中年主要心血管危险因素与痴呆之间关系的性别差异:一项使用英国生物银行数据的队列研究

背景

英国生物库评估了全因痴呆(致命或非致命)主要心血管危险因素的性别差异。研究人员通过年龄和社会经济地位(SES)探讨了这些风险因素对全因痴呆的影响。

方法

Cox比例风险模型用于评估收缩压(SBP)和舒张压(DBP)、吸烟、糖尿病、肥胖、中风、SES和痴呆患者血脂的95%置信区间(ci)的风险比(HRs)和HRs的男女比例(RHR)。泊松回归用于估计这些危险因素的性别特异性痴呆发病率。

结果

502226名没有普遍痴呆症的中年患者(54.4%为女性，平均年龄56.5岁)被纳入分析。在11.8年的时间里(中位数)，4068名参与者(45.9%女性)患上了痴呆症。每1万人年，女性粗发病率为5.88 [95% CI 5.62-6.16]，男性为8.42[8.07-8.78]。性与痴呆风险相关，女性的风险低于男性(HR = 0.83[0.77-0.89])。目前吸烟、糖尿病、高脂肪、既往中风和低SES与老年痴呆的风险增加相关，在女性和男性中都是如此。男性血压(BP)与痴呆症之间呈u型关系，但女性血压(SBP)与痴呆症之间呈剂量-反应关系:女性每20 mmHg的HR为1.08[1.02-1.13]，男性为0.98[0.93-1.03]。这种性别差异不受基线时使用抗高血压药物的影响。血压升高对痴呆亚型(血管性痴呆和阿尔茨海默病)影响的性别差异是一致的。

结论

在女性和男性中，一些中年心血管危险因素与痴呆症相似，但没有升高血压。未来有必要进行定制的降血压试验，以了解其在限制认知能力下降方面的作用，并澄清任何性别差异。

痴呆症是一种快速增长的全球流行病，其主要原因是人口老龄化急剧加剧[1，2] -对公共卫生、社会保健和财政系统造成巨大压力[3.］．全球约有5000万人患有痴呆症[4]，预计到2050年，这一数字将增加两倍[2］．2016年最新的年龄标准化全球痴呆症患病率和死亡率，女性均高于男性[1］．

心血管危险因素越来越被认为是痴呆症的致病因素[3.]，不仅会增加血管性痴呆的风险，还会增加阿尔茨海默氏症的风险[5，6］．虽然某些心血管危险因素对心肌梗死等疾病赋予不同的超额风险[7]和stroke [8对于女性和男性，主要心血管危险因素对痴呆症影响的性别差异还没有很好地描述。

假设性是许多疾病包括阿尔茨海默病的重要修饰物[9]，这项研究试图在英国生物库中检查主要心血管风险因素与全因痴呆风险之间的关联的性别差异。我们还评估了性别差异是否在年龄组和社会经济地位之间存在差异。

英国生物样本库是一项大型基于人群的前瞻性队列研究，在2006年至2010年间招募了502489名年龄在40-69岁之间的个体[10］．年龄在40岁至69岁之间的人被邀请到22个研究中心之一进行基线评估，包括调查问卷，询问生活方式和病史，身体和功能测量。所有参与者均以电子方式获得书面知情同意。目前的分析排除了基线时患有普遍痴呆症的参与者(N= 263)。对所有参与者的随访包括与英格兰、苏格兰和威尔士的入院数据以及国家死亡登记册的联系，以确定基线评估日期后首次已知痴呆症诊断的日期。死亡数据和医院住院患者数据在2020年11月30日或记录死亡、致命或非致命痴呆症时进行了审查，得出女性的中位随访时间为11.77年，男性为11.73年。

风险因素的测量

我们检查了一系列主要心血管危险因素与全因痴呆的相关性:血压(收缩压(SBP)，舒张压(DBP))，吸烟状况和强度，糖尿病(1型和2型)，肥胖(体重指数(BMI)，腰围(WC)，腰臀比(WHR)和腰高比(WHTR))，既往中风，社会经济地位(SES)和脂类(总胆固醇，高密度脂蛋白(HDL)胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇)。

使用欧姆龙HEM-7015IT数字血压监测仪测量基线血压，取两次坐测的平均值。根据美国心脏协会(AHA) 2017年指南[11]，我们将血压分为四组(正常:收缩压< 120 mmHg和舒张压< 80 mmHg;升高:收缩压120-129 mmHg，舒张压< 80 mmHg;1期高血压:收缩压130-139 mmHg或舒张压80-89 mmHg;2期高血压:收缩压≥140 mmHg或DBP≥90 mmHg)。吸烟状况是自我报告的，并分为从不吸烟、以前吸烟或现在吸烟。收集了当前吸烟者的每日香烟消费量。自我报告糖尿病被记录:如果诊断时年龄小于30岁，并且参与者正在使用胰岛素，则被归类为1型糖尿病，否则为2型糖尿病。BMI的计算方法是使用Tanita BC-418 MA身体成分分析仪测量的个人体重(公斤)，除以个人站立高度(米)的平方。BMI被用作连续测量，并分为四组(体重不足:< 18.5 kg/m²；健康体重:18.5-24.9 kg/m²；超重:25.0-29.9 kg/m²；肥胖:30.0 kg/m²及以上)。腰臀围用Wessex无拉伸弹力卷尺测量。中风史是基于触屏问卷自我报告的，并进行了护士主导的访谈以确认病史。使用Townsend剥夺指数确定SES，并使用国家分界点将其分为三个级别(高≤- 2.08;中−2.08 - 1.40;低≥1.40)。汤森剥夺指数(Townsend Deprivation Index)是衡量贫困程度的一个指标，根据有关失业、汽车拥有量、家庭拥挤程度和所有者职业的全国人口普查数据得出，得分越高表明贫困程度越高[12］．使用Beckman Coulter AU580测量血脂水平，胆固醇升高定义为总胆固醇≥6.2 mmol/L。

痴呆的结果

主要研究终点为偶发致死性或非致死性全因痴呆。使用国际疾病分类ICD-10代码(A81.0, F00, F01, F02, F03, F05, G30, G31.0, G31.1, G31.8和I67.3)来识别患有痴呆症的参与者，如果这些代码中的一个或多个在健康记录中被记录为主要或次要诊断，或在死亡登记册中被记录为潜在或促成死亡的原因。事件性痴呆的结局判定由英国生物样本库结局判定组进行，ICD-10编码用于判定阿尔茨海默病(AD) (F00, G30)和血管性痴呆(F01, I67.3)。

统计分析

女性和男性的基线特征在分类变量中以数字(百分比)表示，在连续变量中以平均值(标准偏差)表示。全因痴呆的粗发病率采用泊松回归模型，以性别为协变量，以人-年为对数偏移量。Cox比例风险回归模型用于估计每种痴呆症风险因素的性别特异性风险比(HR)和95%置信区间(CI)，并拟合每种暴露变量与性别之间的相互作用项[13］．

对所有危险因素的分析根据年龄进行了调整，使用不同的协变量集，根据感知到的可能的因果关系对每个危险因素进行先验确定。所有模型都根据年龄进行了调整。此外，对收缩压、糖尿病、社会经济状况和总胆固醇进行相互调整，并对吸烟状况、BMI、降脂药物和降压药进行调整。对于舒张压和AHA高血压，与收缩压进行相同的调整。中风和吸烟变量根据社会经济地位进行了调整。根据吸烟状况和社会经济地位对体脂进行了调整。高密度脂蛋白和低密度脂蛋白胆固醇的调整方式与总胆固醇相同。利用各危险因素与性别之间的相互作用项，获得各危险因素的男女危险比[13］．使用Cox模型分别评估血管性痴呆和AD的危险因素的影响，并在主要分析中使用相同的调整。

我们进行了亚组分析，调查痴呆危险因素的性别差异是否因年龄组(< 60岁和≥60岁)而异。同样，由SES组进行亚组分析，将个体分类为高于或低于英国国家汤森得分中位数(- 0.56)。

除了进行相对比较外，我们还评估了绝对尺度上的性别差异，使用泊松回归模型估计了每10,000人年按性别分类的未调整和多次调整的比率，以及比率差异中的女性与男性的差异。协变量调整与Cox模型中的调整相同。

在观察到血压和BMI最初分析的意外结果后，进行了事后探索性分析。我们评估了持续收缩压、舒张压和BMI与女性和男性痴呆症风险的相关性，使用惩罚平滑样条，根据Cox模型中列出的同一组协变量进行了调整。血压和BMI分布的上端和下端0.1%的极端值被忽略，这些值与不可靠的估计值相关。收缩压参考值为120.0 mmHg，舒张压参考值为80.0 mmHg，舒张压参考值为22.5 kg/m²BMI。通过对基线降压药使用的结果进行分解，进一步探讨了血压的性别差异。

另外构建Kaplan-Meier生存曲线，按性别评估死亡和痴呆的生存概率。

通过拟合Fine和Grey描述的比例子分布危害回归模型，进行敏感性分析。14]，其中死亡被认为是一种竞争风险。

使用R Studio Version 4.0.2 (R Core Team, 2020)和Stata 16.0 (StataCorp, 2019)对完整的病例数据进行了所有分析。

共有502226名(54.4%为女性)先前未被诊断为痴呆症的人被纳入分析。女性参与者的平均年龄为56.3岁(标准差(SD) = 8.0)，男性参与者的平均年龄为56.7岁(SD = 8.2)1)．平均而言，女性的收缩压和舒张压较低，在研究基线时，女性患糖尿病和中风的比例低于男性。

在中位11.8年的随访中，记录了4068例(1866名女性)全因痴呆病例。

危险因素相关性的性别比较

性别是痴呆的重要危险因素，在多次调整收缩压、基线年龄、吸烟状况、脂类药物、总胆固醇、抗高血压药物、体重指数、糖尿病和Townsend剥夺指数后，女性患痴呆的风险低于男性(HR, 0.83[0.77-0.89])。

年龄调整后的hr(见附加文件)1)与多次调整后的HRs大致相似(图。1)，尽管经过多次调整后，脂质与痴呆症之间的联系不再显著。

血压

女性收缩压值越高，痴呆风险越高(HR, 1.08 [1.02-1.13] / 20 mmHg)，但男性没有(0.98 [0.93-1.03]);DBP与男性痴呆风险较低相关(0.92 [0.88-0.97]/ 10 mmHg)，但与女性无关(1.01[0.96-1.07])。与正常血压相比，男性在不同高血压阶段患痴呆症的风险较低，而女性随着高血压阶段的恶化，患痴呆症的风险增加。样条分析表明，女性痴呆症的HR随收缩压的增加而增加，而男性则呈u型关系。对于舒张压，女性和男性都与痴呆症风险呈明显的u型关系(图2)。2)．在基线未使用抗高血压药物的患者中(n= 415,854)，血压和痴呆症风险之间的关系与总体关联相似(见附加文件)2)．

吸烟

与从不吸烟相比，目前吸烟的女性HR为1.49[1.29-1.72]，男性为1.34 [1.19-1.51];对于戒烟者，女性HR为1.04[0.96-1.12]，男性HR为1.12[1.06-1.19]。没有证据表明吸烟状况和吸烟强度在痴呆症风险方面存在性别差异。

糖尿病

对于1型糖尿病，女性痴呆的HR为3.12[1.56-6.26]，男性为2.86[1.62-5.04]。对于2型糖尿病，女性HR为1.74[1.49-2.03]，男性HR为1.92[1.72-2.14]。没有任何性别差异的证据。

肥胖

痴呆的HR与BMI / 5kg /m相关²女性为1.05[1.01-1.10]，男性为1.02[0.97-1.07]。对于WC，女性每10厘米的HR为1.08[1.04 - 1.12]，男性为1.04[1.00-1.08]。对于WHR，女性每0.1的HR为1.20[1.12-1.27]，男性为1.13[1.06-1.21]。对于WHTR，女性每0.1的HR为1.18[1.11-1.25]，男性为1.17[1.09-1.24]。在BMI类别中，与健康体重相比，女性体重过轻的HR为1.86[1.25-2.78]，男性为1.51[0.72-3.17];女性超重的HR为0.92[0.85-0.99]，男性为0.80 [0.75-0.85];女性肥胖的HR为1.08[0.99-1.18]，男性为0.92[0.85-1.00]。有证据表明，与健康体重相比，超重和肥胖的人群存在性别差异，这些群体中的女性患痴呆症的风险更大(女性与男性的RHR，超重为1.15[1.04-1.26]，肥胖为1.17[1.04-1.32])。样条曲线揭示了BMI与女性和男性痴呆症风险之间的j型关联(图2)。2)．

中风

女性与既往中风相关的痴呆的HR为2.65[2.13-3.29]，男性为2.43[2.06-2.86]，且没有性别差异的证据。

社会经济地位

与最高SES相比，最低SES的女性HR为1.65[1.50-1.82]，男性HR为1.59[1.45-1.74]，中等SES的女性HR为1.12[1.03-1.23]，男性HR为1.17[1.08-1.27]。性别差异不明显。

脂质

对于总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，除了女性低密度脂蛋白胆固醇外，没有证据表明它们与女性或男性痴呆症有关;女性的HR为1.06 [1.00-1.13]/ 1 mmol/L，而男性为0.97[0.91-1.04]，有一些证据表明，与男性相比，低密度脂蛋白胆固醇与女性痴呆症风险更大相关(女性对男性的RHR为1.09[1.00-1.19])。

多重调整Cox模型的c统计量表明这些模型具有良好的辨别能力(见附加文件)3.)．

按痴呆症亚型划分的危险因素

血管性痴呆和AD的结果与全因痴呆大致相似(见附加文件)4)．有一些证据表明，糖尿病、吸烟和中风与血管性痴呆的关系可能比与AD的关系更密切。血压升高对血管性痴呆和AD影响的性别差异是一致的。

按年龄修改

除每天吸烟≥20支的人群外，没有证据表明不同年龄组(≥60岁vs < 60岁)的性别差异有显著影响;结果显示，年轻人群中男性患痴呆症的风险较高，而年龄较大的人群中女性患痴呆症的风险较高(p= 0.03)(参见附加文件5)．

社会经济地位修改

有证据表明，SES在血压(收缩压和舒张压)和痴呆之间的性别差异存在异质性(p收缩压= 0.03pDBP = 0.01;参见附加文件6)，这是因为在社会经济地位较高的女性中，血压与痴呆症的关联相对更强。

痴呆症发病率的性别比较

老年痴呆症的粗发病率在女性中为5.88[5.62-6.16]，在男性中为8.42[8.07-8.78]/ 10000人-年。对于所考虑的所有风险因素，以及这些风险因素中的所有类别，男性痴呆症的发病率高于女性(表2)2)．未经调整的费率大致类似于多次调整的费率(见附加文件)7)．

此外，Kaplan-Meier生存曲线表明，在整个随访过程中，男性死亡和痴呆的生存概率都低于女性(见附加文件)8)．

死亡的竞争风险

在分析中考虑了死亡的竞争风险，结果在补充材料中提出(见附加文件)9)．竞争性风险分析与图中所示的主要分析之间存在微小差异。1．最值得注意的是，与我们的主要分析相比，BMI类别的子分布风险比的比例不再显著。

这项研究对英国生物银行的50多万参与者进行了评估，评估了主要心血管风险因素的性别差异和发生全因痴呆的风险。平均而言，在研究基线时，男性比女性有更多的不良心血管状况。目前吸烟、1型和2型糖尿病、高脂肪、中风和低SES都与痴呆症风险增加有关，男女都是如此。虽然在所有考虑的水平上，男性的痴呆症发病率都高于女性，但男性的血压与痴呆症之间的关系呈u型，而女性的血压与痴呆症之间存在剂量-反应关系，而且这种差异似乎仅限于那些SES较高的人。

血压

高血压一直与痴呆症和一些认知领域的损伤有关。15，16]，但很少有研究评估了潜在的性别差异，经验结果不一[17，18，19，20.，21］．一项对北加州凯撒永久医疗机构(KPNC)成员的研究发现，中年高血压只与女性患痴呆症的风险较高有关。17];另外两项研究也报告了高血压与血管性痴呆有关[18]及轻度认知障碍[19]而不是男性。我们的研究不仅使用了基于指南的定义来对高血压进行分类，血压也被纳入了连续测量，为改善认知健康的更精确的血压目标提供了见解。

在我们的研究中观察到的血压和痴呆之间的性别差异可能有一些机制可以解释。首先，女性可能比男性有更好的大脑自动调节能力[22]，而男性脑灌注减少可能与体位性低血压住院发生率较高有关[22]，这与患痴呆症的风险增加有关[23］．其次，医疗上的性别差异是可能的。先前的研究报告称，女性的治疗依从性普遍低于男性，这在一定程度上是由于女性更多地使用多种药物和更多的副作用[24］．

吸烟

心血管病理被认为是吸烟者认知障碍和痴呆风险增加的基础[3.]，尽管吸烟者过早死亡的风险也更高，使他们无法达到可能发生痴呆症的年龄;因此，在确定这种关系时存在潜在的不确定性[3.］．与我们的研究类似，一项关于吸烟对痴呆症影响的荟萃分析显示，目前吸烟者患全因痴呆、血管性痴呆和AD的风险更大，但与从不吸烟者相比，前吸烟者并非如此[25］．解释死亡风险的研究发现，吸烟的影响减弱了[26］．我们的竞争性风险分析表明，与从不吸烟者相比，当前吸烟者和每天吸烟超过20支仍然是女性和男性全因痴呆的强危险因素。吸烟是痴呆症的危险因素，有必要进一步澄清。

糖尿病

之前的一项荟萃分析发现，无论男女，2型糖尿病都与任何痴呆症的风险增加60%有关[27］．同样，目前的研究表明，与没有糖尿病的人相比，1型和2型糖尿病在女性和男性中都与痴呆症的风险增加有关。糖尿病和痴呆症之间的联系令人担忧，到2027年，英国生物银行的糖尿病患者人数预计将增加到68,000人[10]，因为它在全球范围内不断增加[28］．虽然有必要对糖尿病患者的认知功能障碍进行常规筛查[29]，新的治疗方案和预防策略对于减少这一高危人群的痴呆症负担至关重要。

身体肥胖

身体肥胖和痴呆症之间的关系很复杂，而且似乎是非线性的，取决于痴呆症的亚型[30.］．我们最近的荟萃分析，包括来自英国生物银行的数据，显示了类似的结果，体重不足(BMI < 18.5 kg/m²)与血管性和非血管性痴呆的风险密切相关[30.］．虽然在荟萃分析中没有报道性别差异，但这些影响仅在女性中显著[30.］．体重不足是前驱痴呆的一个重要的亚临床后果，因此不能排除反向因果关系的可能性。

中风

之前的一项荟萃分析显示，女性患中风后痴呆的风险要高出30%，尽管这可能受到女性年龄较大的影响[31］．虽然在目前的研究中没有证据表明中风的影响有性别差异，但在两性中，中风史与痴呆症的风险增加一倍以上相关。我们的研究结果补充了世界中风组织在预防中风和痴呆方面的联合行动呼吁[32]，因为据估计，超过三分之一的痴呆症可以通过预防中风来预防[32］．

社会经济地位

“三城研究”发现，生活在贫困社区的女性患痴呆症的风险更大，但男性并非如此[33］．另一项研究得出结论，在考虑到其他共病和行为后，较低的教育程度与女性痴呆症死亡风险较高独立相关[34］．鉴于贫困在女性和男性中与痴呆症风险的关联程度相似，因此减少社会经济不平等可能对预防痴呆症以及人口水平上的许多其他状况产生重大影响。

脂质

脂质是痴呆症的危险因素的证据一直是混合的，一项荟萃分析表明，中年时总胆固醇高与患AD的风险更大有关[35］．最近一项探讨胆固醇分数影响的荟萃分析得出结论，低密度脂蛋白胆固醇增加AD风险，而高密度脂蛋白和总胆固醇与AD风险无显著相关性[36］．孟德尔随机化研究证实，循环总胆固醇高和高密度脂蛋白胆固醇水平降低可能与AD风险增加有关[37］．我们的研究结果并不支持这样的关联。

本研究的优势和局限性

据我们所知，这项研究首次使用标准化方法系统地评估了大范围普通人群中痴呆心血管危险因素的性别差异。该研究的前瞻性队列设计和大样本量进一步加强了研究。在相对和绝对尺度上比较了性别差异，为降低痴呆症风险的公共卫生和临床实践提供了见解。这项研究也有局限性。英国生物银行队列是一个相对健康和富裕的人群，主要是白人血统，这可能限制了结果的普遍性。自我报告吸烟、糖尿病和中风史可能会受到报告偏差的影响。交互的多次测试可能会引起假阳性的担忧。在5%的阈值下，即使没有实际影响，预计每进行20次测试就会有一次显著测试。因此，我们的结果应该谨慎解释。最后，虽然我们能够通过使用基线抗高血压药物来区分血压的影响，但我们没有药物使用持续时间或剂量的进一步信息，因此限制了我们解释结果的能力。

研究发现，几种心血管危险因素与男女痴呆事件有关。尽管男性痴呆症的发病率高于女性，但与同等水平的男性相比，血压升高与女性痴呆症的相对风险更大有关。鉴于缺乏经过验证的痴呆症药物治疗方法，促进健康生活方式的公共卫生战略对于减轻痴呆症负担非常重要。在旨在预防认知能力下降或痴呆的试验中，最有力的证据在于治疗高血压[3.］．然而，这项研究的结果表明，这还不够，需要进一步的工作来确定与相对贫困相关的因素，这也是很重要的。假设存在因果关系，有必要进行定制的降低血压的随机对照试验，以了解其在减轻认知能力下降方面的作用，此类试验应包括相同数量的女性和男性，以澄清潜在的性别差异。

本研究中使用的数据来自英国生物银行的数据资源。在成功注册和申请过程中，需要获得许可才能访问英国生物银行的数据资源。更多信息可在英国生物银行网站(https://www.ukbiobank.ac.uk/)．

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我们感谢为这一宝贵资源做出贡献的英国生物银行参与者。

JG由澳大利亚悉尼新南威尔士大学的Scientia博士奖学金资助。SAEP由英国医学研究委员会技能发展奖学金(MR/P014550/1)支持。MW由澳大利亚国家卫生和医学研究委员会调查员补助金(APP1174120)和项目补助金(APP1149987)支持。资助者在研究设计、收集、分析、解释数据、撰写手稿或决定文章是否发表方面没有任何作用。

作者及隶属关系

1. 新南威尔士大学乔治全球卫生研究所，澳大利亚新南威尔士州纽敦国王街1号5层，2042年

   龚玉玲，凯蒂·哈里斯，桑娜·a·e·彼得斯和马克·伍德沃德

2. 乔治全球健康研究所，伦敦帝国理工学院，中央工作-翻译和创新中心，帝国理工学院，伦敦伍德巷80号，W12 0BZ，英国

   桑娜·a·e·彼得斯和马克·伍德沃德

3. 乌得勒支大学乌得勒支大学医学中心朱利叶斯健康科学和初级保健中心，邮政信箱85500,3508,GA，乌得勒支，荷兰

   Sanne A. E. Peters

4. 美国约翰霍普金斯大学预防、流行病学和临床研究韦尔奇中心

   马克·伍德沃德

贡献

所有作者都参与了这项研究的设计。在SAEP和MW的支持下，JG和KH进行了统计分析。JG写了手稿的初稿。所有作者都编辑了进一步的草稿，并批准了手稿的最终草稿。通讯作者证明所列作者均符合作者身份标准，且没有遗漏其他符合标准的作者。MW是这项工作的担保人。

相应的作者

对应到杰西卡·龚．

伦理批准并同意参与

根据国家研究伦理服务机构的建议，英国生物样本库已经从其管理研究伦理委员会获得了研究组织库的批准。本研究利用英国生物银行资源(申请号2495)进行。英国生物样本库委员会的访问小组委员会批准了使用英国生物样本库资源的许可。所有参与者均以电子方式获得书面知情同意。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

所有作者均填写统一竞争利益表，并声明:没有任何组织对所提交的作品提供支持;MW在提交工作之外为Amgen、Freeline和麒麟做咨询;没有其他关系或活动似乎影响了所提交的工作。

出版商的注意

伟德体育在线施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。

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