开放标签安慰剂与双盲安慰剂治疗患者的经验:一项混合方法的定性研究

背景

越来越多的证据表明，开放标签安慰剂(OLP)对自我报告定义的几种疾病是一种有效的治疗。然而，人们对OLP患者的经历知之甚少，也没有研究直接比较双盲安慰剂(DBP)条件下患者的经历。

方法

该研究是一项大型随机对照试验，比较OLP和DBP治疗对肠易激综合征(IBS)患者的效果。我们随机选择了33名参与者，就他们在父母试验中的经历进行采访。采用迭代浸泡/结晶法对数据进行定性分析。然后，我们使用混合方法将定性访谈数据与父母试验期间评估的IBS严重程度定量数据进行比较。

结果

我们确定了两个突出的访谈主题:(1)参与者对治疗分配的感受(2)他们对治疗的思考。OLP和DBP的参与者都提到希望和好奇心是推动他们参与治疗的主要感觉。然而，尽管DBP参与者往往对他们的分配更有热情，OLP参与者则更矛盾。此外，OLP参与者对他们的治疗进行了更多的反思，通常涉及到明显的自我反思的认知和情感过程。与DBP参与者相比，他们对症状的改善提供了各种各样的解释，并明显不太可能将其归因于治疗本身(Χ²[3] = 8.28;p= .041)。同样，参与者对症状改善的回顾性叙述仅在DBP中与相应的定量IBS严重程度评分显著相关(p的≤.006)，而OLP (p的≥.637)。

结论

OLP和DBP的参与者都有希望、不确定和好奇的感觉，但在有意识反思的程度上有所不同。与DBP相比，与直觉相反的OLP会促使更多的自我反省、矛盾情绪和积极参与。同时，OLP参与者更不愿意将症状改善归因于他们的治疗。我们的发现大大增加了区分OLP和DBP的因素及其潜在机制的新图景。

安慰剂影响病人从沉浸在医疗的仪式、符号和行为中获得的有益的临床结果。安慰剂反应临床改善是由于安慰剂效应加上其他非特异性因素，如自发改善、自然波动和回归均值[1，2］．近年来，大量定量临床和基础科学研究都在研究安慰剂效应[3.，4，5，6，7］．使用定性方法来评估患者的安慰剂治疗经验一直很缺乏，而且仅限于双盲安慰剂(DBP)给药[8］．据我们所知，目前还没有发表过关于开放标签安慰剂(OLP)患者体验的定性研究，也没有任何比较OLP和DBP体验的研究。本研究旨在解决这一空白，并提供一个帐户的差异，如何患者体验这两种治疗。

直到最近，传统医学认为，安慰剂疗法只有在欺骗性地实施或作为双盲随机对照试验(rct)的一部分时才会产生安慰剂效应。作为安慰剂研究的先驱，著名的哈佛麻醉学家亨利·比彻(Henry Beecher)反映了传统智慧，他坚持认为，安慰剂药片只有在“实验对象或观察者没有发现它是安慰剂”的情况下才会起作用，从而使患者“相信它(是一种药物)，从而产生预期的结果”。9］．2010年，我们的团队进行了第一次随机对照试验，以挑战这一普遍观点。我们发现，当参与者被给予“开放标签”，即在常规治疗(TAU)的基础上，诚实地开出治疗肠易激综合征(IBS)的安慰剂(OLP)时，与仅服用TAU的对照组相比，他们有显著的临床意义上的改善[10］．TAU组控制自发改善、医患关系和回归均值，这允许推断改善是实际的安慰剂效应，而不是由于其他非特异性因素。在我们最初的随机对照试验之后，又进行了一系列OLP随机对照试验。最近，一项对13个OLP rct(包括发作性偏头痛、慢性腰痛、癌症相关疲劳和更年期潮热)的荟萃分析表明，OLP可以产生显著的效果(标准化平均差异= 0.72;95%可信区间0.39 - -1.08;p< 0.0001) (11］．OLP现在已经和双盲安慰剂(DBP)一样成为一个研究课题。然而，到目前为止，还没有研究调查OLP患者的定性体验，或将其与DBP患者进行比较。

最近，我们的团队完成了一项大型RCT (N = 308)，试图复制我们早期在肠易激综合征(IBS)中OLP + TAU与单独TAU的发现[12］．肠易激综合征是一种常见的功能性胃肠疾病，以腹痛伴腹泻或便秘为特征。这是一种非常常见的疾病，影响着全球4.1%的人口[13］．像许多其他功能障碍一样，肠易激综合征对社会心理因素高度敏感，在临床试验中显示出较高的安慰剂反应。我们的对照试验重复了2010年的研究结果，并证实OLP优于TAU (p= 0.031)，在IBS中唤起了临床意义上的益处。母体试验的另一个目的是确定OLP和DBP的大小是否相似或不同。为此，我们的母对照试验在OLP与TAU的原始设计中嵌套了DBP与薄荷油的双盲对照试验。参与者被告知，他们可以被随机分配到OLP，这是一个双盲的随机对照试验，药片可以是安慰剂或薄荷油，或TAU。据我们所知，OLP和DBP的嵌套比较首次表明，至少在IBS中，OLP和DBP的症状改善没有显著差异(p= 0.485) (12］．

我们将定性研究嵌套在上述的母随机对照试验中。将我们的访谈嵌套在大型的父母研究中，不仅使我们可以直接比较随机分配到OLP组的参与者和分配到DBP组的参与者的经历，而且还可以将这两组参与者与现有的为数不多的使用安慰剂的患者的定性研究进行比较[8，14］．此外，我们能够将母试验的定量数据纳入我们的定性分析中，以呈现参与者OLP和DBP经验的混合方法研究结果。

这项研究被纳入了一项为期六周的大型随机对照试验，该试验调查了OLP和DBP对IBS患者症状严重程度的影响。母体研究的完整方法在先前发表的研究方案中有详细报道[15]，以及公布主要调查结果[12］．贝斯以色列女执事医疗中心的人体受试者保护机构审查委员会通过了伦理和监管批准。我们的研究是根据COREQ的相关指引和规定进行和报告的。[16］．

面试

在家长试验开始时，33名参与者在定量研究完成后被随机分配进行单独访谈。接受采访的参与者要么来自OLP组(n = 11)，要么来自双盲条件(n = 17)，包括双盲安慰剂组和双盲薄荷组。然而，双盲参与者不知道他们的小组分配，安慰剂和薄荷组的症状改善没有区别[17］．因此，我们在本文中不区分两个双盲组，我们将他们都归类为DBP参与者。DBP组的实验者也不知道治疗分配。在所有组中，由盲法研究助理进行结果评估。我们也采访了5名TAU参与者，但不包括在这些分析中，因为我们只对患者接受安慰剂治疗的经历感兴趣。由于设备故障，对三名双盲条件参与者的采访没有录音，最终样本为N = 25。

采访者是我们团队中经验丰富的定性研究人员(EJ, LC和SB)，他们没有参与到研究过程中。每次访谈大约花30到45分钟，包括半结构化的问题，关于参与者在六周试验过程中的感受、想法和行为，他们经历的任何变化，以及他们对这项研究的总体印象。表中列出了一些最重要的问题1．所有访谈对象均书面同意接受访谈和录音。这些录音是匿名的，也就是说，在后来转录的音频文件中没有包含个人信息。

安慰剂和其他疗法

安慰剂药丸由0.2 ml肠溶大豆油软胶囊组成。薄荷油也被分配在肠溶片中，这实际上消除了气味和味道，以防止病人识别他们的任务。所有患者都被允许像往常一样继续他们的治疗，并同意在6周的试验期间不改变IBS的药物或剂量。

定性分析

我们采用了迭代浸入/结晶方法[18，对访谈记录进行定性分析。两位作者(JH和GO)独立阅读了采访并确定了主要主题，然后通过整个团队的几次小组讨论对其进行改进。本文聚焦于两个最突出的主题，并根据这两个主题组织定性结果:(1)对治疗分配的感受和(2)对治疗的反思。在每一部分中，我们首先介绍两组之间的共同点，然后确定不同点。

定性和定量数据的关系

为了将我们的定性数据与母试验的定量结果进行比较，我们还采用了混合方法。为了使我们的报告更具可读性，我们将在定性结果之后和混合方法结果之前展示混合方法部分的方法。

关于治疗分配的感受

相似之处

偏好

当参与者被问及他们对小组分配的感觉以及他们更喜欢哪个治疗组时，DBP和OLP参与者的总体反应是相似的。大多数人对自己的分配感到满意，并为自己没有被随机分到没有治疗的对照组而感到幸运。

250 (OLP):：

我其实很高兴，因为我知道其中一个小组将什么都不做。我不想成为那个群体的一员，[…]因为我觉得那对我毫无帮助(笑)。

309(菲律宾):：

我很高兴我被分配去吃一颗药丸，而不是仅仅作为对照，什么都不做。

希望

在两个治疗组中，希望似乎都发挥了重要作用。在没有提示的情况下，许多参与者表示他们对自己的治疗充满希望。

184(OLP):：

我希望这能有所帮助。

187(菲律宾):：

我希望。我真的很有希望。

143(菲律宾):：

我想我是希望，我希望能得到一些能让我感觉好点的东西。

138(OLP):：

我很兴奋，再次满怀希望，希望它能对我有效。

好奇心

除了希望，两组的几名参与者提到的另一种无意识的感觉是:

149(OLP):：

说实话，我只是好奇。

143(菲律宾):：

我只是好奇，想看看它会如何展开。

185 (OLP):：

我对此持开放的态度。我不认为它一定会成功，也不认为它一定不会成功。嗯，但是，是的，我只是好奇，嗯，是的，我想，我希望会有积极的影响。

差异

表达感情的

尽管参与者对自己所受待遇的态度总体上是一致的，但他们描述自己对小组分配的感受的方式却存在显著的组间差异。许多参与者似乎更喜欢DBP的清晰度，而不是采用“惰性”物质的矛盾想法。

在菲律宾的热情

在DBP组中，参与者似乎表达了更多积极的情绪。大多数人使用“高兴”、“感谢”、“激动”、“兴奋”或“好奇”等词，他们经常用“非常”或“真的”来强调这些感觉。他们中的大多数人都明确表示，他们想要加入DBP小组，他们很高兴被分配到这个小组。

134(菲律宾):：

这让我感觉很好我可以尝试一些可能对我有帮助的东西。我对它很满意。[…]我很高兴我在我以前的小组里。第一周之后，我很兴奋。

139(菲律宾):：

他们告诉我，我要吃的药丸可能是安慰剂，也可能不是。我为此心存感激。[……]我真的很想进入那种非此即彼的工作。

187(菲律宾):：

我很感激能参加双盲研究。我很想知道会发生什么事。我激动极了。

230(菲律宾):：

我希望我能被随机分配到注射薄荷油的那一组。这就是我想要的手臂(笑)。所以，结果很好。

311(菲律宾):：

我觉得双盲几乎让它变得更有趣。

矛盾在OLP

在OLP组中，参与者经常表现出矛盾的情绪或中立的反应。在频繁使用诸如“有点”、“可能”、“我猜”或“有点”等词汇时，对治疗的不确定性明显增加，而且在做出判断时的犹豫也很明显。一些OLP参与者承认他们最初更喜欢双盲组，但强调他们对OLP持开放态度。另一些人则表示，他们对自己的随机化漠不关心。

174(OLP):：

嗯，我记得我当时的反应非常中立，没有感到失望或，你知道，沮丧或任何类似的事情。

184 (OLP):：

我想要薄荷油。我对安慰剂有点怀疑，但我确实相信它与身心有联系，所以我对安慰剂持开放态度。我对此持开放态度。

091(OLP):：

嗯，我没有什么态度。

138(OLP):：

不，我没有偏好。

149 (OLP):：

我有点(有偏好)，尤其是在他讲了薄荷油的效果之后[…]，我就好像一下子就明白了。我想，那当然是个不错的选择，因为我喝薄荷茶。所以，我有点想参与其中。

271(OLP):：

我不知道我是否(有过偏好)。嗯，我不确定。我想我可能会更喜欢那张瞎了眼的。

关于治疗的思考

相似之处

安慰剂效应的潜在力量

两组中的大多数参与者都听说过或意识到“安慰剂效应的潜在力量”，并且他们承认，在研究过程中，安慰剂可能对改善他们的个人症状起到了作用。DBP和OLP参与者都认为安慰剂效应是他们症状改善的最可能的解释。

217(菲律宾):：

我认为这在很大程度上取决于它是否是安慰剂。也可能没有，比如安慰剂效应很强薄荷油实际上没有任何作用，这就是安慰剂效应。

184(OLP):：

吃了一种我以为是药物的东西，你知道，它会帮助我，是的。

187(菲律宾):：

如果是薄荷油的话那我也不知道它是怎么起作用的，只知道它能安抚肠胃。但我故意没有上网去看。所以，如果是安慰剂，那就是大脑和肠道的联系，我很满意。

对于少数参与者来说，关于安慰剂效应的讨论很自然地发展成了“身心联系”或“正念”的讨论。

311(菲律宾)：

我觉得很有趣的是，我们在医学上已经到了这个地步了我们可能意识到我们需要放弃某些药物，而要谈论正念和一些好的习惯，我想这些习惯能让我们的身体表现得更好。

112 (OLP)：

我相信我的内心，我是一个瑜伽爱好者，我相信这是一个巨大的身心联系，所以，嗯，我没有问题服用一些东西，重申一下，这不是一种对我有帮助的化学物质。[……][服用安慰剂的想法]实际上几乎强化了我，这绝对是一种身心联系，可能我也可以治愈，就像几乎像自我治愈一样。

差异

因果归因

尽管人们普遍承认安慰剂效应在各组间的作用，但OLP和DBP参与者对个人进步(或缺乏)的归因有所不同。我们发现，两种叙述(除了没有感到任何改善的参与者)都充满了对治疗结果和性质的不确定感，但这种不确定感的表达方式因组而异。参与者112的假设与我们的发现相似:

112 (OLP)：

[如果我在DBP组]，我可能会在我的脑海里问更多的问题，[为什么]我现在有症状[…]?我想我应该会有更多的思考，(甚至)会焦虑到底是哪一种，以及我的症状是如何与实际的安慰剂或非安慰剂相匹配的[……]如果我不知道，我可能只会对我的一些症状进行不同的归类。

dbp -被动参与治疗的归因

区分DBP参与者和OLP参与者经历的一个主要方面是前者在参与试验时经常进行的猜测(当然，OLP参与者没有这种猜测)。这包括试图找到线索来表明他们是被分配到安慰剂组还是薄荷组。然而，除了这种类型的猜测，我们发现DBP患者比OLP患者更不积极地参与治疗，正如我们下面所示，OLP患者有意识地试图接受OLP的新奇、反直觉和矛盾的本质。在DBP实验中，如果参与者感觉更好，他们就会赞同他们接受了薄荷油的说法。如果他们感觉没有什么不同，他们会更多地考虑是否服用了安慰剂。

214(菲律宾):：

我，我认为它对我有效，我发现我有一种明显的感觉，我服用了薄荷油。[……]而且奏效了。

309(菲律宾):：

我假设我，吃了薄荷，嗯它只是它说得通，它会让事情平静下来。

230(菲律宾):：

我想说，在第一次或第二次拜访后，也就是在一半的时候，我有点犹豫，如果我有安慰剂或薄荷油，我可能会选择哪一种。但直到上周，我才真正觉得可能是薄荷油的原因。

281(菲律宾):：

所以，我就想，“我想知道是哪一个。是安慰剂效应吗?是我的精神凌驾于肉体之上吗?我不知道。”

olp主动参与与安慰剂的归因

OLP参与者从一开始就知道他们服用的是一种惰性物质。服用OLP后症状改善的参与者提供了各种各样的解释。除了两名参与者说，“我不知道”，其他参与者提出了认知和情感上的解释，包括与医生见面的经历(这本身被认为是有益的)，

184(OLP):：

我想是来这里和医生见面。

“思维的力量”和大脑-肠道联系的存在，

138(OLP):：

就像我说的，这可能是大脑和肠道的关系，而我，你知道，非常相信这一点。

174 (OLP):：

有时候，我记得我在想，“好吧，你来了。你又吃了一颗药。这是另一种东西，你知道，你的神经元…你知道，解雇，还有这个……”你知道，所以我有点，喜欢，接受这个想法，我知道这不是药物，但这是一种可能会向我的大脑发送化学物质的东西，希望有一点效果。[……]我想我只是把它看作，“如果这是一件能支持你的，你的大脑，以便更好地连接你的内脏的事情，那么，嗯，为什么不试着接受它呢?”

对于服用药片的锻炼增加了他们对自己身体的意识或“正念”的想法，

256 (OLP):：

你知道，那是一种正念体验。但是它真的让我开始思考。我的意思是，整个过程都要记住，“哦，是的，我必须吃药，因为我在做这件事”，这让我更加意识到自己的感受。

184(OLP):：

它起作用是因为它就像精神凌驾于物质之上。

最后，我要说的是，只要积极尝试改变现状就能产生影响。

174(OLP):：

我记得我说过，“即使在心理上，我做的事情是为了让自己感觉更好，或者我是积极主动的，那，那可能会有影响。”

关于OLP的功效的解释诉诸于“思维的力量”，往往伴随着笑声、怀疑或怀疑，如下面的对话所示:

250 (OLP):：

一开始我有点怀疑，因为我在想，“这不是我吃的任何东西。”我知道这是安慰剂，所以它真的不像……一个真正的药物。所以我就想"我不知道这能不能成功"但也许，仅仅是一想到它，想要它成功?也许这样就成功了。[现在，]我认为[安慰剂]可能是有效的。我觉得如果你用心去做的话，我是说，我知道这听起来很奇怪，但是，事情确实是这样的。我不知道为什么它起作用了。我不知道这是不是，你知道，都是脑子里想出来的，因为你想。 […]

面试官:：

你把你的好转归功于安慰剂?

250(OLP):：

肯定。是的。

面试官:：

什么让你觉得是安慰剂吗?

250(OLP):：

我不知道，我想这只是我的想法(笑)。

面试官:：

任何想过它是如何或为什么有帮助的吗?

250(OLP):：

也许是因为我想用它来帮忙?(笑)[…]我希望它是它，这是帮助我的。

与此同时，一些OLP参与者认为安慰剂效应不会对他们自己起作用，而只会对其他人起作用，即使他们的问卷得分显示他们从OLP治疗中受益。很明显，他们不愿承认自己可能是安慰剂应答者，暗示肠易激综合征可能“都是他们自己想出来的”。

149 (OLP):：

我不会说我的态度不好，只是，我没想到安慰剂效应会对我起作用。尽管我知道它对很多人都有效。我不认为我完全属于那种人。但是，就像我说的，我真的没有想到我会成为一个——或者安慰剂效应会对我起作用的人。

[注:在整个研究结束后，我们检查了参与者的IBS严重程度评分，发现症状有显著改善。]

尽管感觉自己的症状有所改善的OLP参与者提供了各种可能的解释，但少数没有注意到任何症状改善的OLP参与者很快将失败归因于他们接受了惰性的东西。

138(OLP):：

嗯，因为(笑)里面没有足够的东西。

149 (OLP):：

我认为，只要知道这是一种安慰剂，而通常安慰剂不应该起任何作用。[……]如果我真的认为这是一种药物，或某种真的会有帮助的东西，我可能会更专注地服用[药片]。

307 (OLP)：

可能是因为我知道那是安慰剂。

定性和定量数据的关系

统计方法

为了将我们的定性数据与母试验的定量结果进行比较，我们采用了混合方法。通过提取参与者报告的量化数据症状改善而且归因从我们的定性数据中，我们创建了三个变量。首先，二分类变量改进是/否被试者表示他们的症状在试验期间有所改善(1分)还是没有改善(0分)。第二，变量改善的程度是为了进一步将这种主观改善划分为高(3)，中等(2)，轻度(1)或无(0)改善的体验。最后,变量归因的改进用于分类参与者是否认为他们的改善肯定是由于治疗(4)，而不是由于治疗(3)，而不是由于其他原因(2)或肯定由于其他原因(1)。那些说他们的症状在试验期间没有改善的参与者不包括在这第三个变量的分析中，因为如果他们没有实现改善，他们显然不能将他们的改善归因于任何原因。

在开标签和双盲条件下，这两个变量改进是/否而且改善的程度使用双变量相关性(斯皮尔曼[r_年代])和相应的量化变量，即参与者在IBS严重程度评分系统(IBS- sss)上的症状改善情况。IBS- sss是一种公认的IBS症状测量方法[19并作为母体试验的主要结果。IBS- sss下降至少50分被认为是临床有意义的改善，下降至少100分被认为是中等程度的改善，下降至少150分被认为是IBS症状的高度改善。因此，一对定量变量(是/否IBS-SSS改进而且IBS-SSS改善程度)对应于量化后的访谈变量，采用相同的编码方案，便于直接比较。来定量地确定参与者的归因的改进，从访谈中得到，取决于参与者的治疗条件，计算卡方检验。

结果:症状改善

我们发现，症状改善的定性和定量数据在DBP参与者中有很强的相关性，但在OLP参与者中没有。表2而且3.在两种治疗条件下，给出相应的访谈和问卷变量的双变量Spearman相关性。在双盲条件下(表2)，两个关于改善的是/否变量和两个关于改善程度的变量都有很强的相关性(都r_年代≥0.69;这两个p≤0.006)。这表明，在这一组中，参与者对症状改善的叙述描述和他们更客观的IBS-SSS分数基本一致。有趣的是，在开放标签条件下对应的相关性(表3.)只是非常弱(两者都是)r_年代≤0.16;这两个ps≥0.637)，表明OLP参与者的口头自我报告与他们使用验证问卷从基线到终点的测量值不同。

发现:改进的归因

在双盲条件下，报告他们的症状在试验期间有所改善的所有参与者都认为这种改善可能或甚至肯定是由于治疗，而在开放标签条件下，差异要大得多。只有4名开放标签的参与者认为他们的改善可能或肯定是由于治疗，而5人认为可能或肯定是由于其他原因(表4)．两组之间的差异具有统计学意义(Χ²[3] = 8.28;p= 0.041)，表明OLP参与者不愿意将他们的改善归因于这种矛盾的治疗。

本研究的定性数据在为期六周的随机对照试验(RCT)结束时进行评估，研究安慰剂对肠易激综合征(IBS)的影响，包括开放标签安慰剂(OLP)和双盲安慰剂(DBP)条件。OLP参与者知道他们接受的是安慰剂，而DBP参与者不知道他们接受的是安慰剂还是薄荷油来治疗他们的症状。为了探究他们的经历，我们在两组安慰剂治疗组的参与者结束试验后采访了他们。在我们的采访中，DBP组包括薄荷组的参与者，因为他们不知道他们的组分配，安慰剂和薄荷之间没有区别。在我们对访谈的定性分析中，我们发现了两个主要的兴趣主题:参与者对他们的群体分配的感受，以及他们在研究过程中对他们的待遇的思考。此外，我们将参与者关于症状改善的叙述与父母试验中评估的肠易激综合征严重程度的定量数据进行了比较。据我们所知，这篇论文是第一篇比较研究参与者对OLP和DBP治疗的经验，并采用定性和混合方法的方法。

在定性比较两个安慰剂组时，我们发现两个主要主题都有有趣的相似之处。大多数接受采访的OLP和DBP参与者对他们的治疗分配感到满意，并为他们没有被随机分到无药对照组而感到高兴。在没有被提示的情况下，他们中的许多人告诉我们，他们对自己的待遇充满希望和好奇。希望的发现是参与临床试验的主要动力——包括获得安慰剂的机会——这与我们之前对盲人安慰剂参与者的访谈的定性研究结果一致。8］．然而，我们的研究结果表明，希望的作用并不是双盲条件下的参与者所独有的，OLP参与者也以同样的方式提及希望，他们肯定会得到安慰剂。这可能与我们的参与者之前访问了许多医生和胃肠病学家没有成功的事实有关。虚拟语气' what if it helpful ?的立场似乎对OLP和DBP参与者都很重要。与此同时，据我们所知，对治疗的好奇还没有被报道为驱动安慰剂组的参与者。在我们的研究中，好奇心似乎至少是参与者参加并完成试验的一个原因——无论他们被分配到哪种情况。可以说，诚实的安慰剂本身可以作为一种治疗方法，这一新颖的想法引发了他们的好奇心。大多数接受采访的参与者都意识到“安慰剂效应的力量”，两个治疗组的参与者都承认，安慰剂效应可能有助于他们的症状改善。然而，值得注意的是，我们采访的参与者并没有明确提及积极治疗预期——无论是在他们进入试验时的初始态度，还是在他们对其经验的最终解释方面。

我们还发现了两个安慰剂组之间的差异。这在OLP和DBP参与者使用的语言中尤为明显。DBP参与者倾向于对他们的治疗分配充满热情，并主要使用强烈和积极的词汇来描述他们的感受，而OLP参与者则更加矛盾。他们对治疗表现出中立、不一致甚至冲突的感受，反映了他们对如何处理OLP的反直觉性的认知不协调和不确定。

在研究过程中，两组人对自己的治疗也有不同的想法和思考。大多数DBP参与者对治疗采取了相对被动的态度，等待药片的效果，并怀疑它们是薄荷还是安慰剂。他们对症状改善的归因更为直接——如果他们感觉好些了，他们肯定是吃了薄荷，如果他们感觉没有好些，他们的猜测就是安慰剂。这也得到了我们的量化数据的支持，这些数据表明，所有感觉症状改善的受访DBP参与者都认为这可能或甚至肯定是由于治疗。相比之下，我们注意到许多OLP参与者更积极地参与他们的治疗，有意识地反思其反直觉的本质。面对被提供惰性药物来治疗症状的矛盾难题，他们不仅认真反思和思考安慰剂的效果，还认真思考自己的症状、习惯和个人对自己感觉的影响。如果他们的症状在研究期间有所改善，确定原因就不像DBP那么简单了。事实上，OLP参与者提供了各种各样的可能解释。同样，这也得到了我们混合数据的支持，这些数据表明OLP参与者对他们的改善原因有不同的看法。只有当参与者感觉不到任何改善时，他们才会很快将其归因于药物的惰性。 This indicates that benefitting from OLP is often accompanied by flexibility in thinking and being involved in OLP may initiate flexible thinking processes. Participant 174 put it in a nutshell:“即使在心理上，我在做一些让自己感觉更好的事情，或者我在积极主动，这也会产生影响。”灵活思维是OLP效应的潜在预测因素或伴随因素，这一结论与最近的理论工作一致，强调转换认知集合的能力本身就是一种治疗因素。20.］．

有趣的是，我们的混合数据显示，只有在DBP中，而不是在OLP中，参与者的客观症状改善(在定量父母试验中评估)与他们对访谈的叙述一致。换句话说，当被问及他们是否感觉更好了以及到什么程度时，DBP参与者的答案与他们关于IBS改善的问卷数据高度相关，但OLP参与者的答案与他们的问卷分数有很大的偏差。似乎DBP参与者出于对其治疗分配的好奇而做出了特定的努力来监测症状变化，而在OLP访谈中症状监测主题并不明显。这一发现与最近在健康受试者中OLP和DBP镇痛的实验证据一致[21］．在这个实验中，OLP和DBP在降低客观测量的疼痛耐受方面是一样有效的，但这并没有反映在参与者对疼痛强度和不愉快的主观评级中，只有DBP参与者表示他们的治疗有镇痛效果。我们假设，将成功归因于没有“有效成分”的治疗可能会打破常识和理性思考，这可能不容易被研究参与者接受。此外，患者可能抗拒潜在的污名化，不愿意承认他们的肠易激综合征“是他们的臆想”，可以通过简单的安慰剂得到改善[22］．这表明，可能在临床中采用OLP的医生需要更好地告知患者无意识身体过程可能激活安慰剂效应的可能性[1，23］．在这种情况下，向患者解释OLP的改善是一个灵活和健康的中枢神经系统的标志，它可以无意识地调整疼痛信号，以减轻症状，减少治疗情况下的神经兴奋性可能是有帮助的。

我们的数据表明，接受两种不同安慰剂模型(DBP vs. OLP)治疗的患者有一些相似的经历(希望、好奇心、对安慰剂效应的意识)，但也有不同的经历(热情vs.矛盾心理、被动vs.主动参与)。这些定性的发现支持了一个正在出现的图景，即在多个分析层面上，不同的安慰剂治疗利用了不同的机制。例如，在我们发表的父母研究中，我们发现更高的基线期望预示着更高的双盲安慰剂反应[12]，这与过去几十年的广泛文献是一致的[24］．引人注目的是，在同一项研究中，我们在开放标签安慰剂中发现了相反的情况(预期的基线期望更高)较低的安慰剂效应)。基因数据似乎也表明了差异。最近的两项OLP遗传学研究检查了儿茶酚- o -甲基转移酶(COMT)多态性(rs4680和rs4818)的遗传变异，发现在OLP治疗中，rs4680高活性G-等位基因(G/G或G/A)或rs4818 C/G基因型报告了更显著的改善[25，26］．在双盲安慰剂随机对照试验中，rs4680 A等位基因纯合子(A/A)的参与者比G/G或G/A参与者更容易产生反应，OLP相反[27］．这些发现表明，即使是OLP和DBP与治疗反应的基因关联也可能不同。此外，OLP中涌现的神经成像证据表明，“与其他安慰剂效应不同，无预期的安慰剂镇痛(OLP)缓解疼痛可能主要参与低阶疼痛控制机制，而没有前额叶支持”[28，29］．

限制

我们的研究结果提供了参与者对OLP治疗与DBP治疗的不同经验的第一印象。由于本研究的定性性质，信度和效度有限，需要后续的定量研究来进一步探索并最终证实我们的发现。由于从我们的访谈数据中得到的量化变量可能存在偏见的风险，未来的研究应包括量化工具来衡量参与者对其症状改善的个人评价。此外，我们的混合方法分析缺乏正式的先验幂计算。我们利用数据的可用性进行了应该被认为是探索性的研究，但小样本量限制了从混合方法分析中得出的任何结论，在解释研究结果时必须考虑到这一点。此外，我们先验地决定只采访5名常规治疗(TAU)参与者，这给了我们解释不足的数据。与TAU参与者(以及潜在的未接受治疗的参与者)进行额外的访谈将有助于将他们的经历与安慰剂参与者的经历进行比较。此外，父母随机对照试验包括两种不同的安慰剂;只有OLP选项的随机对照试验和临床实践中，参与者的体验可能会有所不同。进一步的OLP定性研究可以解决这一局限性。 Even though the enteric coating of the peppermint pills is designed to eliminate smells, some of our participants in the double-blind condition might have detected a slight peppermint taste if they accidentally bit the capsules or experienced reflux after the intake. Although our team was not able to detect any odor of the capsules, we should have assessed blinding in our parent study on the assumption that any unblinding of the peppermint treatment might have increased positive responses to the active intervention. Nonetheless, we believe this possibility is unlikely, as data from our secondary paper comparing double-blind peppermint to double-blind placebo showed no difference in peppermint oil and placebo outcomes [17］．最后，由于我们只是在RCT结束时而不是在开始时采访了参与者，所以我们对参与者参与过程中所经历的认知和情感过程的结论是回顾性的。在解释我们的发现时需要考虑到这一点。

这项定性混合方法研究的结果表明，希望和好奇心可能是DBP和OLP治疗的中心。与此同时，与DBP参与者相比，OLP参与者表达了更多的矛盾情绪，并且更积极地参与治疗——从更实质性的认知或情感上的自我反思的意义上来说。然而，仅在DBP组中，参与者的症状改善回顾性报告与相应的定量问卷数据相关，而OLP组则不是这样。对OLP参与者来说，将疗效归因于安慰剂治疗似乎是一项挑战，特别是当他们可能也在考虑另一种积极干预(薄荷)的选择时。此外，对于许多患有功能性疾病的患者来说，对安慰剂的反应可能会保留“这都是你的想法”的旧污名。“(22］．我们的发现增加了最近出现的，但仍然不完整的各种不同的机制，可能涉及不同的安慰剂条件，并可能区分OLP和DBP效应。

本研究中使用和/或分析的数据集可根据合理要求从通讯作者处获得。

OLP:

非盲安慰剂

菲律宾:

双盲安慰剂

τ:

治疗像往常一样

个随机对照试验:

随机对照试验

肠易激综合症:

肠易激综合症

IBS-SSS:

IBS严重评分系统

COMT的:

Catechol-O-Methyltransferase

不适用。

该研究由NIH资助R01AT008573。TJK的部分资助来自治疗偶遇科学基金会。德国学术交流服务中心(Deutscher Akademischer Austauschdienst, DAAD)授予JWH博士后奖学金。GO的研究得到了经济和社会研究理事会的资助(拨款ES/V009664/1)。

作者指出

1. Julia W. Haas和Giulio Ongaro对这项工作做出了同样的贡献

作者和联系

1. 美国马萨诸塞州波士顿布鲁克兰大街330号，贝斯以色列女执事医疗中心/哈佛医学院消化内科

   Julia W. Haas, Eric Jacobson, Lisa A. Conboy, Judy Nee, Johanna Iturrino, Vikram Rangan, Anthony Lembo和Sarah Ballou

2. 安慰剂研究项目，贝斯以色列女执事医疗中心/哈佛医学院，马萨诸塞州波士顿

   Julia W. Haas, Giulio Ongaro, Eric Jacobson, Lisa A. Conboy, Ted J. Kaptchuk和Sarah Ballou

3. 伦敦政治经济学院人类学系，英国伦敦

   朱里奥Ongaro

4. 美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院全球卫生和社会医学系

   埃里克·雅各布森和泰德·j·卡普彻克

贡献

JWH:概念化;正式的分析;写作(初稿)。去:概念化;正式的分析;写作(初稿)。EJ:概念化;数据管理;写作(审查和编辑)。LAC:概念化; data curation; writing (review & editing). JN: Writing (review & editing). JI: Writing (review & editing). VR: Writing (review & editing). AL: Funding acquisition; writing (review & editing). TJK: Funding acquisition; conceptualization; writing (review & editing). SB: Conceptualization; supervision; writing (review & editing). All authors read and approved the final manuscript.

相应的作者

对应到莎拉侠盗双雄．

伦理批准和同意参与

贝斯以色列女执事医疗中心的人体受试者保护机构审查委员会通过了伦理和监管批准。我们的研究是根据COREQ的相关指引和规定进行和报告的。[16］．所有参与者均给予书面知情同意。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

作者声明他们没有竞争利益。

出版商的注意

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