甲泼尼松龙或地塞米松，在治疗住院COVID-19患者中，哪一种皮质类固醇更好:一项三盲随机对照试验

背景

尽管自2019冠状病毒病(COVID-19)爆发以来已经过去了近一年，疫苗的报告也很有希望，但要让所有人都能获得这些措施，我们还有很长的路要走。此外，治疗COVID-19最合适的皮质类固醇和剂量仍不确定。我们开展了一项研究，评估甲基强的松龙与地塞米松治疗住院COVID-19患者的有效性。

方法

在这项前瞻性三盲随机对照试验中，我们招募了86名2020年8月至11月在伊朗设拉子住院的COVID-19患者。患者被随机分为两组，分别接受甲泼尼龙(2 mg/kg/day;干预组)或地塞米松(6mg /d;对照组)。根据从未感染(0点)到死亡(8点)的9点世卫组织顺序量表对数据进行了评估。

结果

两组在入院方面无显著差异。然而，与对照组相比，干预组在第5天表现出明显更好的临床状态(4.02比5.21，p= 0.002)和第10天(2.90 vs. 4.71，p= 0.001)。干预组和对照组的综合平均分也有显著差异(分别为3.909和4.873，p= 0.004)。干预组和对照组的平均住院时间分别为7.43±3.64和10.52±5.47天(p= 0.015)。干预组对呼吸机的需要明显低于对照组(18.2% vs 38.1%)p= 0.040)。

结论

在住院的缺氧COVID-19患者中，甲基强的松龙比地塞米松表现出更好的效果。

试验注册

该试验在IRCT注册。红外(08/04/2020-No。IRCT20200204046369N1）.

2020年3月12日，世界卫生组织(WHO)宣布由新型冠状病毒(又称SARS-CoV-2)引起的2019冠状病毒病(COVID-19)为全球大流行。这种疾病在全球范围内引发了突发公共卫生事件，已知是继严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)之后，21世纪第三次爆发β冠状病毒[1，2，3.，4］．2019年12月，疫情首次被描述为中国湖北省武汉市的急性呼吸道疾病群集，截至2021年1月15日，在全球218个国家感染了9300多万例病例，造成200多万人死亡[5］．此外，该疾病影响了从医疗系统和工作人员等各个方面，6诊断和管理困境以及与其他疾病重叠[7，8，9]，以及它对公众精神和情感的重大影响[10，11，12］．

较高的传染性、肺部受累的快速进展以及缺乏明确有效的治疗方法，都需要根据疾病的发病机制设计有效的COVID-19管理措施。尽管许多类型的研究和研究有助于对这种疾病的了解，并就几种操作方法(包括现有和新一代抗病毒药物和传统医学)提出了各种经验治疗方案，但尚未实现对严重COVID-19病例的有效治疗方案[13，14，15，16］．

早期对SARS的研究表明，整体细胞因子失调是器官功能障碍的主要发病机制[17］．因此，当COVID-19患者的病情开始恶化时，考虑采取干预措施的关键机会窗口期，此时皮质类固醇和其他免疫抑制剂可能是有利的，正如SARS和中东呼吸综合征的情况[18，19，20.］．

在英国，一项大型随机临床试验(RCT)表明，在COVID-19通气患者中使用低剂量地塞米松，以及在需要补充氧气的患者中使用低剂量地塞米松可降低死亡率[21］．然而，迄今为止，关于中间作用皮质类固醇甲基强的松龙的证据有限[22，23］．在大多数随机对照试验中，该药物已成为重症监护病房(ICU)治疗ARDS的主要糖皮质激素。因此，许多ICU医生对使用这种药物感到放心[24］．从机制上讲，甲基强的松龙在动物模型中比地塞米松获得更高的肺组织-血浆比，因此可能对肺损伤更有效[24］．此外，先前的研究也表明甲基强的松龙对治疗SARS疾病的有效性[25，26］．因此，我们假设甲基强的松龙可能比其他皮质类固醇更有效，特别是地塞米松。

因此，基于这一信息，我们开展了一项随机对照试验，评估甲基强的松龙对住院COVID-19患者结局的影响，并根据我们的国家指南将其与常规使用的地塞米松进行比较。

病人

在设拉子医科大学主教学医院住院的18年以上的SARS-CoV-2感染患者，如我们之前的研究所述，经实时PCR证实为SARS-CoV-2感染[16，都被录取了。纳入标准为18岁以上住院患者，O型₂入院时室内空气饱和度低于92。排除标准为妊娠、未控制的糖尿病(DM)、未控制的高血压、既往因任何原因接受过类固醇治疗的患者、或有类固醇用药禁忌症的患者、免疫缺陷障碍、O₂室内空气饱和度在92以上，缺乏参与研究的意愿。

研究设计

本研究为分层三盲随机对照试验。患者于2020年8月至2020年11月在伊朗设拉子的Faghihi医院登记，按1:1的比例随机分配，接受为期10天的甲基强的松龙或地塞米松标准护理[27，28］．基于年龄(< 55和≥55)和疾病严重程度(O₂饱和度(< 85和≥85)。在这个过程中，分配仍然是隐藏的。两组患者、评估者和分析者均未获得随机化列表和用药类型(三盲)。所有患者均接受标准治疗。此外，干预组每日静脉注射甲基强的松龙2 mg / kg，灌注时间超过60分钟，每5天逐渐减少到一半剂量。任何面临严重血压升高(收缩压≥180 mmHg和/或舒张压≥120 mmHg)或血糖失控(住院2型糖尿病患者血糖维持在180 mg / dL以下需要长效胰岛素大于0.5 U/kg)的患者均停止甲强的松龙治疗。所有患者随机分为对照组，每日静脉滴注地塞米松6 mg，持续10天。数字1给出了本研究的CONSORT流程图。

临床和实验室监测

患者评估包括人口统计学特征、基础疾病、吸烟状况、氧饱和度、氧补充类型、呼吸频率和常规体检。为了比较两组患者临床状况的结果，使用了世界卫生组织提供的一份指南，称为临床改善序数量表(OSCI)，采用9分制，从0表示没有感染的临床或病毒学证据(未感染)到8表示死亡[29］．此外，研究还注意到研究期间需要呼吸机、住院时间和死亡。如果住院患者的健康状况在某一天发生变化，则记录的得分最低。第10天，进行最终评估。然而，出院后在门诊随访患者28天的预后。

结束点

主要终点是28天内的全因死亡率和入组后5天和10天的临床状况，采用世界卫生组织9分制序量表。

次要终点为有创机械通气和ICU入院的需要。预先确定的探索性终点是住院时间，最后是入组后28天内的住院死亡。在第5天和第10天也评估了这些终点的患者比例。

统计数据

假设95%的置信水平(第一种alpha误差5%)和80%的功率，并考虑到至少0.30的观察结果，预期干预组(0.25)和对照组(0.55)之间的治疗结果有差异，我们计算出总共需要82例COVID-19患者(即甲基强的松龙组41例和对照组41例)进行分析(Fleiss with CC)。计量资料用均数±标准差(SD)描述，数值资料用百分数(%)描述。统计差异评估使用Pearson卡方检验或Fisher确切检验作为分类变量，视情况而定。采用配对样本检验评价甲泼尼龙给药前后临床指标的变化。所有分析均采用SPSS 26.0和p< 0.05为有统计学意义。

伦理批准

该研究获得了设拉子医科大学伦理委员会(sum . rec .1399.014)、机构审查委员会和伊朗临床试验注册中心(IRCT20200204046369N1于2020年4月8日注册)的批准。测试是按照当地的监管要求、良好临床规范(GCP)和《赫尔辛基宣言》进行的[30.］．获得所有患者或其合法授权代表的书面知情同意。

本临床试验共纳入86例患者，其中44例在标准治疗的同时接受甲基强的松龙治疗，42例在标准治疗的同时接受地塞米松治疗作为对照组。表格1报告本研究患者的基线数据。

如表所示1两组在人口学特征、共病疾病和入院当天的疾病严重程度方面无显著差异(O₂饱和)。

在入院第0天、第5天和第10天对患者进行评估，并根据OSCI进行比较。如表所示2干预组与对照组入院时OSCI评分无显著相关性(4.79 vs. 4.69，p= 0.504)。然而，干预组在第5天的OSCI明显低于对照组(4.02比5.21，p= 0.002)和第10天(2.90 vs. 4.71，p= 0.001)。

为了检查第0天、第5天和第10天的临床过程，我们使用了重复测量模型。时间对临床状态有显著影响，Wilks’Lambda = 0.659, F (2.83) = 21.450，p> 0.001。干预组(3.909，范围为3.458-4.360)与对照组(4.873，范围为4.411-5.335)的综合平均分也有显著性差异(p= 0.004)。

重复方差分析测量显示，在随访期间，所有参与者的临床状态评分发生了显著变化(组内比较)，p= 0.001。此外，随访后两组间有显著差异(p= 0.001)。(无花果。2）.

死亡率方面，对照组15例(37.5%)，干预组死亡8例(18.6%);然而，这种差异没有达到统计学意义(p= 0.076)。

住院时间也进行了比较。为了做出准确的估计，我们排除了在住院期间死亡的患者。以剩余住院人数计算，干预组和对照组平均住院时间分别为7.43±3.64天和10.52±5.47天(p= 0.015)。

另一个结果指标是需要使用呼吸机。干预组对呼吸机的需求(18.2%)明显低于对照组(38.1%)(p= 0.040)。

自2019冠状病毒病出现以来，世界人民面临着前所未有的压力。尽管自该疾病爆发以来已经过去了将近一年，也提出了有关疫苗的有希望的报告，但我们仍有很长的路要走，才能在全世界获得这些措施。在此之前，该病毒继续夺走许多受害者和许多生命，这些患者的死亡率高得令人不愿看到。因此，医生被要求在这段时间内在没有实质性证据的情况下做出治疗决定。然而，自从世界各地首次报告该病以来，已经收集和报告了许多数据，以了解该病的特点和治疗管理。例如，报告的数据帮助科学界了解了患者免疫反应的作用及其感染特征。

在这项研究中，我们旨在评估甲基强的松龙作为住院COVID-19患者标准治疗方案的附加治疗的疗效。我们的数据与之前接受的皮质类固醇治疗方法地塞米松进行了比较，其假设是甲基强的松龙具有更高的肺透性[31，32];因此，它可以作为一种更好的免疫抑制剂治疗COVID-19和改善呼吸系统并发症。根据这一理论，我们的数据显示甲基强的松龙在患者的治疗过程和结局、临床状态评分(基于顺序量表评分)、住院时间和需要机械通气方面具有显著的有益作用。此外，接受甲基强的松龙的患者死亡率低于接受地塞米松的患者(8比15)，尽管这没有达到统计学意义。在大样本量的情况下，可能会发现统计上显著的差异。

各种观察性研究评估了糖皮质激素在治疗COVID-19中的有益作用，因为这些药物广泛可用、价格低廉且易于使用[33，34，35］．由于在其他病毒性肺炎中，关于皮质类固醇的安全和有益效果存在相互矛盾的结果，世卫组织在大流行早期发布了反对在管理COVID-19患者时常规使用这些药物的建议[26］．然而，众所周知，糖皮质激素被认为是通过抑制促炎基因表达和降低细胞因子水平来阻止炎症风暴，如果在疾病过程中的适当时间使用[36］．例如，一些研究报告称，在中东呼吸综合征和流感中，使用糖皮质激素的死亡率增加，病毒清除时间延长[20.，37］．此外，在关于COVID-19的早期研究中，糖皮质激素的剂量和给药方法的差异导致这些药物的效率没有确定的结果[19］．然而，后来的研究证明了甲基强的松龙对COVID-19患者的疗效。

Edalatifard等人在一项随机临床试验中评估了甲基强的松龙静脉脉冲的有效性[38］．在上述研究中，与对照组相比，接受甲泼尼松龙治疗的患者死亡率较低，生存时间较长。此外，O₂在研究结束时观察到饱和度和BORG量表，与接受标准治疗的患者相比，接受甲基强的松龙治疗的患者的临床症状如肌痛、胸痛、咳嗽和胃肠道症状较少。实验室结果显示，病例组CRP水平降低，血小板计数增加。虽然上述研究的甲基强的松龙给药剂量和持续时间与我们的研究不同，但结果是一致的。在我们的研究中，接受标准护理的患者使用了地塞米松，这与上面提到的研究相反，这也强调了甲基强的松龙比单独使用地塞米松的优越性。

在Wang等人的一项回顾性队列研究中，评估低剂量甲基泼尼松龙短期持续治疗COVID-19患者的效果，1-2 mg/kg/天持续治疗5-7天的患者住院时间较短，不需要机械通气，但死亡率与接受标准护理的患者无差异，这与我们的研究结果一致[39］．进一步的研究也报告了甲泼尼松龙治疗患者不良预后的减少[40，41，42］．

在我们的研究中，两组治疗组均接受皮质类固醇治疗(对照组接受地塞米松治疗);然而，那些接受甲基强的松龙治疗的患者最终有更好的结果，对机械通气的依赖性更低。这些数据表明，与地塞米松相比，甲基强的松龙在肺部的渗透更好，可能导致观察到的改善结果;多项研究也表明，与其他皮质类固醇相比，甲泼尼松龙在肺组织中的外显性更好[43，44，45］．相反，发现的差异可能可以用相对较高的皮质类固醇剂量来解释，因为估计每天6毫克地塞米松相当于大约32毫克甲基强的松龙[46］．这表明，以70公斤的标准男性为基础，对照组每天接受约0.5毫克/公斤的剂量，因此甲基强的松龙组接受更强的剂量。无论是由于剂量或药物的差异，与6 mg/天的地塞米松相比，2 mg/kg的甲基强的松龙对缺氧住院的COVID-19患者的预后更好。

尽管使用糖皮质激素治疗COVID-19患者可能会出现一些并发症，如叠加感染、免疫抑制和高血糖，但最近的研究报告显示，在他们的研究过程中没有明显的并发症。然而，在接受甲泼尼松龙治疗的患者中，高血糖更频繁，没有出现严重并发症[38，39，40，42］．此外，在有并发症的情况下，建议使用全剂量适当的抗生素治疗和人免疫球蛋白等免疫调节剂，以增强患者的免疫力[39］．

这项研究有几个局限性，包括每组的样本量小，有关并发症、实验室数据和计算机断层扫描特征的数据有限。鉴于本研究的局限性，还需要进一步的随机对照试验，样本量更大，随访时间更晚，以评估甲基强的松龙对COVID-19肺炎患者的有益效果。

在COVID-19肺炎住院患者中，与6 mg/d地塞米松治疗相比，每天静脉注射2 mg/kg甲基强的松龙缩短了住院时间，需要机械通气，并改善了第5天和第10天的临床状况。

应相应作者的要求，所有用于生成结果的去识别数据和统计代码都将提供。

• 2021年5月11日

  本文的更正已发表:https://doi.org/10.1186/s12879-021-06130-7

配偶:

报告试验的统一标准

COVID-19:

2019冠状病毒病

糖尿病:

糖尿病

质量:

良好临床实践

加护病房:

加护病房

MERS-CoV:

中东呼吸综合征冠状病毒

OSCI:

临床改善序数量表

个随机对照试验:

随机对照试验

冠:

严重急性呼吸系统综合症冠状病毒

SARS-CoV-2:

严重急性呼吸综合征冠状病毒-2

SD:

标准偏差

作者要感谢伊朗设拉子市设拉子医科大学，以及Nemazee医院临床研究发展中心和Nasrin Shokrpour博士的编辑协助。本研究是Keivan Ranjbar博士学位论文(论文编号22403)的课题。

本研究没有获得具体的资金。

作者和隶属关系

1. 伊朗设拉子医科大学胸外科和血管外科研究中心

   Keivan Ranjbar, Mohammad Javad Fallahi, Reza Shahriarirad & Amirhossein Erfani

2. 伊朗设拉子医科大学学生研究委员会

   Keivan Ranjbar, Reza Shahriarirad, Amirhossein Erfani和Mohammad Hasan Gholampoor Saadi

3. 伊朗设拉子医科大学卫生研究所卫生政策研究中心

   Mohsen Moghadami & Alireza Mirahmadizadeh

4. 伊朗设拉子医科大学非传染性疾病研究中心

   此前Mirahmadizadeh

5. 伊朗设拉子医科大学内科

   Mohammad Javad Fallahi和Zohre Khodamoradi

6. 伊朗设拉子医科大学Ali Asghar医院

   瓦希德Khaloo

7. 伊朗设拉子医科大学设拉子老年医学研究中心

   Zohre Khodamoradi

贡献

MM、MJF和VK对作品的构思或设计都有贡献。MHGS、AE和KR对数据的采集和分析做出了贡献。RS、AM和KR对这项工作的数据解释作出了贡献。AE, ZK, RS和KR起草了作品。MM和KR对重要的知识内容进行了严格的修改。所有作者都同意出版最终版本。

相应的作者

对应到Mohsen Moghadami．

伦理批准和同意参与

本研究获得设拉子医科大学机构审查委员会的伦理批准(sum . rec .1399.014)。该研究在IRCT上注册。2020年4月8日IRCT20200204046369N1。获得所有患者或其合法授权代表的书面知情同意。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

所有作者都声明他们没有竞争利益。

出版商的注意

伟德体育在线施普林格自然对出版的地图和机构附属的管辖权要求保持中立。

在摘要部分发现了一个错误。错误的句子是:患者被随机分为两组，接受甲泼尼龙(2 mg/kg/天;干预组)或地塞米松(6 mg/kg/day;对照组)。正确的句子是:患者被随机分为两组，分别接受甲泼尼龙(2 mg/kg/day;干预组)或地塞米松(6mg /d;对照组)。原文已被更正

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