经常和少吃肉、吃鱼和素食者的癌症风险:对英国生物银行参与者的前瞻性分析

背景

吃素越来越受欢迎，一些证据表明，总体而言，吃素可能与较低的癌症风险有关。然而，对于特定的癌症部位，证据有限。我们的目的是评估素食和非素食饮食与所有癌症，结直肠癌，绝经后乳腺癌和前列腺癌风险的关系，并探讨这些关联之间潜在的中介作用。

方法

我们对472,377名英国生物银行参与者进行了前瞻性分析，他们在招募时没有癌症。根据招募时填写的饮食问题，参与者被分为常规肉食者(n = 247,571)、低肉食者(n = 205,385)、食鱼者(n = 10,696)和素食者(n = 8685)。使用多变量校正Cox回归来估计饮食组中所有癌症发病率和单独癌症部位的风险比(HR)和95%置信区间(CI)。

结果

在平均11.4年的随访后，确定了54,961例癌症，包括5882例结直肠癌，7537例绝经后乳腺癌和9501例前列腺癌。与经常吃肉的人相比，少吃肉、吃鱼或吃素的人患所有癌症的风险都较低(HR: 0.98, 95% CI: 0.96-1.00;0.90, 0.84 - -0.96;0.86, 0.80-0.93)。与经常吃肉的人相比，少吃肉的人患结肠直肠癌的风险更低(0.91,0.86-0.96);然而，这种联系在性别上存在异质性(p= 0.007)，在不同的饮食组中，男性呈负相关，但在女性中没有。绝经后素食妇女患乳腺癌的风险较低(0.82,0.68-0.99)，在调整体重指数(BMI;0.87, 0.72 - -1.05);在中介分析中，BMI被发现可能介导观察到的关联。在男性中，吃鱼或吃素的人患前列腺癌的风险较低(分别为0.80,0.65-0.99和0.69,0.54-0.89)。

结论

低肉食者患结肠直肠癌的风险较低，这与之前的证据一致，表明肉类摄入会产生不利影响。素食女性患绝经后乳腺癌的风险较低可能是由于她们的身体质量指数较低。目前尚不清楚在所有癌症和前列腺癌中观察到的其他差异是否反映了任何因果关系，还是由于其他因素，如残留混杂或癌症检测的差异。

癌症是世界范围内死亡的主要原因[1]，而在英国，2017年28%的死亡可归因于癌症[2，3.，4］．结直肠癌、乳腺癌和前列腺癌合计占英国所有新癌症诊断的39% [5]，据估计，近40%的癌症病例可通过可改变的因素加以预防[6，7］．虽然有几种饮食因素被认为会影响患癌症的风险，但饮食模式是否与患癌症的风险有关仍不清楚[8，9］．

据推测，不吃所有肉类和鱼类的素食可能与较低的癌症风险有关。除了不吃红肉和加工肉外，它们会增加患结肠直肠癌的风险[8]，与肉食者相比，素食者通常也摄入更多的植物性食物，如水果、蔬菜和全谷物[10，11]，这也可能有助于降低某些部位特异性癌症的风险[8］．欧洲癌症与营养前瞻性调查牛津(EPIC-Oxford)和基督复安息日会健康研究2 (AHS-2)这两项包括大量素食者在内的大型队列研究的证据表明，与肉食者相比，素食者患癌症(所有类型的癌症)的风险更低。12，13]，但个别癌症部位的证据尚不清楚[12，14，15，16，17］．此外，那些不吃肉但吃鱼的人(吃鱼者或鱼素者)患癌症的风险可能与肉食者不同;一些证据表明，吃鱼的人患癌症的总体风险可能较低[12]，而结直肠癌的风险也较低[12，16与肉食者相比，但没有发现乳房的差异。14]或患前列腺癌的风险[12，15］．尽管这些队列中有相当数量的素食者和食鱼者(8000 - 25000名参与者)，但由于这些个体研究中癌症病例的数量相对较少(总计约5000例)，检测特定癌症部位相关性的能力可能受到限制[12，14，15，16，17］．

不同饮食组之间癌症风险的差异可能是由于生理特征的差异，包括肥胖。在西方人群中，与肉食者的身体质量指数(BMI)相比，素食者和吃鱼者的身体质量指数(BMI)较低。18，19，20.这对癌症风险很重要，因为肥胖是几个癌症部位的已知风险因素[8］．另一种对素食者和吃鱼者患癌症风险较低的假设解释可能是激素水平的差异[21]，如胰岛素样生长因子- i (IGF-I)和睾酮，这可能与他们的饮食摄入量有关[21，22，23］．激素差异可能很重要，因为较高水平的igf - 1与结直肠癌、乳腺癌和前列腺癌的高风险相关[24和较高水平的游离睾酮与前列腺癌有关[25]和绝经后乳腺癌[26］．

为了进一步了解这些关系，我们评估了英国生物银行中饮食组与所有、结直肠癌、绝经后乳腺癌和前列腺癌风险的关系，其中包括大约10,000名食鱼者、8000名素食者和近55,000例总癌症病例。此外，我们还旨在评估BMI、循环IGF-I的作用，并计算游离睾酮作为观察到的饮食组与癌症风险之间关联的潜在介质。

研究设计及参与者

英国生物银行研究首先利用国民健康服务(NHS)的记录确定了潜在的参与者，并邀请920万名年龄在40-70岁之间、居住在英国一个评估中心25英里范围内的符合条件的个人参加这项研究。在2006年至2010年期间，超过50万名受访者(回应率5.5%)同意参与调查[27]，并参观了横跨英格兰、威尔士和苏格兰的22个评估中心之一。研究方案的完整描述可在英国生物银行网站[27］．

英国生物样本库由NHS西北多中心研究伦理委员会(21/NW/0157)批准。所有参与者在招募时都提供了知情同意，以便利用与健康记录的数据联系进行后续工作。这项研究是根据《赫尔辛基宣言》进行的。

除外责任

如果参与者在研究期间撤回同意，将被排除在本次分析之外(n= 871)，在招募时有普遍的癌症诊断(不包括非黑色素瘤皮肤癌国际疾病统计分类(ICD-10)代码:C44;n= 29,504)，他们的基因性别与报告性别不同(n= 321)，或未提供随访时间(n= 2;额外的文件1图S1)。对于所有与肉类摄入有关的饮食问题，回答为“不知道”或“不愿说”的参与者也被排除在分析之外(n= 282)。这样总共剩下472,337名参与者，其中217,937名是男性，254,400名是女性。对于前列腺癌的分析，女性被排除在外，对于绝经后乳腺癌的分析，在招募时处于绝经前且在随访期间未达到55岁的女性(n= 16222)，男性除外。

饮食组分类

通过在招募时完成的触摸屏问卷，研究人员对饮食组进行了分类，问卷询问了参与者食用加工肉类、牛肉、羔羊或羊肉、猪肉、鸡肉、火鸡或其他家禽以及含油和非含油鱼类的频率。参与者选择的摄入频率从“从不”到“每天一次或多次”。根据这些回答，参与者被分为四个饮食组(经常肉食者;低食肉动物;鱼类;和素食者)。经常吃肉的参与者表示，他们每周食用加工过的红肉(牛肉、猪肉、羊肉)或家禽超过5次。低肉食者是指每周食用加工肉、红肉或家禽≤5次的参与者。吃鱼的参与者报告说他们从不吃红肉、加工肉或家禽，但吃含油和/或不含油的鱼。素食者被定义为从不食用任何肉类或鱼类的参与者。 The vegetarian group also included vegans who reported not consuming any meat, fish, dairy, or eggs (n= 446)。

协变量和生物标志物

基线触屏问卷还询问了参与者有关社会人口统计、生育和生活方式等因素。此外，所有的参与者都被抽血和人体测量，包括身高和体重，由训练有素的专业人员测量。有关协变量数据收集和分类的进一步信息可在附加文件中找到1补充方法。

99.7%的参与者在招募时提供非空腹血液样本，并在血清制备、ali引述和中央工作档案冷冻保存之前在4°C下运送到中央处理实验室。我们测量了生物化学标志物，包括胰岛素样生长因子- 1 (IGF-I)和睾酮，以及性激素结合球蛋白，我们用它来计算游离睾酮的估计[28］．有关英国生物银行生物标志物测量的进一步说明可在网上找到[29］．

随访和结果确定

癌症诊断的数据是通过NHS数字(癌症登记处)和英格兰公共卫生部对来自英格兰和威尔士的参与者的记录，NHS中央登记处对来自苏格兰的参与者的记录来确定的[30.]以及英格兰参与者的医院事件统计(HES)数据和苏格兰参与者的苏格兰发病率记录(SMR)数据(请参阅附加文件中的详细信息)1补充方法)。使用世界卫生组织的ICD-10代码，如果参与者的癌症事件诊断记录为:所有癌症(C00-97，不包括非黑色素瘤皮肤癌:C44)，结直肠癌(C18-C20)，乳腺癌(C50)或前列腺癌(C61)，或者如果没有先前的事件诊断报告，他们的主要潜在死亡原因是各自的癌症。参与者提供的随访时间从招募之日起至首次癌症登记之日或死亡证明上首次记录的癌症之日、死亡日期或从HES和SMR数据中可获得的随访最后一天(英格兰和苏格兰为2021年2月28日)。英格兰和威尔士的癌症登记数据截止2019年7月31日，苏格兰的癌症登记数据截止2015年10月31日;在此之后，仅使用HES和SMR数据对参与者进行随访。对于威尔士的参与者，医院发作数据没有超过癌症登记审查日期，因此没有使用。对于乳腺癌，分析仅限于绝经后的乳腺癌，妇女的随访时间从她们55岁开始，或者如果她们从基线时询问的问题被归类为绝经后(见附加文件)1有关详情的补充方法)[31］．

统计分析

英国生物银行参与者的基线特征总结了所有参与者的饮食组，并分别为男性和女性。

采用Cox比例风险回归，以年龄为基本时间变量，估计风险比(HR)和95%置信区间(CI)。最小调整模型按性别(仅适用于所有癌症和结直肠癌分析)和招募时的年龄(< 45岁、45 - 49岁、50-54岁、55-59岁、60-64岁、≥65岁)进行分层，并根据招募时的地区(英格兰西北部、英格兰东北部、约克郡和亨伯、西米德兰兹、东米德兰兹、英格兰东南部、英格兰西南部、伦敦、威尔士和苏格兰)进行调整。

所有分析的多变量调整Cox回归模型进一步调整了身高(8个性别特定类别增加5厘米，未知/缺失(0.51%))，身体活动(低:0-9.99，中:10-49.99，高:≥50代谢当量工作小时/周，未知/缺失(4.04%))，Townsend剥夺指数(从最贫困到最贫困，未知/缺失(0.13%))，教育(16岁完成国家考试，17-18岁完成国家考试，大专或大学学位，或其他/未知/缺失(18.7%))，就业状况(在职，退休，非有偿就业，或未知(1.15%))，吸烟状况(从不，以前，轻度吸烟者):≤15支/天，中度吸烟者:16-29支/天，重度吸烟者:≥30支/天，或失踪/未知(0.65%))，饮酒(不饮酒者，< 1,1 - 9.99,10-19.99，≥20克/天，或未知/未知(0.73%))，种族(白人，混血儿或其他，亚洲人或英国亚洲人，黑人或黑人英国人，或失踪/未知(0.56%))，糖尿病状况(否，是，或未知(0.53%))。

对于结直肠癌和所有癌症部位，多变量模型进一步针对女性特异性协变量进行了调整:绝经期激素治疗(MHT)的使用(没有、以前、现在或未知(0.58%))和招募时的绝经状态(绝经前、绝经后或未知(9.0%))。此外，对于结直肠癌，对非甾体抗炎药使用(NSAID;无报告使用，不规则使用，定期使用阿司匹林/布洛芬)。对于前列腺癌，模型还根据婚姻状况进行了调整(不与伴侣同居，与伴侣同居)[32］．对于绝经后乳腺癌，模型还针对MHT的使用(同上)、初潮年龄(≤12岁、13岁、≥14岁或未知(22.5%))、胎次和初产年龄(未生育、1-2个孩子< 25岁、3+孩子< 25岁、1-2个孩子25 - 29.9岁、3+孩子25 - 29.9岁、1-2个孩子30+岁、3+孩子30+岁或缺失(0.3%))进行了调整。关于协变量分类的更多信息可以在附加文件中找到1补充方法。在所有模型中，使用Schoenfeld残差评估比例风险假设，未观察到违规。

我们认为BMI既是一个潜在的混杂因素，也是一个中介因素。当BMI被认为是一个潜在的混杂因素时，在招募时测量的BMI被加入到多变量模型中(多变量调整+ BMI;< 20、20 - 22.49,22.5 - -24.9,25.0 - -27.49,27.5 - -29.9,30 - 32.49,32.5 - -34.9,≥35公斤/ m²，或未知/缺失(0.57%))。评估BMI作为中介的模型将在下面的中介分析部分中解释。

确定饮食组与癌症风险之间的关联是否存在异质性，并评估混杂因素调整的影响[33，34]，χ²统计数据和p将饮食组纳入模型的值使用似然比检验(LRT)进行估计，将不含饮食组变量的模型与含有饮食组变量的模型进行比较。

亚组和敏感性分析

在所有分析中，我们通过BMI亚组评估异质性(中位数:< 27.5和≥27.5 kg/m)²)和吸烟状况(曾经和从不)，通过使用LRT比较主模型和包含饮食组和亚组变量(BMI和吸烟状况)之间相互作用项的模型。对于结直肠癌，我们进一步评估了性别的异质性。对于所有癌症部位，我们通过吸烟状况进一步探索异质性，在基线时检查被诊断为肺癌的参与者。

在敏感性分析中，我们排除了随访时间少于2年的病例和参与者以及协变量数据缺失的所有参与者。我们还单独检查了白人参与者的关联，因为该队列中很大一部分素食者是南亚种族(~ 17.5%)。此外，我们还在多变量调整模型中调整了水果和蔬菜摄入量(< 3份/天，3 - 3.99份/天，4-5.99份/天，≥6份/天，未知)，以控制饮食摄入量的这一组成部分，作为健康饮食的代表。对于前列腺癌分析，我们纳入了多变量调整模型前列腺特异性抗原(PSA)检测(无PSA检测，有PSA检测或未知)，在所有男性的基线报告和随访期间，从一般实践记录的子样本(n= 99,412名男性;2016年5月31日(英格兰)，2017年3月31日(苏格兰)，2017年8月31日(威尔士)。

中介分析

如果在主要分析中观察到饮食组与癌症结果之间存在显著关联，我们就会进一步探索已被证明与饮食组相关或可能与饮食组相关的潜在介质[19，21]并且先前与目标癌症部位相关(BMI, IGF-I和游离睾酮)[25，26］．为了确定饮食组是否观察到介质的差异，我们使用多变量线性回归来比较选定的生物标志物测量值(IGF-I和游离睾酮[28])和不同饮食组的BMI，并对潜在的混杂因素进行调整(见附加文件)1补充方法)。如果每个饮食组和常规肉食者之间的癌症风险没有显著差异，或者如果生物标志物浓度在饮食组之间没有显著差异，我们就没有探索调解。我们探索了BMI对所有癌症、结直肠癌和绝经后乳腺癌风险的调节作用[8]，但由于前列腺癌不同阶段和分级的风险存在异质性，因此不适用[35由于这些数据在该队列中不可用。对于前列腺癌和绝经后乳腺癌，我们还通过igf - 1的循环浓度探索了潜在的调解作用，并计算了游离睾酮[25，26，28］．我们没有探索生物标志物介导所有癌症-饮食组的关联，因为这些生物标志物并不与所有癌症风险相关。

为了评估中介作用，我们使用了反向优势比加权(IORW)方法[36，37］．该方法旨在分解由潜在介质(自然间接效应[NIE])介导的饮食组与不受基线BMI或生物标志物介导的饮食组与癌症风险的估计关联(自然直接效应[NDE])之间的关联。这里使用的术语“效果”与因果中介文献一致，但不应被解释为暗示因果关系。为了确定由感兴趣的中介(如BMI)介导的饮食组与癌症结局之间的关联比例，我们取间接效应HR的对数，并将其除以总效应HR的对数。可以在附加文件中找到有关中介分析的更多详细信息1补充方法[38，39］．

所有分析均使用Stata 17.0版本(Stata Corp LP, College Station, TX)进行。P-值是双面的p< 0.05被认为具有统计学意义。

在分析的参与者中，247,571人(52.4%)被归类为经常肉食者，205,385人(43.5%)为低肉食者，10,696人(2.3%)为食鱼者，8685人(1.8%)为素食者。在平均11.4年的随访后，诊断出54,961例任何类型的癌症病例;5882名参与者被诊断为结直肠癌，7537名女性被诊断为绝经后乳腺癌，9501名男性被诊断为前列腺癌。

表格1呈现不同饮食组参与者的基线特征。素食者和吃鱼者的身体质量指数较低，更年轻，更有可能不吸烟，有大学/学院学位，与经常吃肉的人相比，他们在招聘时饮酒较少。与肉食者相比，素食男性接受PSA检测的可能性也更低(见表1)1)。额外的文件1表S1列出了按性别分层的饮食组的基线特征。与经常吃肉的人相比，吃鱼的人和素食者的男性和女性的bmi都较低，而且在招募时更年轻。

饮食组与癌症风险之间关系的最小调整模型和顺序调整见附加文件1表S2，图2。1显示了多变量调整模型。在多变量调整模型(不包括BMI)中，素食与所有癌症(HR: 0.86, 95% CI: 0.80-0.93)、绝经后乳腺癌(0.82,0.68-0.99)和前列腺癌(0.69,0.54-0.89;无花果。1)，与经常吃肉的人相比。此外，与经常吃肉的人相比，吃鱼的人患所有癌症(0.90,0.84-0.96)和前列腺癌(0.80,0.65-0.99)的风险更低，少吃肉的人患结肠直肠癌的风险更低(0.91,0.86-0.96;无花果。1)。当包括BMI作为潜在混杂因素时，除了前列腺癌没有变化外，相关性略有减弱(图2)。1 b)。对于绝经后乳腺癌，在调整BMI后，素食者与经常吃肉的人相比，患乳腺癌的风险不再具有统计学意义(0.87,0.72-1.05;无花果。1 b)。

亚组分析

在饮食组与所有癌症、结直肠癌、绝经后乳腺癌和前列腺癌风险之间的关联中，没有观察到BMI亚组之间存在异质性的证据1表S3-S6)。对于结直肠癌，有证据表明性别存在异质性(P_het= 0.007)，男性低肉食者、鱼食者和素食者结直肠癌的风险较低(0.89,0.83-0.95;0.69, 0.47 - -1.01;(分别为0.57和0.36-0.91)，而在不同的饮食组中，女性没有观察到显著的关联1表S4)。对于吸烟状况，在饮食组与所有癌症风险之间的关联中观察到一些异质性的证据(p_het= 0.056);在曾经吸烟的人群中，少吃肉、少吃鱼和素食者患所有癌症部位的风险都低于经常吃肉的人(0.97,0.94-0.99;0.86, 0.78 - -0.95;0.79, 0.70-0.90)，而这些关联在非吸烟者中不显著(附加文件1表S3)。然而，当在随访中检查肺癌的参与者时，饮食组之间吸烟状况的异质性测试变得不显著(p_het= 0.223;额外的文件1表S3)，尽管所有癌症部位与饮食组的关联仍然只在曾经吸烟的人群中显著。

敏感性分析

当分析仅限于欧洲白人血统的参与者和排除数据缺失的参与者时，关联基本保持不变1图S2)。当在前两年的随访中排除有事件或被审查的参与者时，结果基本保持不变，除了与经常吃肉的人相比，吃鱼的人患前列腺癌的风险更低(HR 0.69, 0.55-0.88)1图S3)。在分析中，在多变量模型中额外调整了水果和蔬菜的摄入量，没有观察到关联的变化(附加文件)1图S3)。对于前列腺癌风险，当PSA检测被添加到多变量模型中时，相关性并没有实质性的改变1表S2)。

中介分析

不同饮食组的BMI、IGF-I和游离睾酮的调整和相对平均值见附加文件1表S7。对饮食与癌症之间显著关联的潜在介质的探索见表2。当我们考虑通过BMI调节饮食组与所有癌症风险之间关联的可能性时，没有发现BMI能够实质性地调节观察到的关联(表1)2)。对于结直肠癌的风险，没有发现BMI介导观察到的低肉食者与经常肉食者相比风险更低(表1)2）;激素生物标志物没有被研究，因为在经常吃肉和很少吃肉的人之间没有观察到浓度的差异1表S7)。对于绝经后乳腺癌风险，BMI被发现是观察到的素食者和常规肉食者之间风险差异的潜在中介，具有分解的HR^聂0.83 (95% CI: 0.63-1.08)，这意味着BMI可以解释素食女性中观察到的近93%的低风险，尽管这在统计学上没有显著意义(表1)2)。当igf - 1被单独检测时，在调整BMI后，HR^聂为0.91 (95% CI: 0.73-1.15)。对于前列腺癌的风险，igf - 1和游离睾酮浓度似乎并没有介导观察到的素食者和经常肉食者之间的风险差异，游离睾酮也没有被发现介导吃鱼者和经常肉食者之间的风险差异(表1)2)。

在这个庞大的英国队列中，与经常吃肉的人相比，少吃肉、少吃鱼或素食的人患所有癌症的风险都较低。我们还发现，低肉食者患结肠直肠癌的风险较低，素食女性患绝经后乳腺癌的风险较低，素食男性患前列腺癌的风险较低。素食者患绝经后乳腺癌的风险较低，可能主要是由于素食者的身体质量指数比经常吃肉的人低，可能还有一些进一步的影响，因为素食女性在这一人群中的循环IGF-I浓度略低。

所有癌症

在这项研究中，与经常吃肉的人相比，素食者、吃鱼的人和少吃肉的人患各种癌症的风险都更低。重要的是要考虑到，尽管一些癌症可能具有相似的病因，但一些癌症部位可能与饮食或营养因素无关，并且将所有癌症发病率作为结果可能会粗略地捕捉到饮食之外的其他生活方式因素，这些因素可能与癌症风险相关，并可能混淆所观察到的关联;因此，应该仔细解释这些结果。EPIC-Oxford和AHS-2在之前对素食者进行的两项最大的前瞻性研究中发现，在调整了生活方式风险因素和身体质量指数后，素食者患各种癌症的风险比肉食者分别低10%和8%。12，13］．在EPIC-Oxford，吃鱼的人患各种癌症的风险较低[12]，但在AHS-2中，与肉食者相比，食鱼者与所有癌症的风险没有关联[13］．在当前的分析中，我们观察到吸烟状况的一些异质性证据，当我们从所有癌症病例中剔除肺癌时，仅在曾经吸烟的亚组中观察到饮食组之间的显著关联。因此，在饮食组之间观察到的所有癌症结果的差异可能不是由于饮食，而可能是由于其他生活方式因素(如吸烟)的差异造成的残留混淆。

结肠直肠癌

与经常吃肉的人相比，少吃肉的人患结肠直肠癌的风险更低，而吃鱼和素食的人则没有显著差异，这可能是由于缺乏力量，因为点估计表明，这两种不吃肉的人患结肠直肠癌的风险都更低。在EPIC-Oxford和AHS-2中，与肉食者相比，吃鱼的人患结肠直肠癌的风险较低，而与经常吃肉的人相比，素食者与患结肠直肠癌的风险没有关联[12，16］．我们还观察到性别的异质性，与常规肉食者相比，在男性饮食组中观察到显著的负相关，但在女性中没有。这在一定程度上可能是由于性别之间的饮食差异;然而，某些饮食组的结直肠癌病例数量太少，无法得出明确的结论。世界卫生组织和世界癌症研究基金会评估，食用加工肉类是导致结直肠癌的一个明确原因[40]和红肉可能导致结直肠癌[40，41］．这可能至少在一定程度上解释了为什么很少吃肉的人患结肠直肠癌的风险较低，其机制包括肉类中的化学物质，如亚硝胺[40，42］．超重和肥胖也会增加患结直肠癌的风险[43，44]，但在中介分析中，BMI似乎并没有调解低肉食者和经常肉食者之间观察到的差异。

绝经后乳腺癌

素食女性患绝经后乳腺癌的风险显著降低，这在很大程度上是由于她们的BMI较低，这在中介分析中得到了证明，并且当分析调整了BMI时，估计值的衰减也得到了证实。我们还观察到，通过降低igf - 1浓度，对素食者降低绝经后乳腺癌风险有一个小的潜在影响，这可能是受纳入纯素食者的影响[23］．迄今为止，研究表明，无论是否调整BMI，素食或鱼素饮食的女性患乳腺癌的风险都没有明显降低[12，14，17，45]，这可能是由于在个别研究中缺乏检测适度关联的能力。乳腺癌是一种异质性疾病，因绝经状态和激素受体状态而有不同的危险因素[46］．体重指数与绝经后患乳腺癌的高风险密切相关，这可能是由于脂肪组织中雄激素芳香化产生的循环雌激素较高[46］．因此，与肉食者相比，素食者患绝经后乳腺癌的风险更低，因为素食者的身体质量指数通常较低，但身体质量指数是这种联系的混杂因素还是中介因素尚不清楚;如果素食者的BMI较低是因为他们的饮食，那么BMI可能被认为是一个中介，但如果素食者的BMI较低不是由于他们的饮食摄入，而是由于其他非饮食生活方式因素(例如体育活动)，那么BMI就会被认为是一个混杂因素。

先前的研究也表明，素食女性使用MHT或参加乳腺癌筛查的可能性较小[47］．在本分析中，我们调整了基线时MHT的使用，但随访期间MHT使用差异造成的残留混淆仍然存在。在该队列中没有随访期间的乳腺癌筛查数据;因此，完全调整筛查出勤率是不可能的，筛查饮食组之间的差异可能影响了我们的研究结果。

前列腺癌

与经常吃肉的人相比，素食者或吃鱼的人患前列腺癌的风险较低，但很少吃肉的人患前列腺癌的风险没有差异。之前对EPIC-Oxford队列的分析发现，与肉食者相比，英国素食者和吃鱼者患前列腺癌的风险并没有明显降低。12］．在AHS-2研究中，素食者和吃鱼者之间没有发现差异，而纯素食者患前列腺癌的风险降低了35%(基于1079例队列研究，其中只有59例是纯素食者)[15］．到目前为止，还没有发现与前列腺癌风险有关的确定的饮食风险因素，尽管有一些证据表明，大量摄入乳制品，特别是牛奶，可能会增加患前列腺癌的风险[48］．这种关联可能是通过igf - 1介导的[22，49，一种被证明与牛奶摄入量和前列腺癌风险呈正相关的激素[25，50］．在这个队列中，素食者的igf - 1浓度略低于经常吃肉的人[21]，而igf - 1也与前列腺癌风险有关[25];然而，这些饮食组之间的igf - 1浓度差异很小，可能不会导致前列腺癌风险的实质性差异。正如所料，在中介分析中，估计是不精确的，没有证据表明不同饮食组间igf - 1浓度的差异介导了观察到的与癌症风险的关联。

在这个队列中，素食男性在招募时进行PSA筛查的可能性低于肉食者;因此，素食者在PSA测试后患前列腺癌的风险较低。同样，另外两个研究小组也报告说，素食男性不太可能进行PSA测试[47，51］．在英国生物银行对招募数据和随访期间可用的全科医生记录进行PSA测试时，在调整年龄差异后，只有40%的常规肉食者和37%的素食者报告进行了PSA测试(尽管只有一半的参与者可获得全科医生记录)。在多变量调整模型中加入PSA筛查并没有减弱估计，这表明素食者或食鱼者与常规肉食者在PSA筛查方面的差异并不能解释观察到的关联，但参加医学检查的其他差异也可能起作用。由于UK Biobank的数据不可用，我们也无法评估可能在病因上不同的肿瘤亚型之间的关联[35］．考虑到我们在素食男性中观察到的风险的实质性差异，检测和残留混淆的差异以及机会可能导致这种观察到的差异。

结果解释:混淆和中介的作用

在解释本研究的结果时，必须考虑残差和未测量混杂的作用。素食者和食鱼者在许多非饮食生活方式方面与肉食者不同，例如较少吸烟和饮酒，以及更多的体育活动[52］．虽然在多变量模型中加入了相关的潜在混杂因素来调整这些差异，但不完善的测量和/或这些混杂因素随时间的变化可能导致这些变量的不完全调整。例如，在观察所有癌症的结果时，吸烟状况的异质性证据表明，吸烟可能存在残留的混淆。

饮食组之间的身体质量指数差异也被认为可以解释素食者癌症发病率较低的原因[18];然而，当BMI被认为是一个潜在的混杂因素和中介因素时，除了绝经后乳腺癌外，饮食组之间BMI的差异仅略微降低了估计值。不同饮食组的BMI差异是否仅仅是由于他们的饮食或其他生活方式因素造成的尚不清楚，因此很难梳理出BMI是否介导或混淆了饮食组与癌症风险之间的联系。

优势与局限

本研究的优势在于前瞻性和参与者的随访时间较长。使用与健康记录的数据链接来确定癌症诊断，从而最大限度地减少错误分类和对参与者的随访损失。英国生物银行的研究还收集了参与者中一系列潜在混杂因素和生化生物标志物的数据;因此，我们能够调整潜在混淆的模型，并进行中介分析，探索饮食组与癌症风险之间的潜在中介。当分析排除前2年的随访时，结果基本保持不变，减少了这些关联是由于反向因果关系引起的机会。

在这些分析中有一些限制需要考虑。尽管在随访期间积累了许多癌症病例，但由于该队列中素食者和吃鱼者的癌症病例相对较少，因此这些分析可能仍然不足以发现适度的关联。我们还使用了2015年之后苏格兰和2019年之后英格兰随访参与者的住院数据，因为在此日期之后英国生物银行没有癌症登记数据，这可能导致一些癌症病例缺失和相对较晚的诊断日期。我们也无法调整总能量摄入，因为招募时询问的饮食问题数量有限，因此无法计算总能量摄入。如上所述，结果可能受到未测量和残留混杂因素的影响，也可能受到多次比较的偶然性的影响，无法确定因果关系。饮食的错误分类也可能是可能的，因为参与者可能在随访期间少报了他们的摄入量或改变了他们的饮食，这可能导致风险估计的衰减。素食者的饮食特点是不吃肉，然而，这并不一定意味着所有素食者都遵循健康的饮食，这可能会影响他们患癌症的风险和这些结果。中介分析只探索了三种潜在的中介，其他可能的中介因素，如其他与癌症相关的生物标志物，如雌二醇，是不可用的。此外，基线BMI和生物标志物被用于评估中介作用，因此，这些测量可能不代表随访期间的BMI和长期生物标志物浓度，尽管与BMI和生物标志物重复测量的相关性显示出高度一致[qh]53］．同样，我们使用IORW方法来探索自举ci的中介作用，与参数方法相比，这可能使估计在统计上效率较低，但IORW的优势在于它可以应用于生存分析，并为感兴趣的中介因子提供中介比例的估计。研究表明，英国生物银行的风险状况比英国人口更健康[54]并且只包括英国参与者，其中大多数是欧洲白人血统(94%);这可能会限制对其他人群的推广。然而，估计的风险可能仍然有效，以估计风险因素疾病关联的相对差异[55］．

总之，这项研究发现，少吃肉、少吃鱼或少吃素的人患各种癌症的风险都较低，这可能是饮食因素和/或生活方式(如吸烟)的非饮食差异的结果。少吃肉的人患结肠直肠癌的风险较低，素食的女性患绝经后乳腺癌的风险较低，素食或吃鱼的男性患前列腺癌的风险较低。研究发现，BMI可能介导或混淆了素食与绝经后乳腺癌之间的关系。目前尚不清楚其他关联是因果关系，还是饮食组之间检测差异的结果，或者是未测量和残留混淆的结果。未来的研究需要评估大量素食者的癌症风险，以提供更精确的关联估计，并探索观察到的差异的其他可能机制或解释。

真正的研究人员可以通过注册和申请来申请使用英国生物银行数据集http://ukbiobank.ac.uk/register-apply/。

AHS-2:

基督复临健康研究-2

体重指数:

身体质量指数

置信区间:

置信区间

EPIC-Oxford:

欧洲癌症与营养前瞻性调查，牛津

他:

医院事件统计

人力资源:

风险比

ICD:

《国际疾病统计分类》

IGF-I:

胰岛素样生长因子i

IORW:

逆优势比加权

轻轨交通:

似然比检验

MHT:

更年期激素治疗

濒死经历:

自然直接效应

聂:

自然间接效应

国民健康保险制度:

国民保健制度

非甾体抗炎药:

非甾体抗炎药

PSA值:

前列腺特异性抗原

:阶梯短环到超级扁环

苏格兰发病率记录

英国:

联合王国

这项工作是使用英国生物银行资源进行的，申请号为24494，我们希望对参与者和参与建立资源的人员表示感谢。UK Biobank是一个开放获取的资源。

这项工作由英国癌症研究基金会(C8221/A29017)和世界癌症研究基金会(WCRF UK)支持，作为世界癌症研究基金会国际资助计划(2019/1953)的一部分。CZW由纳菲尔德人口健康学系哲学博士学生奖学金支持。YD由英国世界癌症研究基金资助(2019/1953)。TYNT得到纳菲尔德人口健康中级研究金和联合王国医学研究理事会(MR/M012190/1)的支持。RKK由牛津大学克拉伦登奖学金资助。AK由惠康信托基金、我们的星球、我们的健康(牲畜、环境和人)——LEAP;205212 / Z / 16 / Z)。APC由英国癌症研究所人口研究奖学金(C60192/A28516)支持。

作者及单位

1. 牛津大学纳菲尔德人口健康系癌症流行病学组，英国牛津ox37lf

   Cody Z. Watling, Julie A. Schmidt, Yashvee Dunneram, Tammy Y. N. Tong, Rebecca K. Kelly, Anika Knuppel, Ruth C. Travis, Timothy J. Key和Aurora Perez-Cornago

贡献

CZW, TJK和AP-C构思和设计了研究问题;AP-C负责项目管理和数据获取;CZW分析数据，编制图表，撰写初稿;CZW为分析准备数据;JAS、YD、TYNT、RKK、AK、RCT、TJK、AP-C为数据分析和结果解释提供输入。所有作者都对重要的知识内容进行了严格的修改，并阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到科迪·z·沃特林。

伦理批准并同意参与

英国生物样本库方案由NHS西北多中心研究伦理委员会(21/NW/0157)批准。所有参与者在招募时都提供了知情同意，以便利用与健康记录的数据联系进行后续工作。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者声明没有利益冲突。

出版商的注意

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