在瑞士队列中对出生后生长和早产儿视网膜病变(G-ROP)标准的回顾性验证

背景

目前使用的早产儿视网膜病变(ROP)筛查标准在预测需要治疗的ROP方面具有较高的敏感性，但特异性较低;超过90%的检查婴儿没有发生需要治疗的ROP(1型ROP)。G-ROP研究组开发了一种新的基于体重增加的预测模型，以增加筛查标准的特异性，并尽可能降低眼科检查的次数。这项回顾性队列研究旨在从外部验证瑞士队列的G-ROP筛查标准。

方法

从筛查日志中回顾性检索并分析了2015年1月至2019年12月在伯尔尼Inselspital进行ROP筛查的645名早产儿的数据。G-ROP筛选标准包括6个触发参数，适用于数据完整的婴儿。为了确定G-ROP预测模型对需要治疗的ROP的性能，计算了敏感性和特异性。

结果

322名婴儿的完整数据被纳入分析。所有被排除的婴儿均未出现1型ROP。通过应用G-ROP模型中的6项标准，214名婴儿被标记进行筛查:其中14名发展为1型ROP, 9名发展为2型ROP, 43名发展为轻度ROP。预测需治疗ROP的敏感性为100% (CI, 0.79-1.00)，特异性为41% (CI, 0.35 -0.47)。实施新的G-ROP筛查标准将使进入ROP筛查的婴儿数量减少约三分之一。

结论

需要治疗的ROP总体患病率较低(2.15%)。先前发布的G-ROP算法的性能参数在瑞士队列中是可重复的。重要的是，所有需要治疗的婴儿都得到了正确的识别。通过使用这些新的标准，筛选检查的负担可以大大减轻。

早产儿视网膜病变(ROP)是高收入国家儿童视力损害的主要可预防原因之一[1］．为防止ROP的不良后果，我们机构所有出生体重(BW) < 1500 g和胎龄(GA) < 32周的婴儿均根据英国早产儿视网膜病变筛查指南进行反复眼科检查[2］．即使许多极早产儿出现一定程度的ROP，他们中的大多数不需要任何治疗。事实上，在目前筛查标准的检查婴儿中，只有不到10%的婴儿发展到需要ROP(1型ROP)的治疗。因此，绝大多数眼科检查都是在从不需要干预的儿童身上进行的[3.］．

为了减少筛查的负担，几个小组提出了替代标准[3.，4，5，6，7，8，9］．最有前途的算法之一，G-ROP模型，是利用一个大型数据库[10，11］．它基于6个触发标准的评估:胎龄(GA)小于28周，出生体重(BW)小于1051克，出生后10至19天(PNA)体重增加小于120克，PNA 20至29天体重增加小于180克，PNA 30至39天体重增加小于170克，或脑积水。G-ROP模型已经在几个种群中得到验证，[12，13，14]这是至关重要的，因为早产儿的特征取决于他们的社会经济环境[15］．

为了在瑞士队列中外部验证新型G-ROP预测模型并确定性能，在具有代表性的本地队列中对G-ROP筛选标准进行了回顾性测试。

这项回顾性观察性研究由伯尔尼当地伦理委员会(KEK 2020-01064)批准，并根据《赫尔辛基宣言》和相关指南和法规进行。伦理委员会放弃了书面知情同意。数据以不确定的格式存储在伯尔尼大学医学院临床试验单元和伯尔尼大学医院Inselspital托管的REDCap®数据库中。

所有数据都在伯尔尼大学医院Inselspital进行回顾性检索，该医院是瑞士8家新生儿重症监护三级医院之一。在流域地区，主要的种族是白种人，每年大约有14,500名儿童出生。平均有168名新生儿出生在32周以下或出生体重在1501克以下[16］．

收集并分析了2015年1月至2019年12月期间接受视网膜ROP筛查的早产儿(GA < 37周)的数据。根据当地医院政策，根据英国筛查指南确定新生儿是否需要进行ROP筛查[2］．此外，根据当地指南，BW < 2000g和任何类型的氧气补充的早产儿额外进入筛查。在顺利完成临床疗程并从我们的三级机构出院后，所有婴儿都按照英国指南定期在周边医院或私人诊所进行随访[2］．

从新生儿医疗记录中回顾性检索ROP结果，以及顺序体重测量、婴儿GA、BW、性别和脑积水状况。ROP结局代表疾病病程中所达到的最晚期阶段，分为1型ROP、2型ROP和低级别ROP。轻度ROP的定义是:轻度视网膜病变超出正常发育范围，但严重程度不足以满足2型ROP的标准。数据集不完整的婴儿数据被排除在最终分析之外。重要的是，没有一个数据缺失的婴儿发展为1型ROP。

对于有完整数据集的婴儿，采用g - rop预测模型的6个标准(胎龄(GA)小于28周、出生体重(BW)小于1051 g、PNA 10 ~ 19天体重增加小于120 g、PNA 20 ~ 29天体重增加小于180 g、PNA 30 ~ 39天体重增加小于170 g或脑积水)。只要在婴儿中满足这些参数中的任何一个，它就有资格根据该算法进行ROP筛选。当婴儿不符合6项标准中的任何一项时，根据G-ROP模型，不需要进行视网膜ROP检查[11］．

G-ROP预测范式的性能是通过计算预测1型ROP的敏感性和特异性来确定的。此外，采用Wilson评分法计算95%置信区间。

共有645名早产儿接受了30-37 PMA之间的视网膜检查。其中322个有完整的数据集，它们被包括在最终的分析中。70名婴儿发展为ROP: 14名发展为ROP 1型，9名发展为ROP 2型，47名发展为低级别ROP(图2)。1)．表中总结了这些儿童的特征1．该队列的中位体重为1050 g，中位GA为28.4周。共有323名关于体重增加的信息不完整的婴儿被排除在研究之外。在排除的婴儿中，中位体重为1490克，中位GA为32.3周。9例被排除的儿童ROP评分较低，不需要干预。值得注意的是，他们都没有出现1型ROP。

散点图说明G-ROP标准对筛选指征的影响。在这个图表中，每个研究对象都由其胎龄(GA)和出生体重(BW)表示。目前使用的ROP筛选纳入阈值由红线表示。G-ROP准则中GA和BW的阈值由黑线表示。所有在红色区域孵化的婴儿都不符合G-ROP标准的ROP筛选。根据当地指南，所有补充氧气的早产儿(GA < 37周)也进入ROP筛查，无论体重如何。这些婴儿(n= 6)表示在图的右上角的浅蓝色孵出区域。这些儿童都没有发生ROP。与ROP相关的临床结果由单个数据点的形状表示。用黑色三角形表示的婴儿发育为1型ROP，用正方形表示的婴儿发育为2型ROP，用黑圈表示的婴儿发育为低水平ROP。在一系列眼底检查中，光圈显示的婴儿没有任何ROP的临床证据

全尺寸图像

通过应用G-ROP模型，215名儿童触发了警报(表2)2)．所有需要ROP治疗的婴儿均通过BW < 1051 g和/或GA < 28周这两个参数进行识别。因此，G-ROP模型正确地对所有14名ROP类型1的儿童、所有9名ROP类型2的儿童和47名低级别ROP儿童中的43名儿童发出警报。未被G-ROP算法标记的4个儿童仅发展为低级别ROP。他们都有ROP的额外危险因素:坏死性小肠结肠炎、动脉导管未闭和长时间的氧气补充，无论是否诊断为支气管肺发育不良[11］．

在该队列中，G-ROP标准用于预测需要ROP的治疗的敏感性为100% (CI, 0.79-1.00)，特异性为41% (CI, 0.35 -0.47)。因此，与目前使用的筛选标准相比，使用G-ROP算法进行筛选的婴儿将减少108名[2其中4个最终发展为低机械钻速，但没有1型或2型机械钻速。这表明，在该队列中，G-ROP算法可以安全地将ROP筛查的指征降低33%。

所有1型和2型ROP患儿均被G-ROP模型正确识别。4名ROP等级较低的儿童未被G-ROP算法标记，因此未进入筛选。有趣的是，根据医疗记录，这些婴儿都表现出与ROP相关的额外危险因素。然而，预测需要ROP的治疗方法的敏感性为100%，预测低ROP的敏感性为91%。在日常临床实践中实施新的G-ROP筛查标准将使筛查婴儿数量减少约三分之一。在G-ROP算法的其他验证研究中也发现了类似的结果[12，13，14］．

Larsen等人提出，将筛查指南中的GA阈值修改为< 30周将降低筛查检查的负担，并对筛查项目的敏感性产生可接受的影响[3.］．事实上，应用< 30周的改良GA限制不会改变该队列中预测治疗所需ROP的筛查敏感性。这些发现表明，目前的筛查指南可以重新评估和优化。然而，即使在高度发达的医疗保健系统中，提高进入ROP筛查的门槛也有可能无法发现需要视力保护干预措施的婴儿。

有一些限制需要考虑。其中一些不局限于本研究，但更普遍地适用于任何临床环境下的ROP筛查标准:社会经济背景的影响不允许对结果进行泛化。虽然在一些高收入国家，验证研究中G-ROP标准预测1型ROP的敏感性为100%，[11，12]较低的敏感性(91.9%)已被建议在较不成熟的医疗保健系统，如土耳其[13］．这些差异可能是由于低收入和中等收入国家不同的新生儿护理做法和早产儿的不同特征造成的[15］．在瑞士和德国，只有不到1%的30周GA >婴儿接受了需要ROP的治疗，[3.，17]但在墨西哥，超过三分之一的32周GA >早产儿可能会发展为1型ROP [18］．此外，在对氧气补充控制不那么严格的国家，需要仔细注意，因为当婴儿接受过量氧气补充治疗时，出生后体重增加并不是ROP的可靠预测因素[14］．因此，在采用任何新标准之前，在人群中验证它们是极其重要的。

本研究的局限性在于回顾性设计和单中心设置。此外，由于数据是在第三级保健中心记录的，其政策是尽可能及时地将患者转移到离家近的外围医院，许多婴儿的数据不完整，因此被排除在最终分析之外。然而，根据事后敏感性分析，预测1型ROP的敏感性是相同的，包括所有645名儿童。在目前情况下，由于伯尔尼大学Inselspital医院是我们地区唯一提供ROP治疗的中心，因此错过需要治疗的疾病的可能性非常低。

总之，需要ROP治疗的总体患病率较低(2.15%)。先前报道的G-ROP算法的性能参数在这个瑞士队列中是可重复的。重要的是，所有需要婴儿的治疗都得到了正确的识别。通过使用这些新的标准，进入ROP筛查的婴儿数量可以减少约三分之一。这些发现表明，目前的筛查指南可以优化，G-ROP算法似乎是一个适合在更大人群中进行评估的起点。

由于隐私问题，在当前研究期间生成和/或分析的数据集不能公开，但可根据合理要求从通信作者处获得。

作者要感谢Sheila Appadoo建立了REDCap^®数据库。

一个也没有。

作者及隶属关系

1. 瑞士伯尔尼大学伯尔尼大学附属医院眼科

   Nithursa Vinayahalingam和Andreas Ebneter

2. 瑞士伯尔尼大学伯尔尼大学医院Inselspital新生儿科

   简·麦克杜格尔和奥拉夫·阿伦斯

贡献

NV收集、分析和解释患者资料，撰写手稿草稿，并获得该手稿的伦理批准。JMD监督数据收集并帮助解释数据。OA通过编写从医疗记录中提取的脚本来促进数据收集，并有助于对数据的解释。AE建立了研究的概念，监督数据收集，起草了数据注册表，并且是撰写手稿的主要贡献者。所有作者都阅读并批准了最终手稿的提交，并同意对作者自己的贡献负责，并确保与工作的任何部分的准确性或完整性相关的问题，即使是作者没有亲自参与的问题，都得到了适当的调查、解决，并在文献中记录了解决方案。

相应的作者

对应到Andreas Ebneter．

伦理批准并同意参与

这项回顾性观察性研究得到了伯尔尼当地伦理委员会(Kantonale Ethikkommission Bern, KEK 2020-01064)的批准。由于不确定的数据处理和研究的回顾性性质，不需要知情同意。

发表同意书

不适用

相互竞争的利益

Andreas Ebneter目前是瑞士巴塞尔F. Hoffmann-La Roche有限公司的员工。

出版商”年代的注意

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