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辛伐他汀可调节奥氮平治疗的年轻大鼠棕色脂肪组织活性gydF4y2Ba

BMC药理学和毒理学gydF4y2Ba体积gydF4y2Ba21gydF4y2Ba，文章号:gydF4y2Ba48gydF4y2Ba（gydF4y2Ba2020gydF4y2Ba）gydF4y2Ba引用本文gydF4y2Ba

摘要gydF4y2Ba

背景gydF4y2Ba

近年来，儿童/青少年的第二代抗精神病药物(SGAs)处方呈指数级增长，这与显著体重增加和血脂异常的风险增加有关。他汀类药物被认为是减少sga引起的精神分裂症患者体重增加和血脂异常的潜在预防和治疗方法。然而，他汀类药物治疗sga引起的儿童和青少年血脂异常的效果尚不清楚。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba

为了研究他汀类药物干预逆转sga诱导的血脂异常的疗效，年轻Sprague Dawley大鼠口服奥氮平(1.0 mg/kg，gydF4y2Bat.i.dgydF4y2Ba)，辛伐他汀(3.0 mg/kg，gydF4y2Bat.i.dgydF4y2Ba)、奥氮平加辛伐他汀(O + S)或对照(对照组)治疗5周。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

与对照组相比，奥氮平治疗增加了体重增加、摄食量和饲养效率，而O + S联合治疗显著逆转了体重增加，但对摄食量没有显著影响。此外，奥氮平治疗引起了轻微但显著的体温下降，运动能力下降。仅奥氮平组空腹血糖、甘油三酯(TG)和总胆固醇(TC)水平显著升高，而O + S联合治疗显著改善了这些变化。仅在奥氮平组观察到肝脏中脂肪生成基因表达明显激活，棕色脂肪组织(BAT)中解偶联蛋白-1 (UCP1)和过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活物-1α (PGC-1α)表达下调。有趣的是，这些蛋白质的变化可以通过与O + B共同处理而逆转。gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba

辛伐他汀可有效改善奥氮平所致TC和TG升高。他汀类药物调节BAT活性可能是减少儿童和青少年患者SGAs引起的代谢副作用的部分机制。gydF4y2Ba

图形抽象gydF4y2Ba

同行评审报告gydF4y2Ba

背景gydF4y2Ba

近年，儿童/青少年的第二代抗精神病药物处方呈指数增长[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba］．然而，代谢副作用在使用包括奥氮平在内的SGAs治疗的精神分裂症患者中非常普遍[gydF4y2Ba4gydF4y2Ba，gydF4y2Ba5gydF4y2Ba，gydF4y2Ba6gydF4y2Ba］．多项研究表明，与成年人相比，年轻人更容易受到SGAs代谢副作用的影响[gydF4y2Ba7gydF4y2Ba，gydF4y2Ba8gydF4y2Ba，gydF4y2Ba9gydF4y2Ba］．在我们之前的研究中，我们证明了SGAs显著增加脂肪酸-(如gydF4y2BaFasngydF4y2Ba而且gydF4y2BaAccgydF4y2Ba1)和胆固醇生物合成基因(如gydF4y2BaHmgcsgydF4y2Ba而且gydF4y2BaHmgcrgydF4y2Ba，看gydF4y2Ba缩写gydF4y2Ba通过激活固醇调节元件结合蛋白(SREBP1和SREBP2) [gydF4y2Ba10gydF4y2Ba，gydF4y2Ba11gydF4y2Ba，gydF4y2Ba12gydF4y2Ba］．总的来说，SREBP1控制脂肪酸生物合成基因的表达，而SREBP2主要调控胆固醇生物合成基因的表达。srebp介导的肝脏脂肪生成激活是精神药物代谢副反应的一种新机制。gydF4y2Ba

在慢性SGA治疗下，能量消耗减少也是体重增加和糖脂代谢紊乱的关键因素[gydF4y2Ba13gydF4y2Ba，gydF4y2Ba14gydF4y2Ba，gydF4y2Ba15gydF4y2Ba，gydF4y2Ba16gydF4y2Ba］．棕色脂肪组织(BAT)是啮齿类动物脂质代谢的重要参与者，介导适应性产热过程，在维持能量稳态方面发挥重要作用[gydF4y2Ba17gydF4y2Ba］．BAT含有丰富的线粒体，线粒体内膜中含有解偶联蛋白1 (uncoupling protein 1, UCP1)，它能将ATP合酶与氧化磷酸化解偶联，以热的形式代替ATP耗散能量。UCP1基因转录主要由交感神经释放的去甲肾上腺素通过cAMP-PKA信号通路控制，作用于棕色脂肪细胞表面的β3-肾上腺素能受体。值得注意的是，慢性SGA治疗后BAT中的UCP1表达降低，导致对cAMP刺激的反应降低[gydF4y2Ba13gydF4y2Ba，gydF4y2Ba14gydF4y2Ba，gydF4y2Ba15gydF4y2Ba，gydF4y2Ba18gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

他汀类药物，3-羟基-3-甲基gutary3 - coa (HMG-CoA)还原酶抑制剂，被认为是减少sga引起的精神分裂症患者体重增加和血脂异常的潜在预防和治疗方法。阿托伐他汀(gydF4y2Ba19gydF4y2Ba]、洛伐他汀[gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba]，瑞舒伐他汀[gydF4y2Ba21gydF4y2Ba]，或辛伐他汀[gydF4y2Ba22gydF4y2Ba]降低了血脂异常精神病人的TC、LDL-C和TG。他汀类药物被发现是一种明显的降低胆固醇和降低家族性高胆固醇血症儿童风险的方法[gydF4y2Ba23gydF4y2Ba，gydF4y2Ba24gydF4y2Ba]，尽管他汀类药物治疗儿童和青少年sga诱导的血脂异常的效果尚未明确证明。gydF4y2Ba

他汀类药物是针对HMG-CoA还原酶的最有效的降胆固醇药物。有报道称阿托伐他汀具有抑制脂肪细胞分化的作用，这可能有助于他汀类药物的多效作用[gydF4y2Ba25gydF4y2Ba］．此外，阿托伐他汀治疗可加速肝脏对BAT活化产生的富含胆固醇的脂蛋白残体的吸收，从而增加降脂和抗动脉粥样硬化的作用[gydF4y2Ba26gydF4y2Ba］．然而，迄今为止，很少有研究阐明联合治疗他汀类药物是否可以通过干预BAT的产热作用来降低血脂。因此，本研究研究了辛伐他汀在预防奥氮平引起的体重增加和血脂异常的年轻大鼠模型中的作用。我们认为抑制srebp控制的HMG-CoA还原酶激活是他汀类药物改善SGAs所致血脂异常的重要机制，他汀类药物的降血脂作用可能部分通过激活BAT功能来实现。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba

动物、住房和药物治疗gydF4y2Ba

年轻雌性SD大鼠(45-55克，3周龄)来自中国动物资源中心，饲养环境为22°C，光照-黑暗周期为12小时，并允许自由饮水和标准实验室饲料(3.9千卡/克;10%的脂肪，74%的碳水化合物和16%的蛋白质)。在一周的习惯化后，训练大鼠自行服用0.3克的甜饼干面团颗粒(30.9%玉米淀粉，30.9%蔗糖，6.3%明胶，15.5%酪蛋白，6.4%纤维，8.4%矿物质和1.6%维生素)，为期一周，不服用药物。所有动物实验均按照国家卫生研究院《实验动物护理与使用指南》(Publication No. 85-23, amended 1985)进行，并经中国重庆西南大学药学院实验动物伦理委员会批准。在整个研究过程中，尽量减少动物的数量和它们的痛苦是我们的普遍做法。gydF4y2Ba

如图所示。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba， 36只幼鼠随机分为两组(gydF4y2BangydF4y2Ba= 18/组):奥氮平(1 mg/kg，礼来，美国)每天3次(gydF4y2Bat.i.dgydF4y2Ba.)和车辆(gydF4y2Bat.i.dgydF4y2Ba.)治疗2周。这两组人又被分为四个亚组(gydF4y2BangydF4y2Ba= 9)，再进行5周的治疗:(1)对照组(不含药物的甜曲奇面团球，gydF4y2Bat.i.dgydF4y2Ba);(2)仅使用奥氮平(1mg /kg，gydF4y2Bat.i.dgydF4y2Ba)，(3)辛伐他汀(3mg /kg，gydF4y2Bat.i.dgydF4y2Ba(4)奥氮平和辛伐他汀联合治疗(O + S)。在整个实验期间，每2天测量一次体重、摄食量和直肠温度。在乙醚麻醉下于第14天和第48天在EDTA管中采集血液，随后离心分离血浆，并保存在−80°C冷冻库中，直到检测。gydF4y2Ba

图1gydF4y2Ba
图1gydF4y2Ba

实验设计大纲gydF4y2Ba

全尺寸图像gydF4y2Ba

药物治疗7周后，将大鼠单独圈养并禁食10 h，在禁食的最后2 h中，将大鼠暴露在低温(16°C)下。在低温暴露结束时，采集血液，肩胛间BAT和肝脏，称重并冷冻于液氮中。这些组织样本储存在−80°C冷冻室，直到化验。gydF4y2Ba

大鼠直肠温度测定gydF4y2Ba

在正式测量直肠温度前，大鼠适应直肠探针(北京伊泰诺)10天。测量过程中，环境与大鼠生活环境保持一致，避免大鼠应激反应。测量在上午9:30进行(处理后2小时)。gydF4y2Ba

露天试验gydF4y2Ba

移动活动有助于能量消耗。为了确定奥氮平和/或辛伐他汀是否影响大鼠的运动活动，在上午09:00至下午17:00之间进行了露天实验。每只大鼠被放置在一个黑色矩形区域(50 × 50厘米)的中心gydF4y2Ba2gydF4y2Ba，高50厘米)在药物治疗的第43天。大鼠的行为由摄像机从顶部记录25分钟。通过Noldus观测器(Noldus信息技术，荷兰)分析身体运动。测量总移动距离(cm)。gydF4y2Ba

等离子体分析gydF4y2Ba

甘油三酯、总胆固醇和葡萄糖浓度使用检测试剂盒(中国建成)进行分析，该试剂盒在之前的研究中有详细描述[gydF4y2Ba27gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

Oil-red-O染色gydF4y2Ba

用低温切片机将大鼠冷冻肝脏和BAT切片，厚度为10 μm，用10%福尔马林固定30 min。脂滴检测采用Oil-Red-O (ORO)染色(Sigma-Aldrich, USA)。切片在ORO溶液中染色15分钟，然后用苏木精反染色30秒(Sigma-Aldrich, USA)。图像由倒置显微镜(Olympus, Japan)拍摄。gydF4y2Ba

实时定量PCR (qRT-PCR)gydF4y2Ba

使用Trizol试剂(TianGen, China)从组织样本中提取总RNA，并使用Transcriptor First Strand cDNA synthesis Kit (Roche, Germany)反转录cDNA合成。采用SYBR Green PCR Master Mix(美国应用生物系统公司)进行实时PCR。gydF4y2BaGapdhgydF4y2Ba而且gydF4y2Baβ肌动蛋白gydF4y2Ba作为内源性对照。gydF4y2Ba

Western blot分析gydF4y2Ba

用蛋白酶抑制剂鸡尾酒(定国，中国)从组织中均质提取蛋白质样本。将含有10 μg蛋白质的等分物装入10%十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶，转印迹到聚二氟乙烯膜(Bio-Rad)上，用5% BSA在tris缓冲盐水和0.1% ten -20中进行封闭，然后与UCP1 (1:1000, Santa Cruz, sc-6529)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARγ) (1:1000, Santa Cruz, sc-6285)、PPARγ辅激活剂1- α (PGC-1α) (1:1000, Santa Cruz, sc- 13067)的主要抗体孵育，PR结构域包含16 (PRDM16) (1:1000, Absin, abs104818)， PKA(1:1000，细胞信号技术，4782S)， p-PKA (pThr197)(1:1000，细胞信号技术，4781S)和β-ACTIN (1:2000, Santa Cruz, sc-47,778)。蛋白质可视化和电化学发光(ECL)检测试剂和薄膜曝光在化学发光成像系统(Tanon, China)上，使用Image-J分析。相对蛋白表达量随β-ACTIN的表达量归一化。gydF4y2Ba

统计分析gydF4y2Ba

所有数据均采用SPSS软件(IBM version 17.0, SPSS Inc.， USA)进行分析。数据采用Kolmogorov-Smirnov检验进行正态分布分析。应用单因素方差分析(one - one anova)分析第0周和第2周的体重、食物摄入量和直肠温度，以及食物效率、白色和棕色脂肪组织重量、运动活动、mRNA和蛋白质表达。从第3周到第7周，采用三向重复方差分析(OLANZAPINE×SIMVASTATIN×TIME为重复因素)分析体重增加、食物摄入量和体温。采用Pearson相关检验分析各测量值之间的关系。多重比较使用gydF4y2Ba因果gydF4y2BaDunnettgydF4y2BatgydF4y2Ba-将每个药物治疗组与对照组进行比较的测试。一个Mann-WhitneygydF4y2BaUgydF4y2Ba对无正态分布的数据进行检验。数据以均数±均数标准差(SEM)表示，当gydF4y2Bap < 0.05gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

体重增加gydF4y2Ba

如图所示。gydF4y2Ba2gydF4y2Baa，从第0周到第2周，时间和奥氮平因子之间有显著的相互作用(gydF4y2BaFgydF4y2Ba238gydF4y2Ba= 13.23,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001)。与对照组相比，奥氮平治疗从第8天起显著增加了体重增加(图。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba一个,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05)。三因素重复方差分析(以奥氮平×辛伐他汀×时间为重复测量指标)显示时间的主效应显著(gydF4y2BaFgydF4y2Ba16日,512gydF4y2Ba= 17.78,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001)。奥氮平和辛伐他汀因子之间有显著的相互作用(gydF4y2BaFgydF4y2Ba1、32gydF4y2Ba= 12.17,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05)。如图所示。gydF4y2Ba2gydF4y2Baa，在仅使用奥氮平的组中，持续的奥氮平治疗在整个5周治疗期间显著增加了体重增加(图。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba一个,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05)，而O + S联合治疗组在联合治疗4周后体重增加低于仅奥氮平治疗组(图2)。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba一个,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05)。gydF4y2Ba

图2gydF4y2Ba
图2gydF4y2Ba

奥氮平和/或辛伐他汀治疗对(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)体重增加，(gydF4y2BabgydF4y2Ba)体温，(gydF4y2BacgydF4y2Ba)食物摄入量及(gydF4y2BadgydF4y2Ba)大鼠在实验期间的摄食效率。大鼠口服奥氮平(1 mg/kg，gydF4y2Bat.i.dgydF4y2Ba)、辛伐他汀(3mg /kg，gydF4y2Bat.i.dgydF4y2Ba)、联合治疗(O + S)或对照(对照)7周。数据以均数±SEM (gydF4y2BangydF4y2Ba=每组9名)。gydF4y2Ba* p 0.05,gydF4y2Ba* * p 0.01比对照组，gydF4y2Ba# p 0.05与奥氮平组比较。O + S，奥氮平和辛伐他汀联合治疗gydF4y2Ba

全尺寸图像gydF4y2Ba

体温gydF4y2Ba

与对照组相比，奥氮平治疗组从第12天起体温显著降低(图。gydF4y2Ba2gydF4y2Bab,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05)。在过去5周，奥氮平因子和时间因子之间有显著的相互作用(gydF4y2BaFgydF4y2Ba16512年gydF4y2Ba= 2.1,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05)。与对照组相比，仅服用奥氮平组的体温仍显著降低(图2)。gydF4y2Ba2gydF4y2Bab,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05)。有趣的是，从第40天开始，O + S联合治疗组与仅使用奥氮平的组相比，体温的升高处于临界显著性(gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.083)。gydF4y2Ba

食物摄取量和饲养效率gydF4y2Ba

在前2周(0-14天)，TIME和奥氮平因子之间有显著的相互作用(gydF4y2BaFgydF4y2Ba238gydF4y2Ba= 446.87,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001)。与对照组相比，从第12天开始，奥氮平组的食物摄入量显著增加(图2)。gydF4y2Ba2gydF4y2Bac,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05)。从第3周到第7周，两组被分为四个亚组。在仅服用奥氮平的组中，观察到食物摄入量显著增加(gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05)。此外，与对照组相比，奥氮平处理显著提高了饲养效率(增加的体重克/消耗的食物克)。gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05)。然而，O + S联合治疗组与奥氮平单独治疗组在食物摄入量上无显著差异(图2)。gydF4y2Ba2gydF4y2Bac).此外，与奥氮平单独处理相比，O + S联合处理并不能有效降低饲养效率(增加的体重克数/消耗的食物克数)(图。gydF4y2Ba2gydF4y2Bad)。gydF4y2Ba

脂肪堆积gydF4y2Ba

如图所示。gydF4y2Ba3.gydF4y2Baa，与对照组相比，奥氮平处理大鼠的BAT体重显著升高(gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05)。BAT的组织学分析显示，奥氮平组与对照组的脂肪细胞大小或数量有显著差异(图2)。gydF4y2Ba3.gydF4y2BaB和c，gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.01)。重要的是，联合辛伐他汀治疗可降低BAT中脂滴含量。-60%,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05)，与奥氮平组相比，相对BAT重量降低(约为0.05)。-15%;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.093，图gydF4y2Ba3.gydF4y2BaB和c)。gydF4y2Ba

图3gydF4y2Ba
图3gydF4y2Ba

奥氮平和辛伐他汀联合治疗可减少脂肪组织中的脂肪堆积。gydF4y2Ba一个gydF4y2BaBAT质量;gydF4y2BabgydF4y2BaBAT中脂滴含量;gydF4y2BacgydF4y2Ba大鼠随机选择的BAT切片油红O染色的代表性图像。比例尺，100 μm。BAT中过多的脂质积累可能是BAT表型转换的标志。O + S，奥氮平、辛伐他汀联合治疗;棕色脂肪组织。gydF4y2Ba* p 0.05比对照组，gydF4y2Ba# p 0.05与奥氮平组比较gydF4y2Ba

全尺寸图像gydF4y2Ba

运动活动gydF4y2Ba

奥氮平因子对移动距离有显著影响(gydF4y2BaFgydF4y2Ba1、32gydF4y2Ba= 9.02,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05)。仅服用奥氮平组的移动距离明显少于对照组(gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05)。重要的是，接受辛伐他汀治疗的大鼠移动的总距离比对照组显著增加(gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05)(图gydF4y2Ba4gydF4y2Baa和b).总距离与体重增加呈负相关(gydF4y2BargydF4y2Ba=−0.334，gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05)。然而，在O + S联合治疗组和仅奥氮平组之间，没有发现明显的运动能力差异。gydF4y2Ba

图4gydF4y2Ba
图4gydF4y2Ba

奥氮平和/或辛伐他汀治疗对运动活动的影响。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba在奥氮平和/或辛伐他汀治疗第43天的露天试验中移动的总距离。gydF4y2BabgydF4y2Ba通过Noldus观测器跟踪野外测试中的移动活动。gydF4y2Ba* p 0.05,gydF4y2Ba* * p 0.01 vs.对照组gydF4y2Ba

全尺寸图像gydF4y2Ba

血清生化参数gydF4y2Ba

如表所示gydF4y2Ba1gydF4y2Ba服用奥氮平后，甘油三酯、总胆固醇和葡萄糖的水平都会升高gydF4y2Bap 0.05)高于对照组。当两组被分成四组时，长期的奥氮平治疗进一步导致甘油三酯、总胆固醇和葡萄糖保持在较高的水平(全部gydF4y2Bap 0.05、表gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)．与对照组相比，辛伐他汀组显著降低了甘油三酯和总胆固醇gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05，表gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)．奥氮平和辛伐他汀联合治疗可使甘油三酯、总胆固醇和葡萄糖水平恢复到正常水平gydF4y2Bap 0.01、表gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)．体重增加与甘油三酯呈正相关(gydF4y2BargydF4y2Ba= 0.487,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.01)。gydF4y2Ba

表1奥氮平治疗第14天血浆中平均甘油三酯、总胆固醇和葡萄糖水平(mmol/l) (gydF4y2BangydF4y2Ba= 18)gydF4y2Ba
全尺寸表gydF4y2Ba
表2奥氮平和/或辛伐他汀治疗第48天血浆中平均甘油三酯、总胆固醇和葡萄糖水平(mmol/l) (gydF4y2BangydF4y2Ba= 9)gydF4y2Ba
全尺寸表gydF4y2Ba

肝脏mRNA表达水平gydF4y2Ba

如图所示。gydF4y2Ba5gydF4y2Ba一个,gydF4y2BaSrebp2gydF4y2Ba(无花果。gydF4y2Ba5gydF4y2BaA，增加1.71倍，gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05)及其靶基因gydF4y2BahmgcrgydF4y2Ba(无花果。gydF4y2Ba5gydF4y2BaB，增加2.70倍，gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05)和gydF4y2BahmgcsgydF4y2Ba(无花果。gydF4y2Ba5gydF4y2BaC，增加1.94倍，gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05)均显著上调。此外，肝脏也有上调gydF4y2Ba如gydF4y2Ba与对照组相比，奥氮平处理大鼠的mRNA表达。gydF4y2Ba5gydF4y2Bad, 2.6倍,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05)。与…的变化一致的gydF4y2Ba如gydF4y2Ba1、mRNA的表达gydF4y2BaFasngydF4y2Ba，但不是gydF4y2BaAccgydF4y2Ba1，经奥氮平处理后显著增加(图;gydF4y2Ba5gydF4y2Bae, 2.1倍,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05)。辛伐他汀作为HMG-CoA还原酶抑制剂，显著影响mRNA的表达gydF4y2BaHmgcrgydF4y2Ba(0.69倍下降,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.01)。因此，O + S共处理显著降低gydF4y2Ba如gydF4y2Ba1，gydF4y2BaHmgcrgydF4y2Ba而且gydF4y2BaFasngydF4y2Ba奥氮平增加了转录水平。的增长gydF4y2BaSrebp2gydF4y2Ba而且gydF4y2BahmgcsgydF4y2BaO + S联合治疗组观察mRNA表达。肝脏组织学分析显示，奥氮平单独治疗显著促进了脂滴在肝脏的积累，而O + S联合治疗则减少了脂滴(图2)。gydF4y2Ba5gydF4y2BaG和h，gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.01)。如图所示。gydF4y2Ba5gydF4y2Bag、h, O + S联合治疗组ORO阳性染色明显低于奥氮平单独治疗组(gydF4y2Ba∼gydF4y2Ba减少45.51%,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.01)。gydF4y2Ba

图5gydF4y2Ba
图5gydF4y2Ba

奥氮平、辛伐他汀及辛伐他汀联合奥氮平对肝脂水平的影响。胆固醇生物合成和脂肪酸合成相关基因的肝脏mRNA表达:gydF4y2BaSrebp2gydF4y2Ba（gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)，gydF4y2BaHmgcrgydF4y2Ba（gydF4y2BabgydF4y2Ba)，gydF4y2BaHmgcsgydF4y2Ba（gydF4y2BacgydF4y2Ba)，gydF4y2BaSrebp1gydF4y2Ba（gydF4y2BadgydF4y2Ba)，gydF4y2BaFasngydF4y2Ba（gydF4y2BaegydF4y2Ba),gydF4y2BaAcc1gydF4y2Ba（gydF4y2BafgydF4y2Ba)．gydF4y2BaggydF4y2Ba肝脏的脂质水平。ORO染色数据。gydF4y2BahgydF4y2Ba大鼠随机选择的肝脏部分油红O染色的代表性图像。比例尺，100 μm。数值为平均值±SEM。＊gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05;**gydF4y2BapgydF4y2Ba与对照组相比< 0.01;gydF4y2Ba# p 0.05,gydF4y2Ba# # p 0.01比单纯奥氮平组gydF4y2Ba

全尺寸图像gydF4y2Ba

棕色脂肪组织中产热基因的蛋白和mRNA水平gydF4y2Ba

与对照组相比，奥氮平处理显著降低了UCP1的蛋白质水平(- 59%，gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.01，图;gydF4y2Ba6gydF4y2Baa和e)和PGC-1α (- 26%，gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05，图;gydF4y2Ba6gydF4y2Bac和e)在BAT中，但没有PRDM16。然而，仅奥氮平治疗组PPARγ表达显著增加(+ 42%，gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.01，图;gydF4y2Ba6gydF4y2Bab和e)。与奥氮平单独处理相比，O + S联合处理显著增加了UCP1的表达(+ 48%，gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05，图;gydF4y2Ba6gydF4y2Baa和e)。UCP1蛋白水平与体重增加呈负相关(gydF4y2BargydF4y2Ba=−0.516，gydF4y2Bap 0.01)。gydF4y2Ba

图6gydF4y2Ba
图6gydF4y2Ba

奥氮平和/或辛伐他汀治疗对UCP1蛋白水平的影响(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)， pparγ (gydF4y2BabgydF4y2Ba)， pgc-1α (gydF4y2BacgydF4y2Ba)及PRDM16 (gydF4y2BadgydF4y2Ba的mRNA表达gydF4y2BaUcp1gydF4y2Ba（gydF4y2BafgydF4y2Ba)，gydF4y2BaPparγgydF4y2Ba（gydF4y2BaggydF4y2Ba)，gydF4y2BaPgc-1αgydF4y2Ba（gydF4y2BahgydF4y2Ba),gydF4y2BaPrdm16gydF4y2Ba（gydF4y2Ba我gydF4y2Ba)。Western blots的代表性条带示于(gydF4y2BaegydF4y2Ba)．取对照组的平均值为100%进行归一化处理，表示为mean±SEM。gydF4y2Ba* p 0.05比对照组，gydF4y2Ba# p 0.05,gydF4y2Ba# # p 0.01比单纯奥氮平组gydF4y2Ba

全尺寸图像gydF4y2Ba

与蛋白质水平的变化一致，有显著的降低gydF4y2BaUcp1gydF4y2Ba(−45%,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05，图;gydF4y2Ba6gydF4y2Baf)和gydF4y2BaPgc-1αgydF4y2Ba(−40%,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05，图;gydF4y2Ba6gydF4y2Bah)与对照组相比，奥氮平组的mRNA表达。mRNA表达gydF4y2BaPparγgydF4y2Ba与对照组相比，奥氮平治疗显著增加(+ 40%，gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05，图;gydF4y2Ba6gydF4y2Bag).与仅奥氮平组相比，O + S联合治疗上调gydF4y2BaUcp1gydF4y2Ba(+ 88%,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.01，图;gydF4y2Ba6gydF4y2Baf)和gydF4y2BaPgc-1αgydF4y2Ba(+ 43%,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05，图;gydF4y2Ba6gydF4y2BaH)表达，但不是gydF4y2BaPparγgydF4y2Ba而且gydF4y2BaPrdm16gydF4y2Ba基因(图。gydF4y2Ba6gydF4y2BaG和i)。gydF4y2Ba

为了进一步评估辛伐他汀是否可以通过PKA依赖通路增强UCP1的表达，我们检测了camp依赖蛋白激酶(PKA)和磷酸化PKA (p-PKA)蛋白的表达。奥氮平处理大鼠的BAT中p-PKA减少(- 48%，gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05，图;gydF4y2Ba7gydF4y2Bab和d)，尽管我们没有检测到O + S联合处理组和仅奥氮平组之间与PKA信号通路相关的蛋白显著增加。gydF4y2Ba

图7gydF4y2Ba
图7gydF4y2Ba

奥氮平通过降低BAT中PKA通路的激活抑制UCP1的表达:gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba), p-PKA (gydF4y2BabgydF4y2Ba)， p-PKA/PKA(gydF4y2BacgydF4y2Ba)及(gydF4y2BadgydF4y2Ba)波段的量化。取对照组的平均值为100%进行归一化处理，表示为mean±SEM。gydF4y2Ba* p 0.05比对照组，gydF4y2Ba# p 0.05,gydF4y2Ba# # p 0.01比单纯奥氮平组gydF4y2Ba

全尺寸图像gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba

在过去的二十年中，许多临床试验已经证明SGAs的使用(特别是奥氮平和氯氮平)会导致儿童/青少年显著的体重增加和血脂异常[gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba］．与临床报告一致，本研究显示奥氮平(1 mg/kg，gydF4y2Bat.i.dgydF4y2Ba)导致体重增加、BAT质量、食物摄入量、喂养效率显著增加，并使年轻大鼠循环甘油三酯、总胆固醇和葡萄糖升高。我们的数据进一步显示，奥氮平治疗降低了运动活动和体温，此外，它下调了UCP1和PGC-1α中关键产热基因的蛋白质水平和转录表达。此外，我们发现与辛伐他汀联合治疗可以改善奥氮平诱导的血脂异常，抑制转录水平gydF4y2BaHmgcr, Srebp1和FasngydF4y2Ba，并逆转了奥氮平处理后BAT中UCP1和PGC-1α水平的下降。结果表明，辛伐他汀联合治疗除了其众所周知的靶向“HMG-CoA还原酶”的作用外，还可能通过抑制srebp控制的HMG-CoA还原酶激活和调节产热基因的转录反应来改善奥氮平诱导的血脂异常，至少在部分程度上，通过上调UCP1来增加能量消耗。gydF4y2Ba

与之前的研究一致，我们的研究结果表明，奥氮平治疗显著增加了体重增加、总累积摄食量和提高了喂养效率[gydF4y2Ba13gydF4y2Ba，gydF4y2Ba28gydF4y2Ba］．食物摄入量与体重增加呈正相关，这表明体重增加可能是由于能量摄入的增加[gydF4y2Ba29gydF4y2Ba］．我们的研究结果进一步证实，奥氮平治疗降低了自主运动活动和体温[gydF4y2Ba14gydF4y2Ba，gydF4y2Ba18gydF4y2Ba］．然而，Lord等人发现，当小鼠被喂食复合高脂肪饮食时，奥氮平增加了能量消耗[gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba］．众所周知，BAT在应对低温和过量营养(适应性产热)时维持能量稳态方面起着至关重要的作用。因此，高脂肪饮食可以刺激小鼠的适应性产热[gydF4y2Ba31gydF4y2Ba，gydF4y2Ba32gydF4y2Ba］．未来的研究应该阐明在SGAs管理下，不同的饮食习惯是否会改变能量稳态的不同方面。重要的是，仅在奥氮平组中观察到BAT中脂滴的积累和UCP1和PGC-1α蛋白水平的降低，这表明BAT激活降低。已知UCP1基因受PRDM16直接调控，PRDM16可通过与PGC-1a相互作用招募到UCP1基因增强子[gydF4y2Ba33gydF4y2Ba］．此外，β-肾上腺素能受体介导的cAMP-PKA信号通路可刺激产热活动[gydF4y2Ba34gydF4y2Ba］．在我们的研究中，奥氮平单独处理极大地抑制了PKA磷酸化，从而下调了UCP1的蛋白表达，进一步降低了BAT的产热能力。本研究的数据进一步揭示，减少能量消耗，特别是产热和运动活动，可能有助于长期SGA治疗引起的持续体重增加，特别是在儿童/青少年时期[gydF4y2Ba35gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

目前，FDA已批准将他汀类药物洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀用于≥10岁的家族性高胆固醇血症儿童[gydF4y2Ba36gydF4y2Ba，gydF4y2Ba37gydF4y2Ba］．辛伐他汀为崩解口服片剂，可用于儿科人群。因此，根据FDA指南，本研究选择3.0 mg/kg (t.i.d)辛伐他汀与奥氮平联合治疗(1例患者1天≈30 mg) [gydF4y2Ba38gydF4y2Ba］．与对照组相比，只接受辛伐他汀治疗34天的年轻大鼠在体重增加、食物摄入量和体温方面没有显著变化。值得注意的是，与辛伐他汀联合治疗可能减少奥氮平治疗引起的体重增加。在临床研究中，他汀类药物与体重的微小减轻有关[gydF4y2Ba39gydF4y2Ba，gydF4y2Ba40gydF4y2Ba]，但观察到甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和非高密度脂蛋白胆固醇均显著下降[gydF4y2Ba21gydF4y2Ba］．HMG-CoA还原酶是他汀类药物治疗的靶点。我们证实了先前的发现，辛伐他汀降低mRNA的表达gydF4y2BaHmgcrgydF4y2Ba从而降低血浆TC水平[gydF4y2Ba41gydF4y2Ba，gydF4y2Ba42gydF4y2Ba］．此外，联合辛伐他汀可通过下调脂肪酸合成相关基因的mRNA表达水平，如gydF4y2BaSrebp1gydF4y2Ba而且gydF4y2BaFasngydF4y2Ba．有趣的是，O + S共处理组对奥氮平诱导的BAT产热抑制有显著影响，特别是UCP1和其他褐变核心调控因子(PGC-1α)的蛋白表达和转录水平，这与体重增加减少和能量消耗增加有关[gydF4y2Ba43gydF4y2Ba］．我们的数据显示UCP1蛋白水平与体重增加呈负相关(gydF4y2BargydF4y2Ba=−0.516，gydF4y2Bap 0.01)。因此，我们推测辛伐他汀可能通过影响BAT的产热作用来进一步改善脂质代谢紊乱。令人惊讶的是，联合治疗对体温的影响在最初的辛伐他汀介入治疗中没有检测到，仅在联合治疗4周后才出现。虽然脂肪酸是BAT产热的主要燃料，但维持克雷布斯循环需要很高的葡萄糖[gydF4y2Ba44gydF4y2Ba］．由于O + S联合治疗不能有效降低血糖水平，这可以解释为什么辛伐他汀的生热作用导致体温缓慢上升。gydF4y2Ba

我们的研究有一些局限性。首先，只使用雌性大鼠。在临床上，女性患者发生sga引起的体重增加和其他代谢副作用的风险远高于男性[gydF4y2Ba45gydF4y2Ba，gydF4y2Ba46gydF4y2Ba，gydF4y2Ba47gydF4y2Ba］．内分泌因素可能影响抗精神病药物代谢不良反应的性别特异性。例如，卵巢激素雌二醇在奥氮平诱导的雌性大鼠嗜食症中起着重要作用[gydF4y2Ba48gydF4y2Ba］．此外，我们和其他实验室已经在雌性大鼠中建立并验证了奥氮平诱导的体重增加模型[gydF4y2Ba28gydF4y2Ba，gydF4y2Ba29gydF4y2Ba，gydF4y2Ba49gydF4y2Ba，gydF4y2Ba50gydF4y2Ba］．然而，最近的一份报告显示，雌性小鼠完全不受奥氮平诱导的急性高血糖的影响[gydF4y2Ba51gydF4y2Ba］．奥氮平对能量平衡的影响涉及许多因素，包括性别、种族甚至物种。其次，在本研究中，我们没有检测辛伐他汀治疗是否会改变奥氮平的清除/降解。尽管一些荟萃分析澄清了他汀类药物辅助治疗可以改善精神症状，无论是阴性症状还是阳性症状[gydF4y2Ba52gydF4y2Ba]，在精神分裂症患者中，抗精神病药物与心血管药物联合使用之间存在药物-药物相互作用[gydF4y2Ba53gydF4y2Ba］．应特别注意评估抗精神病药物和心血管药物之间的有害相互作用。此外，在我们的研究中，将大鼠安置在它们的热中性区(29-31°C)以下可能导致生热作用的激活，以保护它们的核心温度，这限制了结果的临床可译性[gydF4y2Ba54gydF4y2Ba，gydF4y2Ba55gydF4y2Ba］．虽然在室温(22°C)下有一个对照，但这是一个限制。当老鼠处于热中性状态时，这可能更符合人类生物学。gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba

总之，辛伐他汀可能有助于改善与长期奥氮平治疗相关的代谢异常。辛伐他汀的降血脂作用可能与激活BAT功能有关。这些发现支持辛伐他汀通过调节能量消耗来改善奥氮平引起的体重增加的潜在机制。由于相互作用和相关不良反应的高风险，在使用心血管药物和抗精神病药物时应特别注意[gydF4y2Ba53gydF4y2Ba，gydF4y2Ba56gydF4y2Ba］．未来的研究评估非典型抗精神病药物与他汀类药物的联合使用，可能有助于倾斜收益与风险比的平衡，有利于目前处方的抗精神病药物的更大收益。gydF4y2Ba

数据和材料的可用性gydF4y2Ba

在本研究过程中产生或分析的所有数据均可根据合理要求从通讯作者处获得。我们声明，手稿中描述的材料，包括所有相关原始数据，将免费提供给任何希望将其用于非商业目的的科学家，而不违反参与者的机密性。gydF4y2Ba

缩写gydF4y2Ba

sga:gydF4y2Ba

第二代抗精神病药物gydF4y2Ba

o + s:gydF4y2Ba

奥氮平加辛伐他汀gydF4y2Ba

TG:gydF4y2Ba

甘油三酸酯gydF4y2Ba

TC:gydF4y2Ba

总胆固醇gydF4y2Ba

UCP1:gydF4y2Ba

解偶联蛋白1gydF4y2Ba

PGC-1α:gydF4y2Ba

过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活剂-1αgydF4y2Ba

PPARγ:gydF4y2Ba

过氧化物酶体增殖物激活受体gydF4y2Ba

PRDM16:gydF4y2Ba

PRD1-BF1-RIZ1同源域含16gydF4y2Ba

PKA:gydF4y2Ba

camp依赖性蛋白激酶gydF4y2Ba

p-PKA:gydF4y2Ba

磷酸化PKAgydF4y2Ba

β-:gydF4y2Ba

3-hydroxy-3-methylgutaryl-COAgydF4y2Ba

蝙蝠:gydF4y2Ba

棕色脂肪组织gydF4y2Ba

SD:gydF4y2Ba

Sprague-DawleygydF4y2Ba

奥罗:gydF4y2Ba

Oil-Red-O染色gydF4y2Ba

发射极耦合逻辑:gydF4y2Ba

电化学发光gydF4y2Ba

扫描电镜:gydF4y2Ba

均值的标准误差gydF4y2Ba

,如:gydF4y2Ba

固醇调节元件结合蛋白gydF4y2Ba

FasngydF4y2Ba：gydF4y2Ba

脂肪酸合成酶gydF4y2Ba

Acc1gydF4y2Ba：gydF4y2Ba

乙酰辅酶a羧化酶gydF4y2Ba

HmgcsgydF4y2Ba：gydF4y2Ba

3-羟基-3-甲基鳄梨酰coa (HMG-CoA)合成酶gydF4y2Ba

HmgcrgydF4y2Ba：gydF4y2Ba

3-羟基-3-甲基鳄梨酰coa (HMG-CoA)还原酶gydF4y2Ba

参考文献gydF4y2Ba

  1. Al-Dhaher Z, Kapoor S, Saito E, Krakower S, David L, Ake T, Kane JM, Correll CU, Carbon M.首次使用阿立哌唑、奥氮平、喹硫平和利培酮治疗青少年的激活和镇静作用。中国青少年心理药物杂志，2016;26:458-70。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba公共医学中心gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  2. Mattai AK, Hill JL, Lenroot RK。治疗早发性精神分裂症。《柯奥平精神病学》2010;23:304-10。gydF4y2Ba

    PubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  3. 非典型抗精神病药物在儿童和青少年中的安全性和药代动力学。儿科药物。2013;15:217-33。gydF4y2Ba

    PubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  4. 邓C.抗精神病药物对食欲、体重和胰岛素抵抗的影响。中国内分泌杂志，2013;gydF4y2Ba

    谷歌学者gydF4y2Ba

  5. 杨晓明，王晓明，王晓明。抗精神病药物对体重增加风险的meta分析。NPJ精神分裂症，2018;4:12。gydF4y2Ba

    PubMedgydF4y2Ba公共医学中心gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  6. Tek C, Kucukgoncu S, Guloksuz S, Woods SW, Srihari VH, Annamalai a .抗精神病药物诱导的首发精神病患者体重增加:抗精神病药物作用差异的荟萃分析。《早期干预精神病学》2016;10:193-202。gydF4y2Ba

    PubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  7. 儿童和青少年的代谢综合征和抗精神病药物。Harefuah. 2011; 150:791-6 814,813。gydF4y2Ba

    PubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  8. Correll CU, Penzner JB, Parikh UH，莫卧儿T, Javed T, Carbon M, Malhotra AK。识别和监测儿童和青少年中第二代抗精神病药物的不良事件。儿童青少年精神病诊所。2006;15:177-206。gydF4y2Ba

    PubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  9. Arango C, Giraldez M, mercanor - naranjo J, Baeza I, Castro-Fornieles J, Alda JA, Martinez-Cantarero C, Moreno C, de Andres P, Cuerda C，等。第二代抗精神病药物在儿童和青少年中的应用:一项为期6个月的前瞻性队列研究。中国青少年精神病学杂志。2014;53:1179-90。gydF4y2Ba

    PubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  10. 苏艳，刘霞，连娟，邓超。pparγ的表观遗传组蛋白调控及其相关途径与奥氮平诱导的代谢紊乱有关。Pharmacol res 2020;155:104703。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  11. 科学代表2017;7:2762。gydF4y2Ba

    PubMedgydF4y2Ba公共医学中心gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  12. 刘霞，邓超，曹松，龚军，王广斌，胡春春。急性期口服奥氮平对大鼠脂肪酸和胆固醇代谢相关基因表达的影响。生命科学学报，2015;gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  13. 连娟，黄晓峰，派娜，邓超。利用倍他司汀预防奥氮平诱导的体重增加:慢性奥氮平治疗大鼠模型的研究。公共科学图书馆，2014;9:e104160。gydF4y2Ba

    PubMedgydF4y2Ba公共医学中心gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  14. 张强，连娟，何敏，邓超，王辉，黄晓峰。奥氮平降低雌性大鼠棕色脂肪组织产热和运动活动。《神经-精神药理学生物精神病学》2014;51:172-80。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  15. Kristof E, Doan-Xuan QM, Sarvari AK, Klusoczki A, cher- posovszky P, Wabitsch M, Bacso Z, Bai P, Balajthy Z, Fesus L.氯氮平修饰人脂肪细胞诱导褐变的分化程序。《翻译精神病学》2016;6:e963。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba公共医学中心gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  16. Gothelf D, Falk B, Singer P, Kairi M, Phillip M, Zigel L, Poraz I, Frishman S, Constantini N, Zalsman G，等。在接受奥氮平治疗的男性青少年精神分裂症住院患者中，体重增加与增加的食物摄入量和低习惯活动水平相关。精神病学杂志2002;159:1055-7。gydF4y2Ba

    PubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  17. 姚旭，单山，张勇，应华。棕色脂肪组织研究的最新进展。细胞生物学杂志，2011;1:35。gydF4y2Ba

    PubMedgydF4y2Ba公共医学中心gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  18. Stefanidis A, Verty AN, Allen AM, Owens NC, Cowley MA, Oldfield BJ。产热作用在抗精神病药物引起的体重增加中的作用。肥胖(银泉)。2009; 17:16-24。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  19. Haghighi M, Khodakarami S, Jahangard L, Ahmadpanah M, Bajoghli H, Holsboer-Trachsler E, Brand S.在一项随机双盲临床试验中，辅助阿托伐他汀可改善重度重度抑郁症患者的抑郁症状和血脂值。《精神病学杂志》2014;58:109-14。gydF4y2Ba

    PubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  20. Ghanizadeh A, Rezaee Z, Dehbozorgi S, Berk M, Akhondzadeh S.洛伐他汀辅助治疗精神分裂症:一项初步随机双盲安慰剂对照试验。精神病学决议2014;219:431-5。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  21. De Hert M, Kalnicka D, van Winkel R, Wampers M, Hanssens L, van Eyck D, Scheen A, Peuskens J.瑞舒伐他汀治疗精神分裂症和分裂情情性障碍患者严重血脂异常的研究。临床精神病学杂志。2006;67:1889-96。gydF4y2Ba

    PubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  22. Ojala K, Repo-Tiihonen E, Tiihonen J, Niskanen L.他汀类药物在使用第二代抗精神病药物治疗精神病患者血脂异常时有效。精神药理学杂志。2008;22:33-8。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  23. Radaelli G, Sausen G, Cesa CC, Santos FS, Portal VL, Neyeloff JL, Pellanda LC。家族性高胆固醇血症儿童的他汀类药物治疗和剂量:荟萃分析。Arq胸罩心脏。2018;111:810-21。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba公共医学中心gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  24. Humphries SE, Cooper J, Dale P, Ramaswami U, FHPRS集团。英国儿科家族性高胆固醇血症登记:他汀类药物相关的安全性和1年生长数据。中华临床杂志。2018;12:25-32。gydF4y2Ba

    PubMedgydF4y2Ba公共医学中心gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  25. Mauser W, Perwitz N, Meier B, Fasshauer M, Klein J.阿托伐他汀直接促脂肪作用:分化状态依赖性诱导细胞凋亡，调节内分泌功能，抑制葡萄糖摄取欧洲药物学杂志。2007;54:37 - 46。gydF4y2Ba

    PubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  26. Hoeke G, Wang Y, van Dam AD, Mol IM, Gart E, Klop HG, van den Berg SM, Pieterman EH, Princen HMG, Groen AK，等。阿托伐他汀加速清除活化棕色脂肪产生的脂蛋白残余，进一步减少高胆固醇血症和动脉粥样硬化。动脉粥样硬化。2017;267:116-26。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  27. 刘霞，连娟，胡春春，邓超。倍他司汀联合治疗通过调节肝脏ampkala - srebp -1和pparalpha -依赖通路改善慢性奥氮平所致大鼠血脂异常。Pharmacol res 2015; 100:36-46。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  28. 邓超，连杰，派娜，黄晓峰。使用倍他司汀减少奥氮平引起的体重增加副作用:在大鼠模型中的研究。《精神药理学杂志》2012;26:1271-9。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  29. 黄晓峰，邓晨。奥氮平治疗与代谢功能障碍的剂量效应研究。Behav Brain Res. 2011; 217:337-46。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  30. Lord CC, Wyler SC, Wan R, Castorena CM, Ahmed N, Mathew D, Lee S, Liu C, Elmquist JK。非典型抗精神病药奥氮平针对血清素受体2C导致体重增加。《临床投资杂志》，2017;gydF4y2Ba

    PubMedgydF4y2Ba公共医学中心gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  31. 哈伯德K, Shome A, Sun B, Pontre B, McGregor A, Mountjoy KG。慢性高脂肪饮食加剧两性二态Pomctm1/tm1小鼠肥胖。内分泌学。2019;160:1081 - 96。gydF4y2Ba

    PubMedgydF4y2Ba公共医学中心gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  32. 范勇，李志强，张志强。n-3多不饱和脂肪酸的适应性产热研究进展。生物化学学报。1864;2019:59-70。gydF4y2Ba

    谷歌学者gydF4y2Ba

  33. 饭田山，陈伟，中代，大沼勇，罗德。PRDM16通过与中介亚基MED1相互作用增强棕色脂肪特异性Ucp1基因的核受体依赖转录。基因开发2015;29:308-21。gydF4y2Ba

    PubMedgydF4y2Ba公共医学中心gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  34. 罗梁孟W X,陈H, H,白J,李G,张问,小T,他年代,张Y, et al。Rheb通过pde4d5依赖性cAMP-PKA信号通路的下调抑制白色脂肪组织的褐变。糖尿病。2017;66:1198 - 213。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba公共医学中心gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  35. 德桑蒂，连娟，黄晓峰，邓晨。早期抗精神病药物治疗对成年大鼠抑郁样行为、焦虑样行为和运动行为的长期影响。精神药理学杂志。2016;30:204-14。gydF4y2Ba

    PubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  36. Shafiq N, Bhasin B, Pattanaik S, Pandhi P, Venkateshan SP, Singh M, Malhotra S.一项评估他汀类药物治疗儿童家族性高胆固醇血症疗效的荟萃分析。中华临床药物学杂志2007;45:448 - 55。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  37. 他汀类药物和儿童:我们何时治疗谁?循环。2007;116:594-5。gydF4y2Ba

    PubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  38. Contrera JF, Matthews EJ, Kruhlak NL, Benz RD.基于人体最大推荐日剂量的QSAR建模，估计I期临床试验中的安全起始剂量和未观察到的影响水平。Regul Toxicol Pharmacol. 2004; 40:185-206。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  39. Al-Rasheed NM, Al-Rasheed NM, Hasan IH, Al-Amin MA, Al-Ajmi HN, Mohamad RA, Mahmoud AM。辛伐他汀通过减轻大鼠氧化应激和炎症来改善糖尿病心肌病。《氧化医学细胞》2017;2017:1092015。gydF4y2Ba

    谷歌学者gydF4y2Ba

  40. 韩伟，李娟，唐宏，孙玲。辛伐他汀治疗肥胖哮喘小鼠模型与改善血脂异常和降低瘦素水平相关。生物化学与生物物理学报，2017;gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  41. Mangravite LM, Medina MW，崔j, Pressman S, Smith JD, Rieder MJ, Guo X, Nickerson DA, Rotter JI, Krauss RM。LDLR和HMGCR序列变异对辛伐他汀降脂反应的联合影响中华心血管病杂志2010;30:1485-92。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba公共医学中心gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  42. Borthwick F, Mangat R, Warnakula S, jacom - sosa M, Vine DF, Proctor SD。辛伐他汀治疗可上调代谢综合征啮齿类动物模型肠道脂质分泌通路。动脉粥样硬化。2014;232:141-8。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  43. Petrovic N, Walden TB, Shabalina IG, Timmons JA, Cannon B, Nedergaard J.附睾衍生白色脂肪细胞培养的慢性过氧化物酶体增殖物激活受体γ (pparγ)激活揭示了一群具有热生能力的含有ucp1的脂肪细胞，在分子上与经典的棕色脂肪细胞不同。中国生物化学杂志，2010;gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  44. Weir G, Ramage LE, Akyol M, Rhodes JK, Kyle CJ, Fletcher AM, Craven TH, Wakelin SJ, Drake AJ, Gregoriades ML，等。人体棕色脂肪组织在温暖条件下的大量代谢活动和冷诱导的局部甘油三酯的脂解。Cell Metab, 2018; 27:1348-55。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba公共医学中心gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  45. Gebhardt S, Haberhausen M, Heinzel-Gutenbrunner M, Gebhardt N, Remschmidt H, Krieg JC, Hebebrand J, Theisen FM。抗精神病药物引起的体重增加:长期体重病程的预测因素和系统分类。中华精神病学杂志2009;43:620-6。gydF4y2Ba

    PubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  46. Seeman MV。抗精神病药物的次要影响:女性的风险高于男性。精神分裂症，2009;35:937-48。gydF4y2Ba

    PubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  47. 黄晓峰，邓晨。雌性大鼠对奥氮平致体重增加的敏感性——离临床还远?精神分裂症Res. 2010; 116:299-300。gydF4y2Ba

    PubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  48. Skrede S, Gonzalez-Garcia I, Martins L, Berge RK, Nogueiras R, Tena-Sempere M, Mellgren G, Steen VM, Lopez M, Ferno J.卵巢分泌物缺乏逆转奥氮平在雌性大鼠体内的合成代谢作用。国际神经精神药物杂志，2017;20:1005-12。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba公共医学中心gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  49. 崔，B，李国强，李国强。长期输注奥氮平和氯氮平对雌雄大鼠摄食量和体重增加的影响。生命科学学报，2007;26(2):344 - 344。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba公共医学中心gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  50. 王志强，王志强，王志强，等。奥氮平致大鼠体重增加的实验研究。精神药理学杂志2002;16:291-6。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  51. Medak KD, Townsend LK, Hahn MK, Wright DC。雌性小鼠对急性奥氮平诱导的高血糖有保护作用。心理神经内分泌学。2019;110:104413。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  52. 沈慧，李睿，闫睿，周欣，冯霞，赵敏，肖慧。他汀类药物辅助治疗精神分裂症患者的meta分析及意义。精神病学决议2018;262:84-93。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  53. 王晓明，王晓明，王晓明，等。抗精神病药物与抗精神病药物相互作用对心血管疾病的不良反应。药典代表2020;72:350-9。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  54. Ganeshan K, Chawla A.加热小鼠以模拟人类疾病。内分泌杂志，2017;13:458-65。gydF4y2Ba

    PubMedgydF4y2Ba公共医学中心gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  55. McKie GL, Medak KD, Knuth CM, Shamshoum H, Townsend LK, Peppler WT, Wright DC。笼温影响小鼠运动的急性和慢性代谢适应。中国生物医学工程学报，2019;gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  56. 罗伊R，阿吉坦A，约瑟夫A，马蒂迪UV, KS。血脂异常患者他汀类药物诱导的糖尿病新发:一项回顾性研究中国生物医学工程学报，2019;31(6):383-7。gydF4y2Ba

下载参考gydF4y2Ba

确认gydF4y2Ba

我们感谢西南大学心理学院的高军所做的动物行为测试。gydF4y2Ba

资金gydF4y2Ba

重庆市科技攻关计划重点项目(cstc2016shmsxm80102)、重庆市海归创业创新支持计划(cx2018089)、中央高校基本科研业务费专项(XDJK2018B037和XDJK2018D027)、南县市科技合作基金(18SXHZ0443)资助。邓获得了国家卫生与医学研究委员会(NHMRC)项目拨款(APP1104184)的支持。gydF4y2Ba

作者信息gydF4y2Ba

作者指出gydF4y2Ba

  1. 刘雪梅和冯希玉对这项工作做出了同样的贡献，应该被认为是共同第一作者。gydF4y2Ba

作者及隶属关系gydF4y2Ba

  1. 西南大学医学研究所药学院，重庆400715gydF4y2Ba

    刘雪梅，冯希玉，刘璐，曾艳萍，胡昌华gydF4y2Ba

  2. 重庆市制药过程与质量控制工程技术研究中心，重庆400715gydF4y2Ba

    刘雪梅，胡昌华gydF4y2Ba

  3. 伍伦贡大学医学与分子视野学院，伍伦贡，新南威尔士州，2522，澳大利亚gydF4y2Ba

    曹国伟邓gydF4y2Ba

  4. 抗精神病药研究实验室，伊拉瓦拉健康和医学研究所，伍伦贡，新南威尔士州，2522，澳大利亚gydF4y2Ba

    曹国伟邓gydF4y2Ba

  5. 川北医学院，南充，637000gydF4y2Ba

    刘陆gydF4y2Ba

作者gydF4y2Ba
  1. Xuemei刘gydF4y2Ba
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  2. 西域冯gydF4y2Ba
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  3. 曹国伟邓gydF4y2Ba
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  4. 刘陆gydF4y2Ba
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  5. 砚曾gydF4y2Ba
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  6. 昌华胡gydF4y2Ba
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贡献gydF4y2Ba

CHH和XML负责文献搜索并设计实验。XYF进行动物处理。XYF、XML和YPZ进行脂质测定、Q-PCR和Western blot。LL、XML和CD进行了统计分析，并准备了初稿。所有作者都参与并批准了最终稿。gydF4y2Ba

相应的作者gydF4y2Ba

对应到gydF4y2Ba昌华胡gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

道德声明gydF4y2Ba

伦理批准并同意参与gydF4y2Ba

所有动物实验均按照国家卫生研究院《实验动物护理与使用指南》(Publication No. 85-23, amended 1985)进行，并经中国重庆西南大学药学院实验动物伦理委员会批准。gydF4y2Ba

发表同意书gydF4y2Ba

不适用。gydF4y2Ba

相互竞争的利益gydF4y2Ba

作者声明没有相互竞争的经济利益。gydF4y2Ba

额外的信息gydF4y2Ba

出版商的注意gydF4y2Ba

伟德体育在线施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。gydF4y2Ba

补充信息gydF4y2Ba

附加文件1。gydF4y2Ba

原始图片,无花果。6修改。gydF4y2Ba

附加文件2。gydF4y2Ba

原始图片,无花果。7修改。gydF4y2Ba

权利和权限gydF4y2Ba

开放获取gydF4y2Ba本文遵循知识共享署名4.0国际许可协议，允许以任何媒介或格式使用、分享、改编、分发和复制，只要您对原作者和来源给予适当的署名，提供知识共享许可协议的链接，并注明是否有更改。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的创作共用许可协议中，除非在材料的信用额度中另有说明。如果材料未包含在文章的创作共用许可协议中，并且您的预期使用不被法定法规所允许或超出了允许的使用范围，您将需要直接获得版权所有者的许可。如欲查看本牌照的副本，请浏览gydF4y2Bahttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/gydF4y2Ba．创作共用公共领域奉献弃权书(gydF4y2Bahttp://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/gydF4y2Ba)适用于本条所提供的资料，除非在资料的信用额度中另有说明。gydF4y2Ba

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刘X，冯X，邓C。gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba辛伐他汀可调节奥氮平治疗的年轻大鼠棕色脂肪组织活性。gydF4y2BaBMC Pharmacol ToxicolgydF4y2Ba21gydF4y2Ba， 48(2020)。https://doi.org/10.1186/s40360-020-00427-0gydF4y2Ba

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关键字gydF4y2Ba

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BMC药理学和毒理学gydF4y2Ba

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