摘要
早产仍然是新生儿和婴儿发病率的主要原因。来自美国的最新数据表明，在过去20年里，早产(包括与早产有关的)数量上升了30%。尽管在引进预防和治疗早产的新疗法方面做出了相当大的努力，但仍出现了这一增长，并强调需要从新的角度评估这一领域的研究。在这篇论文中，我们讨论了i)我们在预测、预防和治疗早产方面的知识的局限性和ii)未来改进我们方法的多学科策略。
背景
早产仍然是新生儿和婴儿发病率的主要原因。来自美国的最新数据显示，在过去20年里，早产(包括与早产有关的)数量上升了30%(从9.4%上升到12.5%)[1,2]，其中，少数民族和种族以及社会经济地位较低的妇女所占比例最高。尽管在引进预防和治疗早产的新疗法方面做出了相当大的努力，但这一增加强调了从新的角度评估这一领域研究的必要性。
部分问题是早产是一种多种病因的综合征，受大量遗传、生物/生物物理、心理社会和环境因素的影响(图)1)．正在形成的共识是，未来的研究工作需要集中在提高我们预测和诊断早产的能力，通过增加我们对相关病理生理机制的理解。对早产的更深入的机制理解，加上更好的预测工具，无疑将有助于将妇女适当地划分为风险群体，并促进有针对性的治疗药物的开发和临床干预的时机。然而，这类研究需要多学科视角和协调的方法来规划和资助研究项目。
早产是一种多种病因的复杂综合征，需要多学科的研究方法。
介质和机制
由于上述原因，不太可能有一种潜在的机制来解释所有妇女的早产。然而，目前感兴趣的两个相关过程包括感染和炎症的影响，以及子宫拉伸对肌层收缩力的影响[详情见[3.]]。感染或亚临床感染被认为发生在至少40%的早产中，在26周以下分娩中更为常见[4]和子宫拉伸被认为在多胎妊娠中影响子宫收缩的程度更大。尽管子宫组织和液体的微阵列和蛋白质组学研究将提供进一步的见解和新的研究方向，但我们对这些过程以及与早产相关的其他过程的理解仍然相对有限。然而，后续确定任何mRNA和蛋白质变化对功能的影响将是未来进展的基础。同样，这些过程在不同子宫组织(如子宫颈、胎膜、蜕膜和肌层)中的复杂相互作用以及母/胎遗传和环境的影响也需要深入研究。
预测和识别有早产风险的妇女
大量研究试图确定单一或组合的生物标志物(如细胞因子、胎儿纤维连接蛋白等)和物理测量(宫颈长度)，以检测有早产风险的妇女(表1)[4- - - - - -6］．有趣的是，已经确定的炎症相关生物标志物的数量。然而，除了少数关于胎儿纤维连接蛋白和细菌性阴道病的研究外，这些数据的局限性在于，测量结果通常是在妊娠20-24周的一次临床就诊中获得的，这最多只能提供动态过程的快照。此外，测量的时间并不一定是最佳的检测(和治疗)的妇女注定进入早期早产(< 26周)。在确定的无数标记中，只有颈部长度和床边胎儿纤维连接蛋白测量似乎被采用在英国的临床实践研究。因此，在目前的产前护理中，仍然依靠以前的怀孕史来确定高危妇女，这就排除了确定第一次怀孕的妇女。
“组学”技术(蛋白质组学、代谢组学、肽组学)的进步可能为检测有早产风险的妇女提供一种替代策略，无论胎儿的胎次如何[7,8］．事实上，已经报道了几种有用的多肽，包括钙粒蛋白和防御蛋白，使用这种方法[9- - - - - -12］．目前，这些调查往往仅限于分析来自已确定早产或已知风险增加的妇女的单一生物样本。未来的研究将受益于收集妇女的连续样本，以获得对疾病进展的机制洞察，以及确定用于低风险人群检测的候选生物标志物。
妇女的抗宫缩和预防治疗
尽管人们对早产的机制还不完全了解，但已经尝试了大量不同的干预策略。对有症状的妇女使用抗宫缩药物最多只能延长一到两天的妊娠期，临床使用的任何一类药物都没有明显比其他药物更有效[13］．预防治疗(例如前列腺素内过氧化物合酶2 (PTGS2)抑制剂和抗生素)最近试验的结果[14- - - - - -18]，阴道孕酮除外[19,20.，一直令人失望。这在一定程度上可能是由于我们无法确定那些最有可能从治疗中受益的妇女，以及在何时干预方面缺乏共识，如果对所涉及的病理生理事件有更多的了解，这种情况将大大改善。
当前的翻译研究策略
我们对早产劳动力研究的方法试图解决上面提出的一些批评。在托米婴儿慈善机构的支持下，我们为怀孕研究创造了一个多学科的环境，鼓励科学家和临床医生之间的双向互动。我们目前的策略是发展共同的研究主题和合作转化研究，以同时解决科学和临床问题。其中一个主题是了解炎症介质在早产中的作用(图2)．
图示感染/炎症可能影响子宫平滑肌最终导致早产的潜在机制．该模型的一些方面也与影响子宫颈和胎膜的过程有关。FHPA:胎儿下丘脑垂体肾上腺轴;PG,前列腺素。
基础研究集中在促炎细胞因子白细胞介素(IL) 1B可能影响子宫平滑肌兴奋性的机制。炎症细胞因子刺激人体肌层中PTGS2的表达和前列腺素的合成是有充分证据的[21,22］．然而，鉴于使用PTGS2抑制剂的临床研究结果令人失望[14，我们的研究重点一直在替代途径，特别是瞬时受体电位阳离子通道亚家族C蛋白(TRPC1-7;可以形成钙通道)，细胞因子可能通过这种途径影响子宫收缩能力(图)3.)．TRPC基因家族编码形成与存储操作钙进入(也称为电容性钙进入)和受体/基础钙进入通道相关的阳离子进入通道的蛋白质[23］．这些通道的激活负责调节一系列广泛的生理过程，包括激动剂诱导的收缩增强、细胞生长和钙敏感诱导的基因表达变化[23］．TRPC蛋白已在下段和上段组织和细胞中被发现[24- - - - - -27］．我们已经证明分娩妇女的肌层组织中TRPC3、4和6蛋白显著增加，并随后研究了诱导这些变化的潜在刺激因素[26］．工作假设提出，细胞因子将i)诱导钙信号，调节细胞蛋白的基因表达，包括促进子宫收缩的前列腺素信号级联的组成部分，ii)特别增强与增加收缩的钙可用性有关的通路的表达。
钙进入途径与TRPC蛋白相关．TRPC蛋白被认为可以形成存储操作和基础/受体操作的质膜钙通道(绿色所示)。受体操作的钙进入可发生在激动剂(如催产素或PGF)2α)与受体(R)结合，导致二酰基甘油(DAG)和IP增加3.(肌醇1 4 5-trisphosphate)。交互的IP3.与受体(ITPR)结合，导致肌浆网(SR)释放钙，并启动存储操作钙进入。
我们最近的研究明确表明，在来自早产妇女的高浓度阴道拭子中发现的IL1B，可增加人类子宫细胞的兴奋性[28]治疗的24小时内。这个时间点与在活的有机体内IL1B诱导动物在相似时间范围内收缩的观察[29］．具体来说，IL1B可以调节TRPC3(一个推定的钙通道)和SR Ca的蛋白表达2 +- atp酶，自发启动[Ca2 +］我振荡并增加钙流入通路和存储操作电流[26,28］．有趣的是，IL1B诱导的TRPC3表达增加似乎不受PTGS2介导的前列腺素合成的影响，因为尼美舒利(PTGS2特异性抑制剂)不会抑制这种反应[26］．然而，这并不排除前列腺素、花生四烯酸或前列腺素受体介导的反应成分通过TRPC3通道刺激钙进入的可能性。IL1B对TRPC3蛋白表达的诱导可能部分解释了分娩时子宫肌肉中TRPC3表达的增加，并为细胞因子诱导早产提供了可能的机制。这项工作正在扩大，以便进一步解剖信号级联，并确定炎症剂是否增强钙信号通路和调节人体肌层组织功能。
为了补充我们的科学研究，我们发起了一项新的研究(CLIC:对宫颈长度和炎症变化的机制调查;由行动医学研究资助)。众所周知，渐进式无症状宫颈缩短常可预防早产;炎症介质(如IL6、IL1B和肿瘤坏死因子)和基质金属蛋白酶与宫颈过早成熟有关[30.］．然而，尚不清楚炎症反应是先于宫颈缩短还是分娩本身的结果。这一机制纵向研究将探讨炎症是否与宫颈缩短有关，以及常用的干预措施是否会对这一过程产生影响。现正从若干高风险早产诊所招募妇女(遵照1996年《赫尔辛基宣言》)[31和一系列纵向生化和生物物理测量记录。多种基于“组学”的技术也将被用于洞察生化事件的时间性质，并可能识别新的生物标志物来预测风险。
结论
如果我们要在早产的预防、预测和治疗领域产生任何影响，我们需要重新审视我们当前的战略，并发展一种更多学科的方法来开展这一领域的研究。我们的合作小组的经验表明，科学家和临床医生之间的密切互动能够发展共同的研究主题，旨在提供对早产复杂病因的一个方面的洞察。预计类似的，但更大的研究网络的发展将最终成为理解早产完全综合征和改善母亲和婴儿预后的关键。
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确认
这篇论文是在欧盟项目SAFE(胎儿和新生儿评估网络的特殊无创进展)资助的一个研讨会上发表的。Ferring, Perkin Elmer和Serono公司支持论文的发表。上述工作是由汤米的婴儿慈善机构(Reg。慈善编号:1060508)和行动医学研究(Reg。慈善机构没有:208701)。MFRU目前的“早产”研究团队和外部合作者包括:Andrew Shennan教授、Philip Aaronson博士、Manju Chadiramani博士、Annette Briley女士、Fran Willey女士、Laura McCallum女士(伦敦国王学院);Michael Taggart博士(曼彻斯特大学);Philip Bennett教授、Mark Johnson博士和Dev Sooranna博士(帝国理工学院);Donna Slater博士(华威大学);尼克·奥尔西博士和奈杰尔·辛普森博士(利兹大学)以及Tg Teoh博士(伦敦圣玛丽医院)。
本文已发布的一部分怀孕和分娩2007年第7卷，补充1:第一和第二届欧洲早产研讨会的会议记录，胎儿和新生儿评估(SAFE)卓越网络的特殊无创进展。该补刊的全部内容可在网上查阅//www.mivven.com/1471-2393/7?issue=S1．
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研究早产的翻译方法。BMC怀孕分娩7(增刊1)，S8(2007)。https://doi.org/10.1186/1471-2393-7-S1-S8
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DOI：https://doi.org/10.1186/1471-2393-7-S1-S8
关键字
- Nimesulide
- 细菌性阴道炎
- 早产
- 宫颈长度
- 子宫收缩性