面向精神病学诊断的未来:RDoC的七大支柱

背景

目前精神障碍的诊断系统依赖于表现体征和症状，其结果是，目前的定义不能充分反映相关的神经生物学和行为系统——不仅阻碍了病因学和病理生理学的研究，而且阻碍了新治疗方法的开发。

讨论

美国国家精神卫生研究所于2009年开始了研究领域标准(RDoC)项目，以神经生物学和可观察行为的维度为基础，开发精神障碍的研究分类系统。RDoC支持研究，以阐明跨越当前异构疾病类别的基本生物行为维度。我们总结了RDoC的基本原理、现状和长期目标，概述了开发研究分类系统的挑战(如结构效度和更新框架的适当过程)，并讨论了与当前精神病学在概念和重点上的七个明显差异。

总结

未来的诊断系统无法反映遗传学、神经科学和认知科学的持续进展，直到围绕这些学科组织的文献可以为修订工作提供信息。RDoC项目的目标是提供一个研究框架，以转变精神障碍疾病分类学的方法。

在撰写本文时，有三个版本的精神病学诊断系统正在开发中。到目前为止，最臭名昭著的是由美国精神病学协会出版的《精神疾病诊断与统计手册》(DSM)的修订，该手册修订的时间足够长，以至于从DSM- v改为DSM-5。考虑到DSM在美国和国际上临床诊断方面的突出地位，它在研究中的同时作用，以及修订过程中涉及的许多有争议的问题，例如关于自闭症谱系障碍的辩论，这种关注并不令人惊讶[1]、丧亲之痛和抑郁[2]，以及人格障碍[3.，4)，这只是其中的几个例子。DSM的修订还促使人们广泛重新审视有关精神障碍性质的重要问题，以及如何科学地看待这些问题。对这些主题的优秀总结和分析是由最近在医学的哲学、伦理学和人文学而且BMC医学([5- - - - - -7];也参见[8])。

第二次重大修订是世界卫生组织正在制定的《国际疾病分类》(ICD-11)的精神和行为障碍部分。修订工作是由一个国际专家小组完成的，其中包括一些有意与DSM委员会成员重叠的工作。(值得注意的是，ICD代表美国和世界其他地区的官方诊断标准。)虽然DSM和ICD都强调临床效用，但ICD所使用的临床环境的范围往往比DSM更加多样化和广泛。后者主要是为训练有素的心理健康专业人员使用的(尽管许多专业团体都使用它)。相比之下，ICD必然是为世界各地的卫生环境而设计的，不仅供具有广泛不同专业水平的从业者使用，而且也适用于文化环境，其中关于疾病病因和性质的假设可能与DSM的西方环境高度不同。因此，ICD比DSM更强调公共卫生应用，这种强调的一个反映是使用强调每种疾病的简短文本描述的定义，而不是DSM的多种症状列表。

最后，国家精神卫生研究所(NIMH)在2009年初制定了研究领域标准(RDoC)项目。鉴于其作为研究分类系统的地位，而不是用于常规临床使用的分类系统，这一倡议在多个方面与其他倡议明显不同。RDoC与现有系统之间的七个主要区别将在以下部分中描述，作为本论坛的一部分。

一开始有一个警告是为了为下面的评论提供一个适当的背景。词典提醒我们，“debate”这个名词的第一层意思是“涉及对立观点的讨论”，因为它的拉丁词根意为“击败”。9]。然而，DSM-5、ICD-11修订版和NIMH RDoC的制定者之间的讨论从一开始就很友好，并就各自系统的相对重点和共同利益达成了普遍共识。因此，不幸的是，从引发不同观点之间的激烈交流的角度来看，这种情况下的“辩论”必须更多地沿着该术语更详细的定义进行，即“审议”或“考虑”。“从这个更亲切的角度来看，确实有很多事情需要考虑。

诊断系统可以有很多用途。例如，创立《国际疾病分类》的一个主要原因是建立一个确定死亡原因的全面手册，从而加强改善公共卫生的努力。然而，也许诊断在医学上最重要的作用是确定病人疾病的确切性质，以便实施最佳治疗。然而，无论是在已发表的论文中，还是在围绕DSM-5涌现的广泛的“博客圈”中，关于这方面的讨论都很少。这些修订重新引发了关于精神障碍的定义和性质的争论;科学哲学中可能代表如何看待精神疾病的各种立场(“现实主义”、“本质主义”等等);分类与维度方法治疗障碍;还原论和现象学的作用5- - - - - -8]。然而，关于这些不同考虑因素在实际改变我们如何治疗患者方面的影响的任何讨论都明显缺乏。

这种缺乏在很大程度上可能是由于目前精神障碍治疗的性质。一方面，有效的治疗方法已经存在。对抑郁症、焦虑症、精神分裂症和双相情感障碍等主要疾病类别的治疗是可行的，对大量患者有效。此外，还确立了一些有效的治疗方式——药物干预、心理社会或行为治疗、医疗设备。另一方面，治疗方法不是特别精确，而且往往影响广泛的疾病类别。抗抑郁药物，如选择性血清素再摄取抑制剂，不仅用于治疗抑郁症，还用于治疗各种焦虑、情绪和其他疾病。抗精神病药物不仅用于精神分裂症，也用于双相情感障碍，有时用于人格和其他严重障碍。安定等抗焦虑药被广泛用于治疗焦虑和情绪。类似的情况在行为治疗中普遍存在;例如，认知行为疗法的使用，尽管有许多变体，但已经超越了最初开发的内化障碍谱系，扩展到几乎所有精神障碍的治疗(例如，参见[10])。

尽管精神障碍的良好治疗方法如此丰富，但将过去几十年其他疾病的疾病负担变化与精神障碍的疾病负担变化进行对比是有益的。例如，临床和公共卫生领域的研究对心脏病的影响是巨大的。从1950年到1968年，因心脏病死亡的人数稳步攀升，2007年预计有180万人死亡。相反，由于研究的迅速发展，心脏病导致的实际死亡率只有这个数字的四分之一;根据预测的最高死亡率，仅2007年就避免了约110万人死亡[11]。同样，急性淋巴细胞白血病儿童的存活率在过去几十年里也从不足10%提高到90%以上[12]。相比之下，任何精神疾病的死亡率都没有下降，患病率也同样没有变化[13]，没有用于诊断的临床测试，疾病的发现远远超过了普遍接受的病理学开始，而且没有完善的预防干预措施。

在精神障碍方面缺乏进展有很多原因。大脑是人体中最复杂的器官，人们普遍认为精神疾病涉及遗传因素和经验的高度复杂的相互作用。大脑不能直接用我们拥有的更容易获得的器官进行研究，这限制了基于病理学的进展。然而，精神病学的诊断系统也越来越被认为是进步的障碍。这些问题已被广泛记录在案(例如，[14- - - - - -18])，不需要在这里详细阐述，但包括疾病的过度共发病、机制的显著异质性和疾病的具象化。特别是，疾病实体的潜在有效性受到了质疑，因为DSM和ICD类别不能很好地映射到遗传学、系统神经科学和行为科学的新发现(例如，[19，20.]);因此，无论是对动物模型还是对人类的基础研究，都很难转化为对病理的系统理解或针对机制的系统治疗。然而，DSM和ICD系统(这两种疾病的实际列表在很大程度上是重叠的)已经成为获得关于病因学和病理生理学的研究资助的标准，在所有阶段进行药物试验，并获得药物治疗的监管批准。在行为研究中也是如此，建立循证治疗的需要导致研究人员复制药物试验的先导，并在DSM和ICD诊断方面进行试验。因此，目前疾病分类学的问题显著影响了治疗领域的发展。

这一点在几位制药业科学家最近发表的一篇论文中得到了很好的说明，这篇论文是关于使用当前系统开发药物的问题的:“平均而言，一种已上市的精神药物对大约一半的患者有效。这种低应答率的一个原因是，人为地将具有不同病理生理机制的异质综合征分组为一种疾病……通过增加对疾病的机制理解，并将正确的治疗方法与正确的患者相匹配，人们可以从一刀切转向靶向治疗，并提高患者的获益-风险比。“这些科学家得出的结论是，在临床试验设计和患者细分能够改善到将疾病表型与基于电路的缺陷相匹配的程度之前，对多靶点药物的‘普通’试错搜索必须是危险的……”([21，第1276页)。这个问题无疑是许多制药公司退出积极的精神障碍开发研究的一个重要原因[22，23]。而依赖生物异质性类别作为诊断的金标准，显然排除了生物标记物的识别或验证。尽管人们可以想象修改诊断类别以与生物学发现保持一致，但我们的领域基本上排除了不能映射到当前异构症状集群类别的生物学发现。

在医学的其他领域，趋势日益朝着更加精确地确定疾病的遗传、分子和细胞方面的方向发展。在专业之后，人们已经认识到，疾病实体似乎是一个单一的障碍，实际上有不同的遗传前驱和病理生理学。例如，对于许多类型的癌症，诊断不再由所涉及的器官或甚至病理学家的报告来定义，而是通过对遗传变异的分析来准确预测最佳的治疗方法(例如，[24])。在另一个领域，这种趋势最引人注目的例子可能涉及一种新药Ivacaftor (Kalydeco)，该药物在经过快速审查后获得了美国食品和药物管理局(Food and drug Administration)的批准。这种药物对囊性纤维化患者有效，这些患者患有囊性纤维化综合征，并伴有囊性纤维化跨膜调节基因的特定突变。只有4%的囊性纤维化患者有这种基因突变，但对这些患者来说，这种化合物在纠正功能障碍蛋白的作用方面非常有效[25]。

这些个性化治疗的新方法现在通常被称为“精准医疗”，代表着医学科学的前沿。2011年11月，美国国家科学院(US National Academy of Sciences)发表了一份关于精准医学的重要报告，概述了这一发展的意义，并呼吁建立新的知识网络，利用有前途的技术的力量，识别和纠正由遗传和环境原因导致的特定病理生理学[26]。迄今为止，精神障碍研究领域在迈向精准医疗方面严重落后于其他医学领域;然而，关于中枢神经系统的知识在过去二十年里有了爆炸式的增长，新技术正在迅速取代诸如正电子发射断层扫描和磁共振成像等著名的方法。如何利用基础科学的这些快速发展，为精神疾病的精准医疗服务?

研究领域标准

作为国家卫生部，NIMH致力于通过研究减轻精神疾病带来的痛苦负担。几十年的研究越来越多地揭示，神经回路和系统是大脑如何组织和运作，以及遗传学和表观遗传学如何发挥其影响的关键因素。然而，这一知识并不能像人们所希望的那样容易地应用于临床研究。任何一种机制，如恐惧回路或工作记忆，都与目前定义的多种疾病有关;很难知道首先选择哪种诊断类别来探索任何有希望的线索，一个积极的结果立即提出了一个问题，即有效性的证明是否必须扩展到所有类似的疾病(一个耗时且昂贵的命题)。相反，像重度抑郁症这样的综合征显然涉及多种机制——下丘脑垂体轴、大脑寻求奖励活动、情绪调节回路、调节神经递质系统、认知系统和表观遗传标记的功能障碍;因此，建立重度抑郁症“病因”的研究是模棱两可且难以复制的，针对特定机制的新治疗方法往往只有边际效果且无法复制也就不足为奇了。

为了应对这种情况，NIMH在其2008年战略计划中确立了以下目标:“为研究目的，开发基于可观察行为和神经生物学测量维度的精神障碍分类新方法。”“这一目标的实例是RDoC项目，是NIMH为开发一种治疗精神障碍的精准医学方法所做的努力。”27]。

通过从翻译的角度考虑精神障碍，RDoC代表了一个真正的范式转变。RDoC并不把主要基于临床描述的将疾病视为症状复合体的传统观点作为起点。相反，这种方法分两步进行。第一步是列出大脑进化来执行的基本的、主要的行为功能，并指定主要负责执行这些功能的神经系统。例如，现在对恐惧和防御回路有了很多了解。28]，用于食欲行为的各个方面，如学习预测奖励和走向奖励[29]，以及工作记忆等认知功能[30.]。第二步是从综合的、多系统的观点出发，从特定系统中不同种类和程度的功能障碍的角度来考虑精神病理学。

RDoC项目的四个目标列在表中1，在目标1.4的声明之下。该项目开始于NIMH内部工作组成员之间的讨论，确定了工作的总体形式以及要遵循的具体过程。工作组确定，最佳的方法是建立一个分层方案，具体的维度嵌套在五个主要的功能领域(见表2以获取截至2012年6月的RDoC矩阵清单(在初始系列会议结束时)。一旦这个组织矩阵建立起来，项目就迅速向前推进。如表的目标1所示1RDoC过程包括与该领域的专家进行一系列研讨会，以确定将包含在系统中的“基本行为组件”。这五个主要领域是基于气质、行为遗传学和精神障碍的结构模型等不同研究领域的经验基础上构思出来的，也为组织研讨会提供了便利的方式，在五个领域中每个领域都进行了一次研讨会。每次讲习班约有30至40名专家参加。他们的职责是决定哪些维度应该包含在域中;为每个维度提供定义;并提供可用于测量的每个维度的元素列表，在每个分析单元中(如表的目的4所述)1)．一个重要的考虑是，维度作为与神经系统联系在一起的行为实体，总是依赖于研究的进展，以不断完善和发展对其功能和实现电路的科学理解。从这个意义上说，这些维度代表了心理学研究中经典定义的“构念”[31]，这个术语被用于RDoC，以强调它们将(并且应该)始终受到进一步的验证和修订。因此，RDoC“矩阵”由一系列行组成，在它们的上级域内嵌套结构，列表示分析单元。鼓励读者查阅RDoC网站(http://www.nimh.nih.gov/research-funding/rdoc/index.shtml)，其中包含所有RDoC研讨会的完整矩阵。

七大支柱

RDoC与DSM和ICD系统之间的区别可以通过7个主要点来捕捉，包括概念上和实践上的差异。首先，该方法结合了强大的翻译研究视角。RDoC不是从基于症状的疾病定义开始，并朝着其病理生理学方向努力，而是颠倒了这一过程。基础科学——遗传学、神经科学和行为科学的其他领域——作为起点，疾病是根据这些系统正常运行的中断来考虑的，重点是导致不同程度功能障碍的机制。

其次，RDoC结合了一种明确的精神病理学维度方法，正如许多最近的精神病理学分析所呼吁的那样[32，33]。然而，与强调维度主要作为症状严重程度的函数的观点相反，RDoC致力于研究“从正常到异常的全范围变化”。在某些情况下，只有一个维度的一端可能涉及问题行为(例如，一个人很少会抱怨自己的记忆力或视力很好)，但通常一个维度的两个极端都可能被认为是“不正常的”——例如，完全缺乏恐惧可能与攻击性或精神变态行为有关，而寻求奖励减少的另一端可能是狂躁。关于维度的一个重要考虑是，功能机制日益中断与症状严重程度之间的关系可能是明显非线性的，具有“临界点”，标志着向更严重病理的过渡;研究的一个关键领域是确定这些点的确切位置，以及它们在每个个体中如何受到各种风险或弹性因素的影响。

第三个区别直接来自第二个区别。表格中的目标31包括呼吁“为这些基本组成部分制定可靠有效的衡量标准”。“疾病病原体模型的一个缺点是，过去几十年开发的大多数量表要么是用来研究人格等正常特征，要么是研究疾病的临床症状，因此在一个假定维度的一端或另一端缺乏敏感性。”特别是，非常轻微或短暂的精神病理学区域，其潜在的理解近因和指示的预防，受到冷遇。因此，规模化发展是RDoC研究应用的重中之重。事实上，基于认知神经科学研究的经过充分验证和心理测量优化的测量方法开始出现[34]。与当代测量科学一致，新的尺度将(并且应该)几乎总是包含区间或比率缩放，以改善感兴趣的现象的量化。随着此类评估的聚集，确定不同类型干预措施的分布切点变得可行，这基本上类似于可获得连续测量的其他医学领域的实践，如高血压或高胆固醇血症。这种方法的另一个优点是，正在进行的关于维度上各个点上相对风险的研究可以为改变干预措施指示的分界点的决策提供信息——就像在高血压研究中反复发生的那样[35]。

第四个区别涉及RDoC研究必须遵循的设计类型和抽样策略。在传统的临床研究中，自变量几乎总是一个或多个(通常是一个)DSM或ICD组，通常是对照。根据基于症状的标准对患者进行诊断相对简单，排除不符合所研究诊断标准的患者。结果组形成独立(分组)变量。(一个重要的公共卫生问题涉及到数量未知的这类患者，他们的病情由于不符合标准而基本上无法进行研究，尽管众所周知，对于某些疾病，如饮食失调，“未特别指明”是模态诊断。)相比之下，RDoC包含两个步骤。研究者必须首先建立“抽样框架”，即哪一组个体将被纳入研究;因为这与DSM或ICD诊断不相同，所以必须应用其他标准。在某些情况下，这可能只是包括在某种类型的诊所就诊的所有患者，例如焦虑症或严重精神疾病患者。然而，这样的抽样框架可能无法满足研究“全范围”的目标，因此可能还需要一个对照组——包含更广泛的范围，而不是典型的没有精神病史的“超正常”对照组。 Then, the second step is to specify the independent variable in the study. To permit investigators freedom in pursuing their hypotheses, the independent variable may be chosen from any unit of analysis. Thus, performance on a working memory task might be the independent variable for a study of working memory in serious mental illness; dependent variables might comprise neuroimaging of specified brain areas, relevant assessments of real-world dysfunction and an exploration of relevant candidate genes. For a study of anxiety disorders, fear-potentiated startle might be the independent variable, stratified by a relevant genetic polymorphism, and the dependent variables could be overall symptom severity and distress plus performance on a behavioral fear-avoidance test. Thus, while more interesting research designs can be created, the investigator will need to be more thoughtful about crafting the design of the study to answer the particular experimental question.

第五，也是至关重要的一点，该系统旨在提供一种对行为功能和神经回路及其组成元素同等重视的结构——也就是说，它是一种综合模型，而不是主要基于行为或神经科学。这种综合方法可以从目标1.4的表述方式中看出。在讲习班期间将一个结构列入矩阵的标准反映了同样的优先次序。参与者被告知，向矩阵中添加一个构式有两个要求:首先，“必须有强有力的证据证明所建议的构式本身(作为一种行为函数)的有效性”;第二，“必须有强有力的证据表明所提出的构造映射到特定的生物系统，比如大脑回路。”这条规则被谨慎地遵守了;在系列研讨会的过程中，有几个例子，指定的构造没有包括在内，因为指定的功能不能与实现的神经系统配对，或者因为无法就指定电路的功能达成共识。NIMH工作组对这一观点的简单表述是，“行为科学研究大脑进化来做什么，神经科学研究大脑如何实现它。”“因此，声称RDoC系统只涉及生物标志物或内表型的说法充其量是过于简化了。

从这个考虑出发，第六个区别是RDoC项目的目的是(特别是在它的开始阶段)集中于有可靠证据的构造，以作为正在进行的研究的平台。没有人声称要包括DSM和ICD疾病分类中列出的所有精神病理学。这反映了NIMH的一个深思熟虑的决定，将项目的初始范围限制在有大量数据的元素上，以便提供一个坚实的基础，在此基础上获得经验，并表明未来如何对更多的临时结构进行有益的研究。

最后，像RDoC这样的以研究为导向的计划既面临着奢侈，也面临着不与疾病的固定定义联系在一起的风险。正如许多评论家所指出的那样，DSM或ICD标准的任何变化都会在整个精神卫生系统中引起相当大的变化——在官方报告的患病率中，在可能的保险报销变化中，在法律程序和残疾声明中，在监管实践中。作为一种实验性分类，RDoC不需要承担这些责任。事实上，一个研究系统的一个强有力的目标应该是它在动态适应那些它试图促进的研究进展方面的灵活性。必须准备删除已被新思想取代的构念，添加构念，将一个构念分成两个，等等。(NIMH RDoC工作组已经积极考虑了考虑这些变化的最佳流程，将在不久的将来发布。)正如这一考虑所暗示的，与临床疾病学相比，RDoC矩阵中出现的结构(表2)并不是唯一可以研究的。只有在提供了复制数据以提供证据证明它满足上述两个标准(验证的构造和可指定的神经电路)时，才能将新的构造添加到矩阵中;因此，如果只有RDoC矩阵中列出的结构被允许进行研究，那么这样的研究就不能进行。因此，RDoC的一个关键组成部分是允许研究，这些研究涉及合理的实验，以寻求验证目前不是RDoC矩阵的一部分的构造，或者以各种方式修改现有的构造。

在建立精确医学诊断方法的途径方面，精神病学落后于其他医学领域，在反映遗传学、神经科学和行为科学其他领域的最新进展的系统可用之前，精神病学不会迎头赶上。但是，在有数据库可以提供开发信息之前，这样的系统无法实现。这是RDoC项目的基本原理。很难估计这样一个项目可能需要多长时间。研究人员已经从基础和临床两个方向探索了电路，并将这些发现与测量功能的良好验证任务联系起来，取得了有希望的进展。然而，RDoC所要求的综合方法是如此新颖，以至于在这一领域的先驱肯定会遇到不可预见的障碍。这是意料之中的。从长远来看，该领域似乎越来越多的共识是，必须开发一种更基于经验的方法，研究过程本身的固有品质应该有助于在项目推进时形成中期修正。然而，应该重申的是，RDoC框架明确地打算成为一个移动的目标，框架应该随着新的研究发现的步伐而增长和变化。因此，挑战不是设计一个相对永久元素的最佳列表，而是构建一个既能容纳并促进研究知识和方法的持续发展的平台。

对于读者来说，RDoC在这个早期阶段既不是设计的，也不是用于实际临床目的的。相反，RDoC的近期目标是建立一个新的框架研究可以产生开创性的新发现和方法，为精神疾病分类学的未来版本提供信息。特别地，其目标是为详细说明诊断医生如何实现精神障碍精准医疗的目标奠定基础——越来越精确地确定精确的遗传、神经回路和行为数据，从而为尽可能多的个体管理、治疗和预防精神障碍的干预措施提供量身定制的建议。从这个意义上说，尽管RDoC项目的直接目的使其有别于DSM和ICD的既定结构，但这三个系统的长期愿望都集中在减轻精神障碍患者的痛苦负担上。

DSM:

精神疾病诊断与统计手册

ICD:

《国际疾病分类》

NIMH:

国家心理健康研究所

出来:

研究领域标准

作者及隶属关系

1. 美国国家卫生研究院国家心理健康研究所，行政大道6001号，MSC 9632, 7121室，马里兰州贝塞斯达，20892-9632，美国

   布鲁斯·N·卡斯伯特

2. 国家心理健康研究所，国家卫生研究院，6001行政大道，8129室，贝塞斯达，马里兰州，20892，美国

   托马斯·R·因塞尔

3. 快递/包裹递送，罗克维尔，马里兰州，20852，美国

   布鲁斯·卡斯伯特和托马斯·R·因塞尔

相应的作者

对应到布鲁斯·N·卡斯伯特．

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

作者的贡献

两位作者讨论了本文所表达的观点，并对论文的最终版本做出了贡献。BC根据TI的意见和双方作者的讨论提供了初稿和终稿。两位作者都阅读并批准了最终的手稿。

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