在妊娠早期(≤63天)使用米非司酮和米索前列醇联合或单独使用米索前列醇药物终止妊娠:一项系统综述

背景

研究了用于妊娠前三个月药物流产的各种药物。评估不同方案的研究，包括米非司酮和米索前列醇联合方案和米索前列醇单独方案，显示出与安全性、有效性和其他结果相关的不同结果。因此，本系统综述的目的是比较药物流产的安全性、有效性和可接受性，并比较妊娠≤63天的药物流产和手术流产方法。

方法

从数据库建立到2019年1月，使用MeSH、关键字和文本词组合系统搜索Pubmed和EMBASE。

纳入≤63天人工流产随机对照试验，比较米非司酮和/或米索前列醇不同药物流产方案，比较药物流产与手术流产方法。

我们将数据提取到预先设计的表格中，计算效果估计，并在可能的情况下进行元分析。主要结局为持续妊娠和成功流产。

结果

本综述共纳入了33项研究，共22,275名参与者。米非司酮和米索前列醇联合方案相比仅使用米索前列醇方案有较低的持续妊娠率，较高的流产成功率和满意度。联合用药时，800 μg米索前列醇的疗效优于400 μg。米非司酮与米索前列醇给药间隔时间及米索前列醇单独或联合给药途径无显著差异。严重不良事件发生率普遍较低。

结论

通过系统综述，我们发现米非司酮联合米索前列醇或单独使用米索前列醇的流产医学方法是有效的、安全的和可接受的。我们需要更有力的研究来评估不同的联合方案和米索前列醇单独方案，以加强现有的证据，并评估患者对特定方案的看法。

20世纪70年代初，前列腺素的发现使医学方法成为外科流产的替代方法[1，2，3.］．它们的使用在过去二十年中不断发展，各种药物已用于妊娠前三个月的药物流产。若干研究探讨了米非司酮、甲氨蝶呤和各种前列腺素在不同剂量、给药途径和给药间隔下的应用[4］．2011年，Cochrane的一篇综述比较了不同的妊娠早期流产医疗方法，自那时以来，越来越多的证据表明，使用两种特定方案评估医疗方法的有效性和安全性:联合方案(米非司酮和米索前列醇)和单独使用米索前列醇[5］．

然而，评估≤63天流产的医疗管理的个别研究没有证明这些方案中的任何一种的优越性。研究不仅比较了米非司酮与米索前列醇联合使用(米非司酮与米索前列醇联合使用)与单独使用米索前列醇[6，7，8]，其他研究着眼于联合方案中不同途径和剂量的米索前列醇[9，10]，除了比较米非司酮和米索前列醇剂量之间的不同间隔[11，12，13］．同样，不同的仅使用米索前列醇的方案也进行了评估[14］．

2012年世界卫生组织(世卫组织)安全堕胎指南对12周以下的人工流产有不同的方案。随着新证据的出现，这一系统审查是作为世卫组织关于药物流产指导的证据综合的一部分进行的。药物流产的选择在全球各不相同，在选择方案时需要循证指导来指导临床护理。本综述的目的是比较含有米非司酮和/或米索前列醇的不同药物流产方案的有效性、安全性和可接受性，并比较孕龄≤63天的药物流产和手术流产的方法。

搜索策略

我们在Pubmed和EMBASE搜索≤63天人工流产的随机对照试验。我们的搜索从数据库创建到2019年1月，使用MeSH、关键字和文本词(附加文件1)．

选择标准

纳入标准包括随机对照试验(rct)，比较米非司酮和/或米索前列醇用于≤63天人工流产的不同药物方案;联合用药中米索前列醇给药频率的差异联合用药中米索前列醇的不同剂量和给药间隔联合用药中米索前列醇的不同路径仅米索前列醇给药方案和给药途径不同。我们还纳入了比较联合使用米索前列醇或单独使用米索前列醇的手术流产和药物流产的试验。我们排除了包括人工流产> 63天、错过流产、流产、胎儿死亡和那些没有报告主要结局的研究。我们也排除了米非司酮和/或米索前列醇以外的比较药物方案的研究，如使用甲氨蝶呤或吉美前列素的研究。此外，我们排除了WHO推荐的200 mg剂量以外的不同米非司酮剂量的比较研究，因为之前进行的一项Cochrane综述显示米非司酮在较低剂量时的有效性(5)。

所有搜索结果(标题、摘要以及必要时的全文)均使用Covidence工具[15］．

数据提取与分析

使用标准化的数据抽象形式进行数据提取。

主要结局为持续妊娠和成功流产(定义为不需要手术干预的子宫排空)。次要结局为:安全性(定义为严重不良事件和并发症;如住院治疗;输血;子宫排空以外的手术干预需要;或死亡)、开始治疗的排出时间、副作用(包括出血;疼痛;呕吐)和满足。

对于二分数据(例如完全流产率)，我们使用每个研究的对照组和干预组的事件数量计算主要结果和次要结果的95%置信区间的风险比(rr)。使用RevMan 5.3版本(丹麦哥本哈根:北欧科克伦中心，The Cochrane Collaboration, 2014)进行分析。

我们使用GRADEpro软件和Cochrane方法来评估主要综述结果的证据体的整体质量。我们依靠GRADE(建议、评估、发展和评价的分级)标准(例如，偏差风险、效果的一致性、不精确、间接性和发表偏差)来评估证据的质量。使用Cochrane偏倚风险评估工具评估各研究的偏倚风险[16］．我们特别评估了:选择(随机序列生成和分配隐藏);表演(蒙蔽参与者和工作人员);检测(结果评估者的盲法);减员(结果数据不完整);选择性报告(报告);和其他偏见。研究被分为低风险，高风险，或风险不明确使用的标准概述Cochrane干预系统综述手册［16］．

两位评审作者(FAA和CK)独立完成了研究选择、数据提取、偏倚风险评估和证据质量。与第三作者讨论后，分歧得到解决。

最初的搜索产生了1506篇文章，其中33篇文章符合我们的纳入标准(图。1)．本综述包括的研究在19个国家进行，共有22,275名参与者。文章采用世界银行2018年的经济体分类，代表了来自6个高收入经济体、6个中上等收入经济体、6个中低等收入经济体和1个低收入经济体的数据[17］．出版年份为1994年至2017年。纳入研究的特征见表1．在纳入的研究中，大约85%基于随机序列生成的选择偏倚风险较低，78%具有较高的性能偏倚风险(附加文件)2)．

医疗方案

不同方案的药物流产管理包括米非司酮米索前列醇联合或单独米索前列醇进行了综述。6项研究比较了米非司酮-米索前列醇与单独使用米索前列醇的比较，6项研究比较了不同剂量米索前列醇联合方案，8项研究比较了米非司酮与米索前列醇联合方案的时间间隔，13项研究比较了米索前列醇联合方案的路线，2项比较了各种米索前列醇单独方案，1项研究比较了医疗和抽吸后送。

1. 1.

   米索前列醇与米非司酮联合用药的比较独自一人

三项研究比较了联合米索前列醇与单用米索前列醇的治疗方案[6，7，8)(表2)．

与单一米索前列醇方案相比，联合方案的妇女持续妊娠率较低(RR 0.16 CI 95% 0.08-0.31，证据的确定性较低)，流产成功率较高(RR 1.23 CI 95% 1.16-1.30，证据的确定性极低)。与单一米索前列醇方案相比，联合方案的满意率更高(RR 1.13 CI 95% 1.00-1.26，证据的确定性较低)(表S1，附加文件3.)．

1. 2.

   米索前列醇与米非司酮联用不同方案的比较

   1. 2.1.

      联合方案中米索前列醇剂量的比较

六项研究评估了不同剂量的米索前列醇，使用相同的途径，在联合方案。其中包括400 μg和800 μg颊部含量的比较[9， 400 μg口服两次vs. 400 μg口服一次[20.800 μg口服一次vs 400 μg口服两次[22，34， 400 μg舌下vs. 800 μg舌下[10，阴道400 μg vs.阴道800 μg [10400 μg口服和600 μg口服[35)(表2)．

与服用800 μg颊部米索前列醇的妇女相比，服用400 μg颊部米索前列醇的妇女持续妊娠率较低(RR 0.16 CI 95% 0.08-0.31，证据的确定性中等)，流产成功率较高(RR 1.23 CI 95% 1.16-1.30，证据的确定性中等)[9］．

与口服400 μg的妇女相比，口服800 μg米索前列醇的持续妊娠率较低(RR 0.10 CI 95% 0.01-0.80，证据的确定性较低)[20.］．其他调查800 μg米索前列醇剂量的研究显示，800 μg口服一次和400 μg口服两次流产成功率相当(RR 0.94 CI 95% 0.89-0.99，证据的确定性中等)[22，34］．

另一项重要发现是，与服用800 μg米索前列醇组相比，服用400 μg舌下米索前列醇的妇女更有可能发生持续妊娠(RR 3.44 CI 95% 1.14-10.40，证据的确定性中等)[10］．

尽管剩下的比较没有提供统计学上显著的发现，但与800 μg阴道米索前列醇相比，400 μg阴道米索前列醇持续怀孕率有一定的确定性2)．在所有组中，安全性和满意度似乎具有可比性(表S2，附加文件3.)．

1. 2.2.

   米非司酮与米索前列醇联合给药间隔的比较

8项研究评估了联合方案中米非司酮和米索前列醇给药的不同时间间隔。这些数据包括< 8小时与> 24小时之间的比较[11，12]， 24小时vs. 48小时[13，32，40]，并发管理与24小时[25，38和< 8 h vs. 48 h [37)(表2)．

在服用米非司酮8小时内服用米索前列醇的流产成功率与服用24小时(RR 0.98 CI 95% 0.91 - 1.06，证据的确定性中等)和48小时间隔(RR 0.91 CI 95% 0.66-1.25，证据的确定性非常低)相似[11，12，37］．

同时服用米索前列醇和间隔24小时的流产成功率可能相差不大或没有差异(RR 1.01 CI 95% 0.84-1.21，证据的确定性非常低)[25，38］．间隔24小时和48小时在持续妊娠和成功流产方面无显著差异[13，32，40］．所有给药间隔比较显示出相似的安全性和满意率(表S3，附加文件3.)．

1. 3.

   米非司酮-米索前列醇联合方案中米索前列醇路线的比较

13项研究评估了联合方案中米索前列醇的不同途径2)．

800 μg口服米索前列醇治疗的持续妊娠率高于阴道途径(RR 6.70 CI 95% 1.88-23.86，证据的确定性中等)和口腔途径(RR 3.61 CI 95% 1.20-10.80，证据的确定性较低)[23，33，34，41］．

经舌下途径治疗的妇女流产成功率与经阴道途径治疗的妇女相似(RR 0.99 CI 95% 0.92-1.07，证据的确定度中等)[10］．

经口途径与经舌下途径(RR 0.98 CI 95% 0.73-1.33，证据的确定性极低)或阴道途径(RR 1.00 CI 95% 0.87-1.15，证据的确定性极低)的妇女，经口途径治疗的流产成功率可能相差无几或没有差异[18，28］．

被测试路线的安全性和满意率似乎相似(表S4，附加文件3.)．

1. 4.

   单米索前列醇不同方案的比较

一项研究比较了7种只用米索前列醇的不同方案[14)(表2)．本研究以口服米索前列醇400 μg / 3 h，分4次给药与阴道用米索前列醇600 μg / 1次，口服米索前列醇800 μg / 6 h，分2次给药进行比较。在另一组中，阴道用米索前列醇600 μg一次与口服米索前列醇800 μg每6 h给药2次进行比较。

没有一个研究组比另一个更有效。此外，我们无法比较这些方案的安全结果(表S5，附加文件3.)．

1. 5.

   比较医学与手术治疗

一项研究比较了使用单剂量800 μg阴道米索前列醇的外科和医疗管理[29)(表2)．接受药物治疗的妇女持续妊娠率高于接受手术治疗的妇女(RR 6.70 CI 95% 1.88-23.8)。两种方法流产成功率差别不大(RR 1.02 CI 95% 0.89-1.17)。与接受手术治疗的妇女相比，接受药物治疗的妇女发生严重不良事件和并发症的比率较低(RR 0.33 CI 95% 0.01-8.04)。对于所有报告的结果，证据的确定性都很低(表S6，附加文件3.)．

在这篇综述中，我们确定了33个在不同环境下进行的试验，共有22,275名参与者。我们比较了不同联合方案和仅米索前列醇方案的有效性、安全性和可接受性。可接受性没有明确报告;因此，我们使用满意度作为代理指标，在纳入的25项研究中报告了满意度。

本综述的结果表明，大多数研究比较了不同的联合方案和米索前列醇单用方案在给药、给药途径和给药频率方面的差异。这反映出当米非司酮与米索前列醇联合使用时，米非司酮已经取代了老的药物，如甲氨蝶呤和吉美前列酮。

研究发现，米非司酮和米索前列醇联合方案在降低持续妊娠率和提高流产成功率方面比单独米索前列醇方案更有效[6，7，8］．

已有多项研究聚焦于联合方案，比较了不同的米索前列醇剂量和路径，以及米非司酮和米索前列醇之间的间隔。

在比较米非司酮-米索前列醇联合方案中不同剂量的米索前列醇时，纳入的研究集中在400 μg和800 μg的剂量。比较400 μg至800 μg口腔米索前列醇[9]，发现400 μg米索前列醇治疗更有效(证据有中等的确定性)。另一方面，800 μg口服米索前列醇比400 μg口服米索前列醇更有效。此外，有一定的确定性证据表明，800 μg舌下米索前列醇的有效性是400 μg的3倍[10］．虽然有多次比较，但似乎800 μg米索前列醇在米非司酮米索前列醇联合方案中显示出更高的有效性，更低的妊娠率和更高的流产成功率。此外，800 μg与较高的满意度相关[9，10］．

回顾比较米非司酮与米索前列醇联合用药不同给药间隔的研究，未见明确结果。个别研究表明，24小时的睡眠间隔比8小时或48小时的睡眠间隔更有效[5，9，10，32，40］．然而，我们无法在合并分析中重复这些发现。我们发现24小时和48小时间隔的有效性相似。此外，安全状况和满意率在不同时间间隔间无显著差异。

将8小时间隔时间与24小时间隔时间和48小时间隔时间进行比较，结果显示较短的米索前列醇间隔时间不会显著降低疗效[11，12］．此外，24小时间隔给药并不比同时给药更有效。我们的结果与现有证据一致，即同时给药可以导致更高的满意率[5，25，38]，同时也会影响所需的探访次数和完成程序所需的时间[5］．尽管如此，满意度并没有在各个研究中得到一致的报告。因此，需要进一步的研究来评估给药间隔对这一结果的影响，以及它如何与妇女对该程序的可接受性相关。

当比较米非司酮-米索前列醇联合方案中确定米索前列醇最佳路线的研究时，结果是混合的。有适度确定性的证据表明，口服米索前列醇的效果明显低于阴道米索前列醇[23，33，34］．同样，口服途径比口腔途径效果更差(证据的确定性低)[41］．然而，个别研究表明，联合方案中口服米索前列醇可带来更好的总体满意度[18，23，33，34］．

口腔途径与舌下途径和阴道途径同样有效，舌下途径与阴道途径之间无显著差异[18，28，31］．鉴于两种治疗方法之间无显著差异的研究结果，应考虑到妇女对特定治疗方案的满意度，给予她们全面的选择。

一项由7个不同的研究部门进行的比较仅米索前列醇方案的研究未能证明一种方案优于其他方案。这可能意味着比较的方案是同样有效的，目前没有额外的研究评估仅米索前列醇方案无法得出结论。这对于解决那些负担不起或无法获得米非司酮的人的需求非常重要。14］．

与手术方法相比，药物管理有明显更高的持续妊娠率。与手术方法相比，药物治疗的严重不良事件和并发症发生率较低[29］．然而，对这一发现的解释需要谨慎，因为它只是基于一次试验，证据的确定性非常低。

一项比较口服米索前列醇和阴道使用米索前列醇的研究报告称，一名女性在阴道服用米索前列醇后死于全身sordellii梭状芽胞杆菌感染(35］．然而，总的来说，在我们的综述中报道的严重不良事件的发生率非常低，因此我们无法得出与不良事件相关的明确结论。

优势和局限性

这篇综述有几个优点。我们使用了一种全面的、可复制的搜索策略来识别相关文章。此外，纳入的研究是在不同的环境中进行的。我们采用了GRADE系统，该系统可以帮助医疗保健提供者、项目经理和政策制定者设计和实施最佳实践建议和指南。

本综述的局限性包括只纳入rct和使用满意度作为可接受性的代理。具体来说，纳入观察性研究可以提供更多关于客户满意度和治疗方案可接受性的信息。我们无法证明米索前列醇联合或单独给药的不同给药间隔和给药途径在统计学上有显著差异。对于某些比较(药物vs.手术，仅使用米索前列醇方案)的研究数量有限。此外，一些纳入的研究存在较高的绩效风险和检测偏倚。因此，我们建议在未来的研究中考虑对结果评估者进行盲测，因为对评估流产成功的个体(无论是通过病史、体检还是超声)进行盲测是可行的，而这反过来又可以提高数据的质量。

在这一系统综述中，我们确定了医疗流产方法是有效的，安全的和可接受的终止妊娠≤63天。米非司酮和米索前列醇联合方案比米索前列醇单独方案更有效。联合用药时，800 μg米索前列醇的治疗效果优于400 μg。虽然米索前列醇的给药间隔和给药途径没有显著差异，但关于证据确定性和考虑妇女满意度的附加信息表明，24小时间隔和提供不同给药途径是药物流产的有效、安全和可接受的选择。这进一步强调了一个事实，即在许多情况下，证明一种选择并不比另一种选择带来统计上显著的更好的结果，允许基于个人偏好做出临床决策．我们需要更有力的研究来评估不同的联合方案和米索前列醇单独方案，以加强现有的证据，并评估患者对特定方案的看法。

支持本文结论的数据集包含在本文及其附加文件中。

置信区间:

置信区间

成绩:

建议、评估、发展和评价的分级

LMP:

末次月经

网:

医学主题词

棱镜:

系统回顾和荟萃分析的首选报告项目

相关的:

随机对照试验

RR:

风险率

人:

世界卫生组织

作者要感谢来自瑞士日内瓦世界卫生组织的Tomas Allen和Kavita Kothari制定了我们的搜索策略并组织了电子搜索的结果。

这项工作由开发计划署-人口基金-儿童基金会-卫生组织-世界银行人类生殖研究、发展和研究培训特别方案供资，该方案是世界卫生组织(卫生组织)执行的一个共同赞助方案。世卫组织工作人员(FAA、CK、AL)和一名世卫组织顾问(MIR)对该手稿进行了数据提取、分析和组成。

作者和联系

1. 开发计划署/人口基金/儿童基金会/卫生组织/世界银行人类生殖研究、发展和研究培训特别方案，世界卫生组织生殖健康和研究部，瑞士日内瓦

   费里德·a·阿布贝克，安东内拉·拉维拉内特和卡伦·金

2. 美国俄勒冈州波特兰市俄勒冈健康与科学大学妇产科

   玛丽亚。罗德里格斯

贡献

初步审查是作为世卫组织关于药物流产指导的证据综合工作的一部分进行的。AL全面负责指导方针的制定和协调工作。FAA和CK构思了这个想法，并进行了搜索、筛选、数据提取和质量评估。MIR使用GRADE(建议评估、发展和评价的分级)系统进行了分析和评估证据的整体质量和有效性。FAA和CK撰写了初稿。所有作者都参与了最终稿件的修改和撰写。

相应的作者

对应到Ferid a Abubeker．

伦理批准和同意参与

不适用。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

作者声明他们没有竞争利益。

出版商的注意

伟德体育在线施普林格自然对出版的地图和机构附属的管辖权要求保持中立。

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