肺移植90天内有利、艰难或致命的术后路径

简介

肺移植(LT)后生活质量的最大提高预计在移植后6个月至1年之间，因为慢性同种异体肺移植功能障碍的发生可能会掩盖超过一年的有益影响。因此，术后时间可能是移植成功的基石。我们试图描述术后ICU入院前存在的因素，以及LT后90天内与有利、艰难或致命通路相关的因素。

材料与方法

我们在2015年1月至2020年12月期间进行了一项回顾性单中心研究。采用多元回归，我们评估了90天内与有利(术后机械通气持续时间< 3天，90天存活)、艰难(术后机械通气持续时间≥3天，90天存活)或致命(90天死亡)路径相关的患者的人口学、术前和术中特征。

结果

共对269例肺移植患者进行了分析。移植物最大冷缺血时间≥6 h、术中输血≥3个充血红细胞与第90天的艰难致死途径相关，术中ECMO与致死途径密切相关。

结论

在第90天，患者的人口统计学特征不影响术后通路。只有移植物缺血时间、术中输血、术中ECMO等外源性因素决定了术后早期通路。

肺移植(LT)是目前公认的挽救终末期肺病患者生命的治疗方法。LT代表每年在选定的患者中进行4000多例手术，这些患者的最佳医疗治疗不再足以维持生活质量或短期生存[1，2］．然而，6.7年的总体中位生存期仍低于任何其他实体器官移植，并受到早期死亡的影响，主要与移植物功能障碍、感染和心血管并发症有关[3.］．

由于慢性同种异体肺移植功能障碍的发生可能会掩盖超过一年的有益影响，预计在移植后6个月至1年之间生活质量的最大提高[4］．因此，术后时间可能是影响患者预后和移植成功的基石。不幸的是，预测患者术后早期预后仍然非常困难。肝移植后患者的早期路径基本上可以任意地遵循三种轨迹:有利的、艰难的和致命的。

我们的研究旨在确定术后进入重症监护病房(ICU)之前存在的因素，以及LT后90天内与有利、艰难和致命途径相关的因素。

研究设计

我们进行了一项回顾性单中心研究，包括2015年1月至2020年12月在我们机构接受肝移植的所有患者。

肝移植90天内有利、艰难和致命路径的定义

目前还没有定义lt 90天内的有利路径和艰难路径。因此，我们将有利路径任意定义为术后机械通气时间< 3天且90天存活的肺移植患者，艰难路径任意定义为术后机械通气时间≥3天且90天存活的肺移植患者。死亡途径定义为lt后90天内死亡。在我们的队列中，机械通气的中位持续时间为3天。

评估术后入ICU前存在的因素，以及LT后90天内与有利、艰难或致命通路相关的因素

比较了90天内有利艰苦途径和致命途径患者的人口学、术前和术中特征。

道德

所有实验都是按照《赫尔辛基宣言》进行的。该研究得到了巴黎大学伦理委员会(CEERB Paris Nord)的批准，该委员会放弃了签署知情同意的需要(机构审查委员会- irb 00,006,477-巴黎大学，AP-HP.Nord。没有从囚犯身上获得器官/组织，器官/组织只从法国医院获得。

数据收集

我们记录了以下数据:(1)患者的人口统计学和术前特征(年龄、性别、体重指数(BMI)、慢性肺部疾病的初步诊断、巨细胞病毒错配(供体+ /受体-)、既往糖尿病史和缺血性心脏病(血管成形术和/或冠状动脉支架)、高度紧急LT、体外膜氧合(ECMO)作为移植的桥梁、右心导管测量的平均肺动脉压(mPAP);(2)术中特点(LT类型，单侧或双侧、移植物最大冷缺血时间、术中输血、术中ECMO、胸段硬膜外镇痛);(3)特异性肺移植并发症(ISHLT共识定义的3级原发性移植物功能障碍(PGD) [5]、支气管吻合口断裂、经支气管肺活检后经组织病理学证据证实的急性细胞排斥反应(仅在怀疑而非系统的情况下进行)[6]，以及明确的、可能的或可能的抗体介导的排斥反应，根据Levine等人。[7(4) ICU住院特征(入院时简化急性生理评分II (SAPS II)和顺序器官衰竭评估(SOFA)评分、KDIGO急性肾损伤3期、肾脏替代治疗、机械通气时间、去甲肾上腺素支持时间、ICU内ECMO、气管造口、ICU住院时间);(6)术后ICU住院期间和第90天的死亡率。

围手术期管理

手术移植程序和围手术期护理，包括术后管理，根据我们在其他地方发表的本地协议，对所有患者进行了标准化[8，8］．免疫抑制方案包括霉酚酸酯、皮质类固醇和他克莫司。移植后48小时内常规使用围手术期抗生素。头孢唑林(或移植前给予供体的抗生素)是标准的抗生素预防措施。术后期间，根据术后入ICU系统进行支气管肺泡灌洗获得的微生物培养，再根据临床怀疑肺炎进行抗生素治疗[10］．

统计分析

每组内的基线特征用分类变量的数字和百分比以及定量变量的中位数和四分位范围(IQR)来描述。我们使用Kruskal-Wallis检验对定量变量进行比较，使用χ2或Fisher检验对分类变量进行比较，比较了三种不同途径(有利、艰难或致命)的特征。我们使用多项回归作为多变量分析来评估与这些途径相关的因素(结果以相对风险及其95%置信区间(CI)表示[11］．建立肺移植后365天的Kaplan Meier生存曲线。在最终的数据集中，缺失的数据没有被替换。的P值对应Wald统计量，以0.05为阈值表示有统计学意义。使用Stata/IC进行统计分析和数据管理^®15.

在研究期间，269例患者接受了lt治疗。大多数患者为男性(64.3%)，中位(IQR)年龄为57岁(51-62岁)。LT的主要病因为间质性肺疾病(ILD)(48.7%)和慢性阻塞性肺疾病(COPD)(36.4%)。在LT后90天内，患者出现良好(n = 109, 40.5%)、艰难(n = 120, 44.6%)或致命(n = 40, 14.9%)路径(表2)1)，中位住院时间(IQR)分别为37[31-50]天、71[49-112]天和23[6-55]天。30天的总生存率为91.8%，90天为85.1%，1年为76.2%。图中显示了有利路径、艰难路径或致命路径患者365天生存的Kaplan-Meier曲线。1．

术后重症监护室(ICU)入院前的患者特征和LT后的术后结果见表1而且2,分别。

术后ICU入院前存在的因素，以及LT后90天内与有利、艰难或致命通路相关的因素

在单因素分析中，年龄≥60岁、高紧急LT、ECMO作为移植的桥梁、移植物最大冷缺血时间≥6 h、术中输血≥3个prbc和术中ECMO是90天内非有利通路的相关因素(表1）.

经多项回归，移植物最大冷缺血时间≥6 h和术中输血≥3个prbc与90天内艰难或致命途径独立相关，而术中ECMO仅与致命途径强且独立相关(表2)3.）.

术中ECMO、移植物冷缺血时间≥6 h、术中输血≥3个prbc的相关因素

术中ECMO与ILD、高急症LT、ECMO作为移植的桥梁、移植前mPAP≥25 mmHg、术中输血≥3个prbc相关。多变量分析后，间质性肺疾病和移植前mPAP≥25 mmHg仍与术中ECMO独立相关(附加文件)1:表S1)。

移植物冷缺血时间≥6 h与年龄≥60岁(保护因素)、COPD或ILD以外的其他主要诊断、单次肝移植(保护因素，与预期相关)、术中输血≥3个prbc相关。经多因素分析，年龄≥60岁是移植物冷缺血时间≥6 h的独立保护因素(附加文件)1:表S2)。

术中输血≥3个prbc与年龄≥60岁(保护因素)、除COPD或ILD外的其他主要诊断、巨细胞病毒错配(保护因素)、高急诊肝移植、ECMO作为移植的桥梁、双肝移植、移植物冷缺血时间≥6h和胸硬膜外镇痛(保护因素)相关。经多因素分析，巨细胞病毒错配和胸椎硬膜外镇痛是术中输血≥3个prbc的独立保护因素，而高度紧急LT和双侧LT是独立危险因素(附加文件)1:表S3:术中ECMO、移植物冷缺血时间≥6小时、术中输血≥3个prbc的相关因素)。

据我们所知，我们首次探讨了术后ICU入院前存在的危险因素，并在ltd后90天内与有利、艰难或致命三种路径轨迹相关。术中ECMO、移植物冷缺血时间≥6 h、术中输血≥3个prbc是90天艰难或致命路径的独立危险因素。

术中ECMO与术后共病在ICU住院、3级PGD和90天死亡率密切相关。术中ECMO对90天生存期影响的研究很少。Zhang等近期研究显示，术中ECMO患者与未进行ECMO的患者相比，3个月死亡率更有可能增加，但未达到统计学意义(27.3% vs. 17.2%，p= 0.25) [12］．最大的围手术期ECMO使用研究主要评估患者一年及以后的生存，结果相互矛盾。Ius等人的住院死亡率较高[13]以及需要术中ECMO患者的3年、5年和8年死亡率较高[14]，尽管ECMO没有被选为独立的危险因素。相比之下，Hoetzenecker等人观察到与非ecmo患者相比，1年、3年和5年的生存率有所提高[15］．值得注意的是，除了使用外周ECMO作为移植桥梁的患者外，中心插管占优势。

在我们的队列中，术中ECMO的高发生率(70%)和ECMO下患者的不良预后可能是由他们的严重合并症所解释的。49例患者术前需要ECMO，所有患者均采用高度紧急程序在术中进行ECMO移植。因此，需要术前ECMO的高度紧急移植候选者应谨慎选择。中位(IQR)和平均±SD年龄分别为56(50-62)岁和54±11岁，而Ius等人的研究为48(31-55)岁。[13Hoetzenecker等的研究为45.2±16.2年[15］．Weiss等人对来自UNOS数据库的8363例患者进行了回顾性分析，结果显示老年患者肝移植后死亡风险增加[16］．肺纤维化是术中ECMO的一个众所周知的危险因素[12，12]和更高的移植后死亡率[3.]，占我们移植受者的58%，而上述两项研究的比例为30% [13，13］．单次肝移植占手术总数的31.5%，而Ius等人的研究仅占3%。[13]， Hoetzenecker等人的研究主要集中在双侧LT [15］．单次肝移植曾被认为是术中ECMO的危险因素[13]和双肝移植相比，总体生存率更低[17］．此外，66.8%的术中ECMO患者为男性，而54% [13]和48% [15]在其他研究中。男性在肝移植后的死亡率一直较高[18，19，20.，21］．

在我们的队列中，绝大多数术中ECMO是计划外的，除了在移植前进行ECMO桥接的患者。我们的做法是，当手术中发生不可逆的血流动力学和/或呼吸不稳定被负责患者的医生认为是不可逆的，特别是在夹紧肺动脉分支时，“按需”植入ECMO。然而，术中ECMO对生存的影响似乎与植入策略无关，Ius等人观察到先验策略和按需策略在生存上没有差异[13］．术后ICU延长ECMO的比率为40%，与他们41%的比率相似[13]和36% [15］．

如先前报道，我们确定了ILD的主要诊断和移植前mPAP≥25 mmHg是术中ECMO的危险因素[12，12］．术中ECMO与3级PGD风险更大的相关性证实了之前观察到的结果[14］．

移植物冷缺血时间对移植物衰竭和存活的影响仍存在争议。长时间缺血≥6 h是90天内艰苦和致命通路的独立危险因素，可能与更多的3级PGD报告相关，但差异无统计学意义。以前的一些研究也报告了类似的结果[22，22]，而其他人则没有发现任何关联[24，25，26］．但有研究认为冷缺血时间对最脆弱的患者影响更大[26］．我们将受者年龄≥60岁(虚弱的标志)确定为与长时间缺血≥6小时相关的独立因素。

术中输血≥3个prbc与艰难和致命途径独立相关，术后ICU住院期间共病报告较多，PGD 3级报告较多。手术中失血一直与更多的术后并发症有关，但对死亡率的影响尚不清楚[27，27］．手术中与高PRBC输血相关的因素是高紧急低温输血和双低温输血。高紧急低温输血是2007年在法国引入的针对最严重的纤维化、囊性纤维化或肺动脉高压患者的国家优先系统。作为与肺分配评分不同的方法[29]，法国的分配规则是由Biomédecine机构与移植界合作制定的，这是肺移植团队的责任，他们会选择他们认为将从同种异体移植物中受益最大的接受者[30.］．Biomédecine机构与移植界合作制定了法国的分配规则。2020年9月以前，肺移植手术的分配制度以高度紧急患者国家分配为主，地方、区域、择期患者国家分配为主。然而，这种移植分配模式在移植中心之间产生了显著的地理差异，平均每个候选者提供的移植数量在1.4到5.2之间。因此，自2020年9月8日起，实施了一项新制度，根据供需比限制地方分配，取消区域共享，增加全国共享。供给/需求比定义为本地分配单位恢复的肺数量与中心进行的移植数量之比[31］．如果患者需要机械通气，或者尽管进行了最大限度的治疗，但氧依赖大于12 L/min，且SpO2 < 90%，且没有可逆原因，仍有进行机械通气的风险，则可列入高度紧急等候名单。出现严重器官衰竭或无法控制的败血症时，应禁止使用此紧急程序[32］．总的来说，这一适应症是由法国生物医学机构设计的独立和匿名专家评估的。在紧急等待名单上的患者通常需要ECMO作为移植的桥梁，这种情况与移植期间的失血有关[28］．相比之下，接受胸段硬膜外镇痛的患者不太可能接受大量输血。我们假设硬膜外麻醉通过提供交感神经阻滞，可以减少由静脉低血压引起的外周静脉出血，同时通过去甲肾上腺素和液体管理维持心排血量来维持重要器官灌注。低血压硬膜外麻醉已被证明可减少泌尿外科手术中的失血量[33］．

这项研究有几个主要的局限性，即它的单中心和回顾性性质。我们研究结果的外部有效性必须谨慎解释，因为这些观察结果取决于LT的病因、候选患者的选择和他们的管理，所有这些都可能因中心而异。

我们确定并破译了肝移植后ICU入院前存在的三个独立危险因素，并在90天内与艰难或致命途径相关。年龄≥60岁，主要诊断为ILD，术前肺动脉高压，正在接受高紧急双侧LT或LT的患者，应被警告可能需要ECMO的出血性手术，不利通路的风险增加。

本研究中使用和/或分析的数据集可根据合理要求从通讯作者处获得。

体重指数:

身体质量指数

慢性阻塞性肺病:

慢性阻塞性肺疾病

ECMO:

体外膜氧合

加护病房:

重症监护室

ILD:

间质性肺疾病

LT:

肺移植

削弱了II:

简化急性生理评分II

沙发:

顺序器官衰竭评估

我们要感谢参与Bichat医院肺移植患者管理的调查人员名单:服务d'Anesthésie-Réanimation:Dan Longrois, Alexandre Mignon, Aurélie Snauwaert, Parvine Tashk, Maksud Assadi, Jules Stern, Sacha Rozencwajg, Adnan El Kalai, Christian de Tymowski, Ali Jendoubi, Aurélie Gouel, Fabien Lion, Laura Soldan, Adela Harpan, Marie-Pierre Dilly, Yassine Rkik, Atanas Sabahov, Claire Depont, Elie Kantor, Laetitia Desplanque, Nils Carrara, Sonia Yung, Morgan Roue, Sophie Provenchère, Julia Voulgaropoulos, Alexandra Younes, Charles Moulin, Bozena Wachoswka, Corentin Gouezel, Elie Succar, Mohamed Foufa，莱拉·盖祖利，丽娅·科佩洛维奇，尤利亚·巴尔坎，何塞·路易斯·卡拉斯科，朱利安·多瓦莱，露西·马里亚尼，哈德里安·波特法克斯。肺器官移植服务:Cendrine Godet, Vincent Bunel, Gaelle Weisenburger, Tiphaine Goletto, Chahine Medraoui, Gilles Jebrak, Armelle Marceau, Mathilde Salpin, Domitille Mouren, Charlotte Thibaut de Menonville, Alice Savary, Malika Hammouda, Lucie Genet, Gwenn Frère, Laurie Torus, Agnès Abadie, Diego Ferreira, Sandrine Tissot, Linda Hajouji-Idrissi, Zohra Brouk。

血管手术、胸手术和肺移植手术:阿尔诺·鲁塞尔、昆汀·佩伦克、让·塞内莫、朱尔斯·伊奎尔、皮埃尔·塞索、里吉斯·雷纳德、保罗·拉比德。

一个也没有。

作者及隶属关系

1. Université巴黎Cité， AP-HP, Hôpital Bichat Claude Bernard, Anesthésie-Réanimation，法国巴黎

   Alexy Tran-Dinh, Adnan El Kalai, Enora Atchade, Sébastien Tanaka, Brice lortate - jacob, Sylvain Jean-Baptiste, Nathalie Zappella, Sandrine Boudinet和Philippe Montravers

2. INSERM UMR 1148 LVTS, Université Paris Cité，法国巴黎

   Alexy Tran-Dinh

3. Université巴黎Cité， AP-HP, Hôpital Bichat Claude Bernard，紧急服务，巴黎，法国

   Donia Bouzid

4. INSERM UMR 1137 IAME，法国巴黎

   Donia Bouzid

5. INSERM UMR 1188 DéTROI, Université de la Réunion，法国Saint-Denis de la Réunion

   Sebastien田中

6. Université巴黎Cité， AP-HP, Hôpital Bichat Claude Bernard, Chirurgie血管服务，胸肺移植，巴黎，法国

   伊夫·卡斯蒂埃和皮埃尔·莫登

7. INSERM UMR 1152 PHERE, Université Paris Cité，法国巴黎

   Yves Castier, Hervé Mal, Pierre Mordant, Jonathan Messika & Philippe Montravers

8. Université巴黎Cité， AP-HP, Hôpital Bichat Claude Bernard, Pneumologie B et Transplantation pulmonary，巴黎，法国

   Hervé Mal & Jonathan Messika

9. 巴黎移植组织，巴黎，法国

   乔纳森Messika

贡献

ATD:参与研究设计、论文撰写、研究执行、数据分析。DB:参与统计分析。AEK:参与论文的撰写、绩效研究和数据分析。EA:参与绩效调研和数据分析。ST:参与绩效调研和数据分析。BLJ:参与绩效调研和数据分析。SJB:参与绩效调研和数据分析。新西兰:参与绩效研究和数据分析。SB:参与绩效调研和数据分析。YC:参与绩效调研和数据分析。 HM: Participated in the performance of the research and data analysis. PM: Participated in the writing of the paper, the performance of the research and data analysis. JM: Participated in the writing of the paper, the performance of the research and data analysis. PM: Participated in the research design, the writing of the paper, the performance of the research and the data analysis. All authors read and approved the final manuscript.

相应的作者

对应到Alexy Tran-Dinh．

伦理批准并同意参与

所有实验都是按照《赫尔辛基宣言》进行的。该研究得到了巴黎大学伦理委员会(CEERB Paris Nord)的批准，该委员会放弃了签署知情同意的需要(机构审查委员会- irb 00006477-巴黎大学，AP-HP.Nord)。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

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