γ谷氨酰转移酶与喀麦隆非糖尿病高血压患者心血管风险评分相关:来自HYRICCA研究的初步数据

客观的

谷氨酰转移酶(GGT)作为心血管风险(CVR)的生物标志物在撒哈拉以南非洲地区的有用性仍未得到探索。评价其与喀麦隆非糖尿病高血压患者CVR评估的相关性。这是一项前瞻性横断面研究，研究对象为年龄57.7±10岁、无急性或慢性肝病证据的非糖尿病高血压成人(62%女性)，我们评估了GGT水平，并将其与已验证的CVR生物标志物、CVR评分(WHO风险评分、Framingham 2008年、ASCVD 2013年、EuroSCORE 2003年和Reynolds评分)和血浆动脉粥样硬化指数(PAI)相关联。

结果

我们发现，在线性回归上，GGT和PAI之间存在正相关但弱相关[0.004 (0.001;0.007);P = 0.021]，依赖于甘油三酯水平(r = 0.17;p = 0.03)。我们没有发现GGT水平与所研究的CVR评分结果之间的显著相关性;尽管在非撒哈拉以南非洲地区的文献中报道ggt与动脉粥样硬化风险相关，但在我们的人群中，ggt对CVR评估几乎没有价值。

高血压的流行病学和社会经济负担在全世界范围内不断增加，特别是在撒哈拉以南非洲(SSA)，在那里，绝大多数高血压患者不知道自己的病情，其余比例大多控制不善，所有这些患者都面临过早死亡的重大风险[1］．2019年，Dzudie等人在喀麦隆发现，该病在人口中的患病率为20.8%，即几乎四分之一的成年人[2］．高血压必须预防、检测和治疗，但这并不局限于血压数据，必须降低整体心血管风险(CVR)，这是当今医生关注的主要问题。CVR的评估包括心血管危险因素(crf)的筛查，CVR标志物的测量，并将这些纳入标准化的心血管风险方程，以便做出一致的治疗决定[3.］．然而，在撒哈拉以南的所有人群中还没有一个经过验证的方程，许多CVR标记物的测量在实践中成本很高。因此，评估某些非常规标志物的有用性似乎很重要，这些标志物可以在这种情况下常规进行，如谷氨酰转移酶(GGT)。

GGT活性的评估主要是在肝和胆道疾病诊断的背景下进行的。然而，一些作者强调了其参与心血管疾病(CVD)的发病机制，特别是其抗氧化作用，通过确保氨基酸的同化及其在细胞内合成中的重复使用来维持谷胱甘肽的稳态[4];及其在动脉粥样硬化起始和发展中的潜在作用，通过自由基的产生或低密度脂蛋白胆固醇的修饰[5］．GGT活性升高可能与高血压患者CVR升高有关，与年龄、性别和饮酒量无关[6］．然而，在病毒性肝炎的高患病率和高酒精消费的背景下，分析其评估的潜在贡献是很重要的，以便指导临床医生在高血压患者的CVR中的潜在有用性。因此，本研究的目的是评估GGT测量在喀麦隆非糖尿病高血压患者心血管风险评估中的相关性。

研究设计与设置

我们在Yaoundé中心医院的心内科和Yaoundé大学医院中心的生物化学实验室进行了一项前瞻性横断面研究。研究参与者于2022年1月至2022年3月招募。这项研究是在未获资助的项目HYRICCA (喀麦隆高血压和有害性心血管疾病)．

参与者

我们纳入了年龄在18岁以上、根据ESC/ESH(欧洲心脏病学会/欧洲高血压学会)2018年标准诊断为高血压的自愿成年人[7］．我们排除了任何已知肝脏疾病(包括病毒性乙型肝炎和丙型肝炎)或临床症状，和/或丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平高于正常上限(36U/L) 1.5倍的参与者。我们还排除了任何已知患有糖尿病的参与者，或血浆空腹葡萄糖水平大于1.26 g/L，肾小球滤过率小于45 mL/min的慢性肾脏病(CKD)(用MDRD(肾脏疾病中的饮食调整)公式评估，包括4项参数)，以及任何服用抗惊厥药物、激素避孕、甲状腺激素、非甾体抗炎药物的参与者，和/或在前一个月有感染的参与者。或者患有慢性炎症性疾病或癌症，因为这些情况会改变GGT和炎症标志物的水平。

样本量估计

使用Whitley和Ball的文章中包含的均值差异的样本量公式，估计样本量为146。8］．标准化差异由Melvin等人研究中包含的高、低心脏代谢风险组(包括高血压)之间的GGT值计算而来，其幂值为80%，错误率为0.05 [9］．

数据收集

参与者在心脏病咨询期间被确定，并被邀请参加研究。在纳入前获得每位参与者的知情同意。使用数据收集表收集数据。这些数据包括社会人口学数据(年龄、性别)和临床数据。临床变量包括高血压史(确诊时间、目前治疗)、其他心血管危险因素(吸烟、饮酒、久坐不动的生活方式、已知血脂异常、重大心血管事件一级家族史)、心血管并发症、合并症、血压(BP)、体重和身高以计算体重指数(BMI)和腰围(WC)。使用欧姆龙仪器测量血压^®M7牌数字血压计

生物分析

临床检查结束后，采集空腹血浆15ml(禁食8小时)。对该样品，我们根据Szasz, Rosalki和Tarlow方法进行GGT测定[10];空腹血糖按特林德法测定;根据溴甲酚格林法(卡介苗)的白蛋白血症;按尿酸酶法测定血清尿酸;用改进的Jaffé动力学和比色法测定血清肌酐(后来用4参数MDRD方程计算肾小球滤过率);高敏c反应蛋白(hsCRP)和脂质谱成分(总胆固醇，甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇)根据Trinder方法。使用Friedewald公式计算LDL胆固醇。从脂质剖面参数，我们计算了致动脉粥样硬化指数:总胆固醇与高密度脂蛋白比值，低密度脂蛋白与高密度脂蛋白比值，甘油三酯与高密度脂蛋白比值，以及血浆致动脉粥样硬化指数(PAI)(甘油三酯与高密度脂蛋白比值的对数)。

心血管风险评估

对于每个参与者，我们使用五种模型评分评估全球心血管风险，即世界卫生组织(WHO)撒哈拉以南非洲中部CVD风险实验室图表(40至74岁的参与者)，2003年EuroScore(40至65岁的男性和50至65岁的女性)，2013年ACC/AHA ASCVD(美国心脏病学会/美国心脏协会动脉粥样硬化性心血管疾病)评分(40岁以上的患者)，弗雷明汉评分2008(30至79岁)，雷诺兹评分(80岁以下的参与者)[11，12，13，14］．这些分数是从文献中选择的，偏好那些包括黑人受试者的研究人群。根据这些分数，每位参与者根据其整体心血管风险进行分类，并根据他们的建议进行分层。

操作条件

久坐的生活方式被定义为每周两次身体活动少于45分钟。男性腰围超过102厘米、女性腰围超过88厘米被认为是腹型肥胖;超重定义为BMI在25到29.9 kg/m之间²体重指数为30 kg/m为肥胖²或者更多。高血压患者的收缩压和舒张压分别低于140 mmHg和90 mmHg为控制性高血压。空腹血糖介于1.1 - 1.25 g/L为中度空腹高血糖。高尿酸血症被认为女性高于60 mg/L，男性高于70 mg/L。总胆固醇2 g/L以上的高胆固醇血症;低HDL胆固醇男性低于0.45 g/L，女性低于0.55 g/L;高甘油三酯血症男性高于1.6 g/L，女性高于1.35 g/L;高LDL胆固醇高于1.3 g/L。HsCRP值超过6mg /L被排除。代谢综合征根据NCEP-ATP III标准定义[15］．

统计分析

所有收集的数据均采用SPSS 23.0软件进行分析。这些数字是与微软一起设计的^®Office Excel软件版本2016。定量变量以其平均值和标准偏差(SD)表示，或对于非连续变量具有四分位范围的中位数。定性变量以计数和比例表示。使用Pearson相关系数(r)寻求GGT与心血管风险的各种临床和生物学参数的相关性。我们使用线性回归分析了GGT对不同心血管风险评分的影响，通过三个模型:一个未调整的模型，两个模型一方面根据年龄和性别进行调整，另一方面根据年龄、性别、尿酸、HDL、LDL、甘油三酯、ALT、hsCRP和腰围进行调整。此外，使用方差分析检验，根据根据四分位范围分层的GGT值的研究得分，我们比较了风险水平。对于所有使用的试验，显著性阈值设置为0.05。

样品特征

在参与这项研究的180名参与者中，有163人最终被保留了下来。样本包括平均年龄57.7(10.4)岁的成年人(最小-最大:29-84岁)，其中101名(62%)女性，高血压的中位持续时间为7 [3;15年。10名参与者中有9名接受高血压药物治疗，41名(25.2%)在研究期间得到控制。大多数患者接受了双重治疗(72例;44.2%)或单药治疗(48;29.4%);主要包括钙通道阻滞剂(92;62.2%)，利尿剂(78;52.7%)和/或肾素血管紧张素醛固酮系统阻滞剂(66; 44.6%). The most frequent CVRFs were sedentary lifestyle (73; 44.8%) and family history of a major cardiovascular event at the first-degree (43; 29.4%). Sixty-one (37.4%) participants had a metabolic syndrome, and 25 (15.3%) participants had already had a cardiovascular event, mainly stroke (12; 7.4%) and hypertensive retinopathy (10; 6.1%). The most common comorbidities were osteoarthritis (18; 11%) and gout (5; 3.1%). Overweight and obesity affected 44.8% and 39.3% of participants respectively, with 65.6% abdominal obesity. Moderate fasting hyperglycaemia was found in 7 (4.3%) participants and we observed 41 (25.2%) cases of hyperuricemia, and several cases of dyslipidaemia including low HDL cholesterol (97; 59.3%), elevated LDL cholesterol (48; 29.4%), and hypercholesterolemia (43; 26.4%). The principal characteristics of the sample are summarised in Table1。

GGT与CVR标记和CVR评分的关系

我们首先分析了GGT值与研究中评估的心血管风险的临床和生物学标志物之间的相关性。我们发现与甘油三酯水平呈正相关且弱相关(r = 0.17;p = 0.03)，甘油三酯与高密度脂蛋白比值(r = 0.202;p = 0.01)， PAI (r = 0.18;p = 0.02)2)．随后，我们根据细分为四分位范围的GGT值对参与者的心血管风险进行了比较3.)．我们发现，在四分位数范围内的不同组之间，总体心血管风险没有差异。最后，我们根据方法学中提出的三个线性回归模型研究了GGT变化对总体心血管风险的影响(表2)4)．我们观察到GGT水平与致动脉粥样硬化血浆指数之间存在显著相关性[0.004 (0.001;0.007);p = 0.021]与性别和年龄无关，但依赖于甘油三酯水平，如表所示，GGT与甘油三酯水平显著相关2。

高血压患者的心血管风险评估是医生关注的问题，特别是在资源有限的情况下，需要不断改进具有成本效益的策略以实现最佳评估。本研究在撒哈拉以南非洲人群中检验了GGT在这方面的价值。我们发现ggt与依赖于甘油三酯的动脉粥样硬化指数略有关联，但与总体心血管风险无关。我们将通过关注传统生物标志物和CVR评分的联系来讨论我们的结果。

慢性低度炎症是动脉粥样硬化和CVR现象的重要原因。这种现象的指标之一是超灵敏的CRP，研究已经证明它是这种意义上的生物标志物。文献中的一些研究提出了GGT与慢性亚临床炎症之间的联系，尤其是在无症状人群的代谢综合征和2型糖尿病的情况下[9，16，17］．然而，在我们的样本中，我们没有发现GGT和hsCRP之间的显著相关性。慢性炎症和GGT之间的联系可能更多地是通过胰岛素抵抗和代谢综合征，但我们对非糖尿病性高血压人群进行了研究，并且我们的样本中很少有糖尿病前期状态，这可以解释这种差异[18］．此外，GGT在文献中更可能是心脏代谢风险的标志，但我们的样本中很少有重大心血管事件[19］．总之，GGT和超敏CRP之间的关系仍然复杂，尚未完全了解，需要更多的研究来更好地了解这些相互作用[20.］．

动脉粥样硬化的发病机制与胆固醇代谢和氧化应激有关。作为一种抗氧化剂，我们评估了血清GGT水平与脂质特征标志物之间的关系，发现其与甘油三酯水平、甘油三酯与高密度脂蛋白比值和致动脉粥样硬化血浆指数呈正相关但弱相关。这些数据与文献中已经存在的数据一致，文献中发现GGT与血脂参数以及动脉粥样硬化指数之间存在显著的正相关[21，22］．GGT升高被认为是致动脉粥样硬化的危险因素，当分析其对氧化应激的影响时，这一点得到了更好的理解。的确，谷胱甘肽会被GGT降解，最终导致游离半胱氨酸和甘氨酸的合成，这些游离半胱氨酸和甘氨酸在细胞外腔室可参与与LDL氧化的过氧化反应，并有助于动脉粥样硬化斑块的形成和不稳定，从而导致冠心病和其他血管事件[18］．

我们根据文献中心血管风险评估模型评估GGT作为心血管风险预测标志物的价值。我们在这方面没有发现任何关联。虽然使用GGT与HDL比值观察到正相关性和弱相关性，但显然这种关联更多是HDL胆固醇的结果。GGT作为心血管风险的预测标志物的效用在文献中尚未得到一致同意。一些观察性研究表明GGT与心血管疾病风险呈正相关且线性独立，尽管在一般人群中，GGT的使用最终不会改善心血管疾病风险的预测[23，24，25］．此外，在一些人群中，ggt尚未被证明与心血管疾病死亡率显著相关，特别是在亚洲人群中[24］．

然而，这些数据的解释必须考虑到与未进行多次GGT测定相关的某些局限性，因为其值可能不同，进行多次测定以确保基线状态很重要。然而，我们一直非常小心地消除许多可能妨碍其评估的混杂因素。此外，小样本量和使用风险方程评估整体心血管风险的文献中存在，但从未在我们的人群中得到适当验证。尽管如此，我们还是选择了至少包括黑人在内的人群以及包括撒哈拉以南非洲中部人口在内的世卫组织风险评分;我们认为，针对我们人群的风险评估模型尚未得到数据，这已经给出了总体心血管风险的概述。

考虑到我们的结果及其局限性，我们可以得出这样的结论:ggt与动脉粥样硬化风险略有关联，但可能不会影响非糖尿病性高血压喀麦隆人的整体心血管风险。为了更好地评估ggt对整体心血管风险的影响，还需要进一步的研究。

本研究使用的数据集可根据合理要求从通讯作者处获得。

ACC:

美国心脏病学会

啊哈:

美国心脏协会

ALT:

丙氨酸氨基转移酶

ASCVD:

动脉粥样硬化性心血管疾病

体重指数:

身体质量指数

英国石油公司:

血压

心血管疾病:

心血管病

CRF:

心血管危险因素

表格:

心血管疾病的风险

ESC:

欧洲心脏病学会

数量:

欧洲高血压学会

GGT:

谷氨酰转移酶

高密度脂蛋白:

高密度脂蛋白

hsCRP:

高敏c反应蛋白

HYRICCA:

喀麦隆高血压和有害性心血管疾病

低密度脂蛋白:

低密度脂蛋白

PAI:

血浆动脉粥样硬化指数

SSA:

撒哈拉以南非洲

厕所:

腰围

人:

世界卫生组织

作者要感谢Yaoundé中心医院心内科的工作人员，以及Yaoundé大学医院中心生物化学实验室的工作人员，感谢他们在研究数据收集方面的合作。

本研究没有接受任何组织的资助。

作者及隶属关系

1. 喀麦隆Yaoundé 1大学医学和生物医学学院，Yaoundé

   Jan René Nkeck, Chemgne Marie Ida, Valerie Ndobo Koe, Antonin Wilson Ndjitoyap Ndam, Yondo Ndedi Claudine Jessica, Eko Ondoa Manuella, Boukeu Yonta Charelle, Zouague Zalbi Corine, Ntyam Abena Andrée, Falmata Amazia, Jériel Pascal Nkeck, Esther Astrid Mbono Samba和Vicky Jocelyne Ama Moor

2. 喀麦隆高血压和有害性心血管疾病研究小组，Yaoundé，喀麦隆

   Jan René Nkeck, Chemgne Marie Ida, Yondo Ndedi Claudine Jessica, Eko Ondoa Manuella, Boukeu Yonta Charelle, Zouague Zalbi Corine, Ntyam Abena Andrée, Falmata Amazia, Jériel Pascal Nkeck和Vicky Jocelyne Ama Moor

3. 喀麦隆Yaoundé中心医院心内科，Yaoundé

   Valerie Ndobo Koe

4. 喀麦隆Yaoundé大学医院中心生物化学实验室，Yaoundé

   Vicky Jocelyne Ama Moor

贡献

JRN, DVNK, AWNN和VJAM构思并设计了研究。JRN, CMI, AWNN, YNCJ, BYC, ZZC和NAA收集数据。JRN、CMI、YNCJ、FA和VJAM进行了实验。JRN, CMI, EOM分析数据。JRN、CMI、DVNK、AWNN、JPN、EAMS解释结果。JRN, CMI起草手稿。所有合作者对手稿进行了编辑和修改。所有作者阅读并批准最终稿。

相应的作者

对应到Jan René Nkeck。

伦理认可和同意参与

这项研究得到了喀麦隆中部地区人类健康研究区域伦理委员会的批准(No 186/CRERSHC/2022)。所有参与者在纳入研究前均阅读并签署知情同意书，所有方法均按照相关指南和法规执行。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

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