强直性脊柱炎的恶性:一个大型人口数据库的横断面分析

背景

据报道类风湿关节炎和系统性红斑狼疮的癌症风险增加，但强直性脊柱炎(AS)的风险研究较少。在亚洲和欧洲，由于缺乏基于美国人口的研究，关于阿斯伯格综合症的数据相互矛盾。我们的目标是研究美国AS患者的癌症患病率。

方法

利用Explorys数据库，我们进行了一项横断面研究。根据2次风湿病就诊、年龄、临床特征和癌症发生频率对AS患者和对照组的数据进行分层。使用一系列独立卡方检验和逻辑回归分析数据，以检验as和癌症之间的相关性。

结果

1410例AS患者(12.88%)患有癌症。与对照组相比，女性AS患者的癌症患病率较低(OR 0.840, 95% CI[0.769, 0.916])，而男性AS患者无统计学差异(OR 1.011, 95% CI[0.929, 1.099])。在AS患者中，皮肤癌(鳞状细胞癌、恶性黑色素瘤和基底细胞癌)和头颈部癌症显著增加。

结论

我们的研究表明，与没有风湿性疾病的对照组相比，AS患者中“任何类型的癌症”的患病率都没有增加。皮肤、头部和颈部癌症在AS患者中更为常见。

• 在亚洲和欧洲，关于强直性脊柱炎恶性肿瘤风险的数据相互矛盾，缺乏基于美国人群的研究。

• 我们的研究表明，与没有风湿性疾病的对照组相比，AS患者中“任何类型的癌症”的患病率都没有增加。

• 皮肤、头部和颈部癌症在AS患者中更为常见。

强直性脊柱炎(AS)是一种主要影响中轴骨骼的炎症性疾病，与一些关节外表现相关，如炎症性眼、肠和皮肤疾病。阿斯伯格综合症的发病率在不同大陆和世界人口之间差别很大，发病率最低的是非洲(在一些非洲国家约0.007%)[1］．据估计，AS在美国的患病率为0.55% [2］．

AS与骨质疏松症、纤维肌痛、心血管疾病和癌症等共病有关[3.］．很少有关于强直性脊柱炎(AS)患者恶性肿瘤风险的研究提供了相互矛盾的数据，缺乏基于美国人群的研究。一项系统综述和荟萃分析显示，AS的恶性肿瘤风险增加14%(合并RR 1.14;95% ci 1.03-1.25) [4］．在另一项涉及6621名AS患者的研究中，总体癌症风险与一般人群相比没有增加(SIR 1.05, 95% CI 0.94-1.17) [5］．除了炎症作用外，HLA B27还与淋巴瘤和结直肠癌等恶性肿瘤的风险增加有关[6，7］．

目前，在美国还没有关于AS患者癌症患病率的大规模研究。沃德等人最近发表的一篇文章[8]研究了患有骨关节炎或AS的老年患者患实体癌的风险。该研究的对象是AS医疗保险受益人(年龄大于65岁)，但不包括较年轻的年龄组和血液恶性肿瘤患者。本研究的目的是观察美国AS患者中实体癌和血液癌的患病率。

研究设计

这是一项使用IBM Explorys数据库的横断面观察性研究[9]，一个集合了美国6000万独立患者的非识别临床数据库。探索覆盖了所有50个州，提供了广泛的地区分布，包括来自不同种族和社会经济背景的患者。Explorys从几乎实时自动更新的不同电子健康记录中收集聚合的、标准化的和规范化的临床数据。在Explorys中，患者记录被映射到单一的统一医疗语言系统本体集，以方便搜索和索引。诊断、发现和程序被映射到医学-临床术语的系统化命名法(snome - ct)层次结构中。

Explorys匹配不同医疗保健系统中的同一患者，并使用主患者标识符组合所有数据。所有患者的年龄队列都四舍五入到最近的10岁，以消除识别的目的。

研究期间为2010年1月至2021年1月。我们收集了AS患者和无风湿性疾病的对照受试者的数据。

包含/排除标准

我们纳入了40 - 89岁的AS患者，他们至少两次就诊于风湿病医生，并在风湿病就诊期间获得了AS的ICD-10诊断代码。对照组包括40-89岁的成人，排除诊断为类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病关节炎、系统性硬化症、干燥症、肌炎或血管炎，并在研究期间至少一次门诊就诊。根据Explorys提供的10岁年龄组对患者进行分层(1组40-49岁，2组50-59岁，3组60-69岁，4组70-79岁，5组80-89岁)。对于这两组患者，我们排除了2010年1月之前的癌症诊断。癌症诊断日期定义为合格的as诊断后病历中第一次恶性肿瘤疾病诊断的日期。所有符合纳入标准并有关于是否存在恶性肿瘤可用信息的AS患者都被纳入。应用排除标准后，随机选取对照组。

记录了血液和实体恶性肿瘤(结肠、直肠和肛门、头颈部、甲状腺、肺、子宫、乳腺、黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、前列腺、膀胱、白血病、淋巴瘤)存在的数据。我们还收集了性别(男性/女性)、种族(白人/黑人)和吸烟状况(活跃/前吸烟者和从不吸烟者)的数据。收集了关于生物使用(肿瘤坏死因子抑制剂和白细胞介素-17抑制剂)、炎症性肠病、葡萄膜炎和牛皮癣的其他信息。

统计分析

描述性分析包括类别变量的产生频率。为了解决主要的研究问题，首先使用一系列独立卡方检验对数据进行分析，以检验两组(AS患者和对照组)在癌症发生频率上的差异。然后应用逻辑回归分析来调整重要的潜在混杂因素，如年龄组、性别、种族和吸烟状况。基于现有的分层数据，在一个逻辑回归模型中最多可以检验两个协变量。因此，我们研究了多个逻辑回归模型来调整不同的混杂因素。根据回归分析，没有显示出混杂的变量从最终模型中被排除(例如变量种族)。缺失数据超过25%的变量在独立模型中进行研究，但被排除在最终模型之外(例如变量吸烟状态)。效应修饰剂的奇比分别进行了报道。我们还通过排除接受生物治疗的患者进行敏感性分析。采用SAS 9.4软件进行统计分析。 Odds ratios, 95% confidence intervals, andp计算并报告了数值。阈值p所用值为0.05，低于此值的结果被认为具有统计学意义。

该项目获得了伦理委员会的批准(IRB19-00404)。

基线特征

在Explorys数据库中，检测到12810例AS患者;10 940名患者获得了关于是否患有癌症的信息。在这项分析中，有10,940名诊断为AS的患者和13,344,160名对照组。在纳入分析的AS患者中，5760例(52.7%)为女性，8900例(81.4%)为白人，2790例(25.5%)为积极吸烟者。对照组中，女性7214,190人(54.1%)，白人9,617,790人(72.1%)，活跃吸烟者2,358,780人(17.7%)。银屑病和葡萄膜炎分别在1780例(16.27%)和1390例(12.7%)AS患者中流行。560名AS患者存在炎症性肠病(IBD)(5.19%)。39.3%的AS患者使用肿瘤坏死因子抑制剂，4.48%的AS患者使用IL-17抑制剂。对照组有185,260例(1.4%)患者患有银屑病，45270例(0.34%)患者患有葡萄膜炎，115,990例(0.9%)患者患有炎症性肠病。

在AS组中，1410例患者(12.88%)被诊断为癌症;其中白人1210人(85.81%)，男性760人(53.9%)，活跃吸烟者430人(30.5%)。在对照组中，有2055530名患者(15.4%)被诊断为癌症。在这些患者中，81.65%为白人，50.80%为女性，21.25%为活跃吸烟者(表1)．按不同年龄组分层的数据可在附加文件中找到1．

恶性肿瘤患病率:AS患者与对照组比较

总的来说，与对照组相比，AS患者“任何类型的癌症”的患病率都较低2)．在调整了包括年龄、性别、种族和吸烟状况在内的不同潜在混杂变量后，这一结果是一致的。在调整年龄组和性别后，AS患者的癌症发生率比对照组低7.8% (OR 0.922, 95% CI[0.868, 0.979])。在调整年龄组后，女性AS患者的癌症发生率比对照组低16% (OR 0.840, 95% CI[0.769, 0.916])，而男性AS患者无统计学差异(OR 1.011, 95% CI[0.929, 1.099])。

从AS患者和对照组的总人数中减去接受生物治疗的患者后，进行敏感性分析，未发现重大差异。新的原油OR为0.845 (95% CI[0.785, 0.909])，与之前的原油OR仅相差约3.8%。排除接受生物治疗的患者后，新的年龄调整OR为0.796 (95% CI[0.733, 0.864])，得出相似的结论。没有生物治疗的性别分层数据。

在不同类型的癌症中，AS患者头颈部癌症的患病率高于对照组(4.25% vs 2.54%， OR 1.70, 95% CI [1.32, 2.21]，p值< 0.0001)。皮肤癌在被研究的AS人群中也更为普遍。7.09%的AS癌症患者患有恶性黑色素瘤，而癌症对照组为4.57% (OR 1.59, 95% CI [1.30, 1.95]，p值< 0.0001);9.22%的AS癌症患者患有皮肤鳞状细胞癌，而癌症对照组为6.41% (OR 1.48, 95% CI [1.24, 1.78]，p值< 0.0001);16.3%的AS癌症患者患有基底细胞癌，而癌症对照组的这一比例为12.58% (OR 1.35, 95% CI [1.18, 1.56]，p值< 0.0001)。与对照组相比，AS患者结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌的患病率显著降低3.)．两组间白血病、淋巴瘤、甲状腺癌、子宫癌和膀胱癌的患病率无统计学差异。其他类型的癌症，如食道癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、耳鼻喉癌、脑癌、骨癌、宫颈癌、睾丸癌和卵巢癌在AS组中出现的数量非常低，没有达到有意义的统计学意义。按年龄组别对个别癌症进行分层导致不同组别的病例数较少，这在统计上没有意义。

目前的研究使用了一个大型的美国医疗保健数据库，结果显示，与没有风湿病的对照组相比，患有AS的患者“任何类型的癌症”的患病率都没有增加。在本研究中，AS患者中最常见的癌症以皮肤癌为主，其中基底细胞癌最为常见。此外，AS患者中鳞状细胞癌和恶性黑色素瘤的患病率也明显高于非AS患者。另外一组在AS患者中出现频率较高的恶性肿瘤是头颈癌。这与台湾的一项研究一致[10得出了类似的结果。在目前的研究中，AS患者发生血液恶性肿瘤(白血病、淋巴瘤)的风险与普通人群相比没有增加。同样，AS患者发生肺癌、GI和GU癌的风险没有增加。

与类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮不同，目前很少有研究试图调查AS发生恶性肿瘤的风险。当前研究的结果与之前瑞典人口队列研究的结果相似[5其中包括1965年至1995年间的6621名AS患者;作者得出结论，队列患者的整体癌症风险没有增加(SIR 1.05, 95% CI 0.94至1.17)。脊柱关节炎合并症患病率的国际研究(ASAS-COMOSPA研究[3.]报告任何类型癌症的总体患病率为3.0%(95%可信区间2.46至3.52)，其中最常见的癌症是宫颈癌(1.2%(95%可信区间0.3至1.7)。基底细胞癌和黑色素瘤的患病率分别为0.8% (95% CI 0.6 ~ 1.2)和0.7% (95% CI 0.4 ~ 1.0)。东亚地区(主要是台湾和韩国)的研究很少发现与本研究相反的结果。台湾一项基于全国人口的回顾性队列研究[10]的研究结果显示，在4133名AS患者中，调整后的风险比(HR)为1.38，[95%置信区间(CI) 1.18-1.60]，癌症的总体风险比普通人群高38%。肺癌、头颈部癌症的风险明显更高。另一个台湾群体[112000年至2008年的AS患者(样本量N = 5452);结果显示，AS组总体癌症发病率升高[标准化发病率比(SIR)， 1.15;95%置信区间，1.03-1.27]。血液恶性肿瘤的风险增加，前列腺癌、骨癌和结肠癌风险的性别特异性增加。最近一项来自韩国的研究[12]只包括男性患者(样本量n = 21,780)，并得出结论，AS患者的癌症总体发病率增加(SIR 1.25, 95% CI 1.15-1.36)，主要是生殖系统恶性肿瘤和胰腺癌。此外，系统回顾[4]，结果显示14%(合并RR 1.14;95% CI 1.03-1.25)的整体恶性肿瘤风险增加，根据亚组分析，亚洲患者的风险最高。

这些来自不同研究的相互矛盾的数据可能受到种族、基因和环境因素的影响。上述研究包括同质性、相似背景的患者，这使得结论不能广泛推广。

目前，在美国还没有关于AS患者癌症患病率的大规模研究。沃德等人[8研究了患有骨关节炎或AS的老年患者患实体癌的风险，得出的结论是，患黑色素瘤、谷瘤和乳腺癌的风险增加;患GI和肺癌的风险也降低了。

我们研究的优势之一是使用了一个大型临床数据库，其中包括美国6000万名独立>患者的非识别信息汇总。Explorys数据库覆盖了所有50个州，提供了来自26个主要卫生系统的来源人口的广泛区域分布，代表美国各地所有年龄组、不同种族背景的男性和女性，由数千名临床医生收集，作为住院和门诊设置的常规临床护理的一部分。Explorys使用了一种健壮的患者匹配算法，防止信息重复。数据至少每24小时自动更新一次[13］．这是第一个提供了美国AS患者与对照组相比任何类型癌症患病率信息的研究。该研究包括所有年龄，有种族多样性，并报告了所有恶性肿瘤的风险，固体和血液。

这项研究的一个局限性是，可以获得人口层面的非识别数据，但不可能进一步审查个别记录。例如，我们可以按10岁年龄组进行分层，但不可能计算年龄平均值。为了去鉴别，所有患者的年龄队列都四舍五入到最近的10岁。使用逻辑回归，由于所收集数据的性质，在一个模型中调整超过两个协变量是不可能的。可以对一个或多个回归模型中的一个或两个协变量进行调整。Explorys搜索工具仅限于人口统计信息和其他有标准临床信息学本体的临床信息。此外，人们在队列中的时间长短也有差异。关于癌症发生前的AS疾病持续时间、生物用药持续时间和癌症家族史的信息尚未获得。我们研究的另一个局限性是，一些变量有25%的数据缺失(如吸烟状况)，这可能会混淆与癌症的关系。一些共病(如心血管疾病)和暴露(如饮酒)的数据无法获得，因此这些变量在AS患者和对照组之间没有匹配。 Individual level data were not available to study the association of different variables (ex. TNF inhibitors) with cancers in patients with AS. This would be an important future study to determine what risk factors increase the risk of cancers in AS patients. To ensure provider utilization, we stratified our search to include at least two visits with a rheumatologist. To prevent duplication of patients, Explorys attempts to use a master-patient identifier and attempts to match the same patient across different healthcare systems and combines the data. However, there is still a possibility some patients may have been duplicated and encounters could have occurred outside the Explorys healthcare partners [14］．理想情况下，需要一项基于人群的流行病学研究来观察AS患者的癌症患病率，但这需要资金、时间和人员。探索允许用最少的资源进行回顾性的、大规模的研究。文献中很少有研究评估AS患者的癌症患病率。据我们所知，我们的研究是第一个观察美国阿斯伯格综合症癌症患病率的现实人口研究。此外，像Explorys这样的软件平台可以提供一种有效的、有用的方法来调查大规模人群中有意义的关联。

与其他风湿病不同的是，基于这个庞大的人群临床数据库，在美国，与没有风湿病的对照组相比，AS患者的恶性肿瘤患病率并没有增加。目前还需要确定的是，在AS人群中是什么因素使患者有患癌症的风险，因此需要进行大规模的基于人群的研究来解决这个重要问题。

在这项研究中产生或分析的数据集包括在这篇发表的文章中。

我们要感谢David Kaelber博士对Explorys数据库的帮助。我们要感谢生物统计学家Charles Thomas先生对统计分析的帮助。我们要感谢生物流行病学家Simonne Nouer博士协助修订统计方法。

一个也没有。

作者和联系

1. 美国田纳西州孟菲斯市田纳西大学健康科学中心结缔组织病(风湿病)科

   穆罕默德Bittar这

2. 美国波士顿大学风湿病学系

   萨利·Merjanah

3. 美国俄亥俄州克利夫兰凯斯西储大学都市卫生系统校区医学系

   Sali Merjanah和Reem Alkilany

4. 美国俄亥俄州克利夫兰，欧几里得大街11100号，凯斯西储大学医院风湿病科

   玛丽娜Magrey

贡献

MB:参与研究设计、结果解读和稿件准备。SM:参与数据收集、数据分析、结果解读、稿件撰写等工作。RA:参与数据收集、数据分析、结果解释和稿件准备。MM:参与研究设计、数据收集、数据分析、结果解释和稿件准备。所有作者阅读并批准了最终稿件。

相应的作者

对应到玛丽娜Magrey．

伦理批准和同意参与

该项目及其方法/协议获得了城市卫生系统机构审查委员会的批准(IRB19-00404)。机构:城市卫生系统，克利夫兰，俄亥俄州。城市卫生机构审查委员会和信息部批准了对IBM Explorys数据库的访问权。所有的方法都是按照相关的指导方针和规定进行的。由于研究的性质，放弃或不适用(去识别的临床数据库)。这是由城市卫生系统机构审查委员会决定的。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

MB:没有利益冲突。没有利益冲突。没有利益冲突。MM:赠款:Abbvie和UCB Pharma。咨询费:诺华。支付或酬金:诺华、UCB制药、艾伯维和礼来。

出版商的注意

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