原发性自发性气胸患者的birt - hogg - dub综合征结果及临床实践建议

背景

birt - hogg - dub综合征(BHD)是一种由BHD基因的致病性变异引起的遗传性疾病FLCN基因。其中一个特征是自发性气胸的风险增加，可能是由于肺囊肿主要分布在隆突下。由于表达变化和缺乏认识，BHD很可能未被充分诊断．我们的目的是检查BHD在表现为原发性自发性气胸的患者中的患病率，并评估胸部CT在确定诊断中的作用。

方法

2004年至2017年期间在荷兰一家大型教学医院出现明显原发性自发性气胸的患者纳入了这项定量横断面研究。向符合条件的患者发送了一份问卷。完成问卷并同意进一步参与的患者被邀请到医院进行基因检测和低剂量、容积胸部CT。

结果

对88例原发性自发性气胸患者进行基因检测。三名患者被发现有致病变异FLCN基因(3.4%)。没有检测到未知意义的变异。83名参与者中有14人通过胸部CT检测到肺囊肿，6人有一个以上的囊肿。所有3例BHD患者均有多发肺囊肿。

结论

基于以往的文献和本研究，我们认为对每一位原发性自发性气胸患者进行胸部CT检查是合理的。当出现多发肺囊肿时，应考虑进行FLCN基因的后续基因检测。

试验注册

该研究已在clinicaltrials.gov注册，参考编号NCT02916992。

摘要一目了然

88例明显原发性自发性气胸患者中有3例在本研究中被诊断为birt - hogg - dub综合征，并且这3例患者均有多发肺囊肿。我们认为，对每一个明显的原发性自发性气胸患者进行胸部CT检查是有理由确定潜在疾病的。

birt - hogg - dub综合征(BHD)是一种常染色体显性遗传病，由基因突变导致的功能缺失引起FLCN基因(1，2，3.]。其特征为纤维滤泡瘤占49-84%，肺囊肿占70-89%，气胸占24-38%，肾细胞癌(RCC)占14-34% [4，5，6，7，8，9，10，11，12]。考虑到可变的表达，BHD可能未被充分诊断[13]。肾细胞癌的症状通常出现在疾病的晚期，早期发现可以在早期治疗肿瘤，这可以挽救生命[14，15，16]。BHD的诊断允许对携带BHD的患者及其亲属进行肾脏监测FLCN致病变种。

鉴别更多有RCC风险的BHD患者的一种可能方法是在表现为明显原发性自发性气胸(PSP)的患者中检测BHD。关于PSP的指南明确指出，考虑到其低附加诊断价值，很少建议使用胸部计算机断层扫描(CT)，一些指南甚至没有提到CT [17，18，19]。因此，肺囊肿，这可能是BHD的一个迹象，往往不被认识。BHD的囊肿通常界限分明，形状不规则，位于肺基底部，大小不一，通常附着在胸膜上，往往与血管有关[20.，21]。BHD的其他特征，如皮肤病变、肾细胞癌或气胸家族史，并不总是被大多数肺科医生常规评估。因此，BHD的诊断很容易被遗漏。因此，评估BHD在明显PSP患者中的患病率以及确定所有PSP患者的胸部CT和/或基因检测是否合理是相关的。据报道，家族性气胸患者中BHD的患病率为17-86% [22，23，24]。范围之广可能是由于纳入标准的不同和每项研究的家庭数量较少。在未选择的明显PSP患者中，BHD的患病率已在先前的三项研究中进行了调查。首先，Johannesma等人在另一家荷兰医院对40例明显的PSP患者进行了回顾性研究，其中7.5%的患者被诊断为BHD [25]。此外，一项中国研究分析了102例明显PSP患者，其中9.8%的患者检出BHD [26]。最后，Zhang等人研究了一种NGS策略，用于诊断BHD，以及其他遗传性疾病，在明显PSP患者中增加气胸风险。21例患者中有2例携带致病变异，1例携带可能致病变异FLCN基因(27]。Ebana等人研究了在特定时间段内接受VATS治疗的气胸患者。在他们的研究中，9.5%接受VATS治疗的PSP患者有已知的BHD诊断[28]。

在这项研究中，我们旨在通过基因检测来检查PSP患者中BHD的患病率。此外，我们的目的是评估CT在诊断PSP患者BHD中的作用，并提供所有肺囊肿患者的囊肿特征信息。

研究人群

这项定量横断面研究是在荷兰阿纳姆的Rijnstate医院进行的。该研究获得奈梅亨内梅亨大学医学中心伦理委员会批准，批准号2014-525。该研究已于2016年9月28日在clinicaltrials.gov注册，参考文献为NCT02916992。

所有纳入的患者均获得书面知情同意。对2004年至2017年期间出现气胸的所有患者的医疗记录进行评估，如果出院信中没有提到气胸的原因，则考虑纳入。排除标准为继发性、外伤性或医源性气胸、年龄在18岁以下、荷兰语熟练程度不足和智力残疾。向符合纳入标准的患者的家庭住址发送信件和问卷。完成问卷并同意进一步参与研究的患者会收到更多关于研究的信息，并被邀请到医院进行皮肤评估、基因测试和胸部CT。

问卷调查

问卷内容包括气胸的次数、发生时间和侧面、患者病史、合并症、吸烟习惯和家族史。

基因检测

FLCN测试在阿姆斯特丹自由大学医学中心的诊断DNA实验室进行。分析是从静脉血样本中提取的DNA，并通过Sanger测序和多重结扎依赖探针扩增(MLPA)进行，如前所述[8]。除非患者同意在科学研究中进一步使用，否则剩余物质将被销毁。

计算机断层扫描

为了本研究的目的，只有在患者以前没有合适的胸部CT可用于评估囊肿(例如，没有大气胸的胸部CT)时才进行胸部CT。因此，并非所有评估的CT扫描都使用同一类型的扫描仪进行。本研究使用Somatom Emotion 16 (Siemens, m nchen, Germany)进行低剂量容积胸部CT扫描。如果病人的CT扫描已经可用，最后一次合适的扫描是评估囊肿。最小切片厚度在0.75 ~ 4.00 mm之间。CT扫描评估肺气肿样变化，囊肿和其他相关发现由放射科医生和肺科医生。对所有囊肿的数量、与血管的关系、位置、大小和形状进行评估。在胸部CT偶然发现的情况下，患者被告知并转介到专科医生进一步评估。

统计分析

采用SPSS 25.0 (IBM Corp. 2017年发布)进行统计分析。IBM SPSS Statistics for Windows, Version 25.0。纽约州阿蒙克:IBM Corp .)。描述性统计用于显示人口统计数据。Fisher精确检验用于比较BHD患者和非BHD患者的囊肿的二分类变量。

人口

475例明显自发性气胸患者符合纳入标准，并进行问卷调查。共有178名患者完成并返回了调查问卷，这些患者获得了有关研究的进一步信息。其中90人拒绝参加、搬迁或在进一步检查医疗档案时发现他们的气胸是次要的。最终，88名患者被纳入基因检测。在其中的20例中，已经可以使用胸部CT来评估囊肿。在本研究中，共有63例患者接受了胸部CT检查;44例患者以前从未做过胸部CT, 19例患者在气胸期间做过胸部CT，这是不适合评估囊肿的。5名患者最终没有进行胸部CT检查，只进行了基因检测。数字1显示病人选择的流程图。人口学特征及问卷调查结果见表1．

基因检测

两种致病变异FLCN3例(3.4%):c.1301-7_1304del;1323delinsGA(两次)和c.1408_1418del。没有检测到未知意义的变异。这两种致病变异此前在多例BHD患者中都有报道[8，25，29]。患者特征见表2．3例患者均为女性，皮肤病变疑似为纤维滤泡瘤。患者1和2为母女，家族中有7人以上有气胸病史。

肺囊肿

总共83例患者进行了胸部CT检查。14例患者出现囊肿，其中6例有多发囊肿。三个病人没有FLCN致病变异各有两个囊肿，不怀疑有其他潜在的肺部疾病。所有BHD患者均有多发囊肿(n = 3、3和9)。囊肿的特征见表3.．大多数囊肿位于隆突水平以下的肺基底野。BHD患者的囊肿明显更多地与血管相关。2例BHD患者的囊肿示例如图所示。2．

在这项研究中，我们旨在确定BHD在表现为明显PSP的患者中的患病率。此外，对明显PSP患者的CT扫描进行肺囊肿评估，以评估胸部CT在诊断BHD患者中的作用。纳入个体的一般特征显示，与一般人群相比，吸烟者的比例更高，胸部CT上肺气肿样改变的患病率较高，男性的比例更高。这些都是气胸的已知危险因素[30.，31，32]。

我们在FLCN88例明显PSP患者中有3例(3.4%)。先前的研究报告的患病率更高，为7.5-14.3% [25，26，27，28]。对这种差异的一种可能解释是，我们的研究和其他已报道的研究的样本量相对较小。关于纳入标准或纳入患者特征的研究之间的差异也可能起了作用。然而，其他研究没有更多的患者有气胸家族史(本研究21.6%，Ren等为9.8%)。26])。并非所有的研究都报道了胸部CT的时间和结果，因此我们无法进行比较。最后，我们假设患病率的差异可能部分归因于荷兰和中国人口之间的差异。身高是患PSP的危险因素[33]，荷兰人是世界上最高的人之一。34]。Ren et al.和Zhang et al.的研究[26，27]是在中国进行的，在中国，普通人群中气胸的患病率可能低于荷兰，导致相对更多的患者患有BHD等潜在疾病。这一假设仍然是推测性的，因为两国PSP的确切患病率尚不清楚，而且也不清楚BHD患者的病程长度如何影响其气胸风险。虽然我们研究的产量低于之前的描述，但我们确实发现了两个新的BHD家族。结果诊断为嗜癌细胞-憎色性混合型肾癌，最大直径为2.6 cm。经部分肾切除术成功切除。两个家庭的高危家庭成员都被告知BHD，并有可能进行BHD基因检测和肾脏监测FLCN检测到致病变异。

回顾我们研究中的三名BHD患者，他们都具有可识别的BHD特征，这些特征在早期可能是基因检测的指征。患者1和2是一对母女，来自一个家庭，家庭成员中有许多人患有气胸。女儿的医疗记录中已经有了ct扫描，显示出肺囊肿。患者3也有ct扫描显示多个囊肿，她有肾细胞癌家族史。此外，所有3例患者都有疑似纤维滤泡瘤的皮肤病变。这表明提高肺科医生和放射科医生对BHD的认识可能是识别更多BHD家庭的重要因素。对于有皮肤病变或有RCC或PSP家族史的明显自发性气胸患者，尤其是未行胸部CT检查的患者，BHD应被视为潜在病因。此外，所有病因不明的多发性肺囊肿患者都需要进行BHD基因检测。

尽管肺囊肿在BHD中不是完全渗透的，但在本研究中的所有3例BHD患者以及之前独立的荷兰研究中的所有患者中都存在肺囊肿[25]。在目前的研究中，致病性的产量FLCN肺囊肿患者的变异率为3/14(21.4%)，多发性肺囊肿患者的变异率为3/6(50.0%)。这或多或少与之前的一项研究相似，在该研究中，有6/17(35.3%)的胸部CT疑似BHD患者被确诊为BHD [35]。其他研究人员提出了一种评分系统，以选择应该接受BHD基因检测的PSP患者[28]。拟议评分制度的项目包括气胸家族史(3分)、双侧气胸史(3分)、首次气胸发作时年龄在25岁或以上(2分)、性别为女性(2分)和体重指数在18.5或以上(1分)。分界点是至少得4分。在目前的研究中，我们只有关于前四个特征的数据。然而，在我们的研究中，所有三名BHD患者的评分都高于分界点(至少:5,5和7)。在没有BHD的个体中，至少有33/85的评分也达到4分或更高，这使得我们的研究人群中该评分系统的敏感性为100%，特异性为54-61%。最近的另一项研究显示，在明显PSP患者中，高分辨率CT (HRCT)胸部成像诊断囊性肺疾病(如BHD和淋巴管平滑肌瘤病)的成本效益[36]。胸部CT也可能有助于诊断其他肺部疾病，如肺气肿(在我们的研究人群中超过50%)和α -1-抗胰蛋白酶缺乏症。这些诊断可能对治疗和/或可能成为患者戒烟的动机有影响。

据报道，与没有BHD的气胸患者相比，BHD患者的囊肿更常与血管相关，更常是实质囊肿[20.，37]。本研究也观察到这一点。此外，据报道，BHD的囊肿主要形状不规则，大于1厘米[20.，21，38]。我们没有观察到这两个特征。这可能是由于在目前和以前的研究中评估的囊肿数量较少。此外，这也可能反映出BHD肺囊肿的表现存在异质性，仅根据胸部CT进行诊断是不可能的。

本研究有一定的局限性。问卷的回复率(37.5%)低于预期。应答者和无应答者在年龄上没有显著差异(数据未显示)。问卷中并没有提及BHD，因此在问卷阶段，对具有BHD特征的阳性个人或家族史的患者的选择偏向不可能起到作用。只有一半的应答者被纳入基因检测，这可能会导致选择偏差。在完成问卷调查后，患者被告知研究的目的，具有BHD特征的阳性(家族)病史的患者可能更倾向于参与研究。

在3.4%的明显PSP患者中，BHD是气胸的原因。根据以往的文献和本研究，对每一位出现PSP的患者进行胸部CT检查是合理的。如果出现肺囊肿，建议进行BHD的后续基因检测。我们的研究结果表明，目前并不是所有的肺囊肿患者都进行了BHD检测，提高人们对这一问题的认识对于发现BHD家族很重要。胸部CT的目标是识别更多的BHD患者，这使得家庭成员的基因检测和BHD患者的肾脏监测成为可能。此外，进行胸部CT可能会导致其他相关肺部疾病的检测。

本研究中产生的数据集可应通讯作者的合理要求向其提供。

有限公司:

Birt-Hogg-Dube综合症

CT:

计算机断层扫描

PSP:

原发性自发性气胸

碾压混凝土:

肾细胞癌

不适用。

这项研究得到了Bakhuys Roozeboom基金、Jaap Swieringa基金会和Rijnstate Vriendenfonds的支持。资助者在设计研究、收集数据、分析数据、解释或撰写手稿方面没有任何作用。

作者指出

1. 詹西·斯里拉姆和伊尔玛·范德比克贡献相同。

作者及单位

1. 阿纳姆Rijnstate医院肺内科，Wagnerlaan 55,6815 AD，阿纳姆，荷兰

   Jincey D. Sriram和Hans J. M. Smit

2. 阿姆斯特丹自由大学人类遗传学系，阿姆斯特丹UMC, De Boelelaan 1118, 1081 HZ，荷兰阿姆斯特丹

   Irma van de Beek, Elise M. Wessels, Hans J. J. P. Gille和Arjan C. Houweling

3. 阿姆斯特丹自由大学，阿姆斯特丹UMC肺内科，De Boelelaan 1118, 1081 HZ，荷兰阿姆斯特丹

   Paul C. Johannesma和Tijmen J. w.t. van der well

4. 荷兰阿纳姆市Rijnstate医院放射科，Wagnerlaan 55,6815 AD

   michael H. van Werkum

5. 荷兰莱顿2333 ZA, Albinusdreef 2，莱顿大学医学中心肺科

   彼得·e·波斯特马斯

6. 荷兰，Ede, 6716 RP, Gelderse Vallei Ziekenhuis, Willy Brandtlaan 10外科

   保罗·c·约翰内斯马

贡献

JS:概念化、数据整理、资金获取、方法、调查、撰写原稿。IvdB:调查，形式分析，写作-原稿。PJ:概念化、方法论、写作评论。MvW:调查，资源，写作-审查。TvdW:数据管理，写作审查。《娱乐周刊》:正式分析，写作-原稿。HG:调查、资源、写作评论。AH:概念化、监督、写作审查。PP:概念化、方法论、写作审查。概念、方法、监督、写作审查。 All authors read and approved the final manuscript.

相应的作者

对应到詹西·斯利拉姆．

伦理批准并同意参与

该研究获得奈梅亨内梅亨大学医学中心伦理委员会批准，批准号2014-525。所有纳入的患者均获得书面知情同意。这项研究是根据《赫尔辛基宣言》进行的。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者宣称他们没有竞争利益。

出版商的注意

伟德体育在线施普林格·自然对已出版的地图和机构关系中的管辖权要求保持中立。

开放获取本文遵循知识共享署名4.0国际许可协议，该协议允许以任何媒介或格式使用、共享、改编、分发和复制，只要您适当地注明原作者和来源，提供知识共享许可协议的链接，并注明是否进行了更改。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的知识共享许可协议中，除非在材料的署名中另有说明。如果材料未包含在文章的知识共享许可中，并且您的预期用途不被法律法规允许或超过允许的用途，您将需要直接获得版权所有者的许可。如欲查阅本许可证副本，请浏览http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．创作共用公共领域免责声明(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)适用于本文中提供的数据，除非在数据的信用额度中另有说明。

转载及权限