-奥罗斯科和胡里奥·德拉Jara-Díaz

3. 伊比利亚美洲大学心理学系社会研究部，C.P. 01219， Álvaro Obregón，墨西哥墨西哥城

   奥斯卡加利西亚-卡斯蒂略和马里奥Buenrostro-Jáuregui

贡献

作者的贡献如下:研究和研究问题由CHG制定。OCO和JJD根据rASRM进行腹腔镜手术和分期。JMC收集样本，进行DNA提取和基因分型。OGC和MBJ执行和监督统计分析的质量标准。JMC和APC对数据进行了分析，并撰写了初稿。JMC、OCO、JJD、OGC、MBJ、APC和CHG对结果进行了解释和讨论，并对草案进行了评论。JMC和CHG审核并编辑最终稿。所有作者阅读并批准了最终稿件。

相应的作者

对应到塞萨尔Hernandez-Guerrero．

伦理批准和同意参与

INPer的机构审查委员会和伦理委员会批准了该研究方案(212250-06081)。有关这项工作的所有程序都符合“物质上的安全和安全将军Investigación para la Salud”的道德标准以及《赫尔辛基宣言》。所有接受参与的妇女都被告知了研究的目标和结果，并给出了知情的书面同意。

病人同意发表

不适用。

相互竞争的利益

作者声明他们没有竞争利益。

出版商的注意

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