iscon试验方案:食管癌和动脉钙化患者在食管切除术前进行腹腔镜下缺血调节

背景

吻合口漏是食管切除术后最重要的手术并发症。漏液的主要原因是用于重建胃肠道的胃管缺血。全身性心血管疾病，术前CT扫描显示主动脉钙化和腹腔轴狭窄，与吻合口漏风险增加相关。腹腔镜缺血调理(ISCON)的目的是在食管切除术前通过闭塞左胃动脉、左胃动脉和胃短动脉来重新分配血流量和增加吻合口的灌注。本研究旨在评估腹腔镜下ISCON在食管癌伴动脉钙化患者中的安全性和可行性。

方法

在这项基于IDEAL外科创新建议的前瞻性单臂安全性和可行性试验中，共有20名来自2个欧洲食管癌手术大容量中心的患者将被纳入研究。可切除的食管癌(cT1-4a, N0-3, M0)根据统一钙化评分(UCS)发现胸主动脉有“重大钙化”，或根据术前CT扫描修正的北美症状性颈动脉内膜切除术试验(NASCET)评分发现腹腔轴狭窄，计划进行食管切除术的患者符合纳入条件。主要结局变量是发生在腹腔镜ISCON术中或术后和食管切除术前的2级及以上并发症(Clavien-Dindo分级)。次要结局包括食管切除术的术中和术后并发症，微循环生物标志物诱导血管生成，以及通过吲哚菁绿(ICG)荧光血管造影测量血流重分布。

讨论

我们假设，在某些胃管血管功能受损的患者中，腹腔镜ISCON是可行的，可以在食道切除术前12-18天安全执行。根据结果，需要进行随机对照试验来研究在选定的患者中，ISCON是否能降低吻合口漏的百分比和较轻的严重过程。

试验注册

Clinicaltrials.gov,NCT03896399．2019年1月4日注册。

经胸食管切除术合并2野淋巴结切除术是食管癌患者的标准手术治疗方法[1］．重建的选择是胃管与胸内(Ivor-Lewis)或颈食管胃造口术(McKeown)。此胃管仅由右侧胃表动脉灌注，其他所有胃动脉在胃动员时都被结扎。这与胃管微循环的严重改变有关，胃灌注减少达50% [2，3.，4，5］．血流减少可能导致吻合口愈合受损，并可能导致吻合口漏。食管切除术后15-30%的患者发生吻合口漏[6］．它被认为是食管切除术后最重要的并发症，增加了术后发病率和死亡率。吻合口漏的病因是多因素的。一些危险因素已被确认，如严重合并症、糖尿病、吸烟状况、辐射场和宫颈吻合[7，8］．

另一个重要的危险因素是血管状况，可以从胸主动脉钙化推断，由统一钙化评分(UCS)定义。UCS的计算基于诊断CT扫描，基于视觉分级系统对胸主动脉动脉钙化的存在进行评分。此外，腹腔干局部狭窄的存在也与吻合口漏的风险增加有关[9］．这种狭窄用改良的北美症状性颈动脉内膜切除术试验评分(改良的NASCET评分)来定义。有钙化的患者发生吻合口漏的比例(33-37%)高于无钙化的患者，后者发生吻合口漏的发生率较低(9-19%)[10，11，12］．

这些患者中吻合口漏发生率较高，据推测是胃管微观或宏观灌注减少的结果[2，3.，4，13］．胃管缺血调节(ISCON)可降低吻合口漏率。ISCON旨在通过胃血流量的重新分配来增加吻合口的灌注[14］．这是通过在食管切除术前几天或几周进行单独干预，封堵除右侧胃动脉和右侧胃动脉外的所有胃动脉来实现的。

到目前为止，一些研究报道了ISCON在食道手术中是安全的，它在减少吻合口漏方面可能有疗效[15，16］．然而，所有的研究都是回顾性的，并在未选择的患者中进行。因此，目前的前瞻性安全性和可行性试验旨在根据术前CT扫描的血管状态(由胸主动脉UCS和修正的腹腔轴NASCET评分定义)，研究腹腔镜下ISCON用于食管癌吻合口漏高危患者的可行性和安全性。本研究的假设是，在这些选择的胃管血管损伤风险增加的患者中，腹腔镜ISCON是可行的，可以在食道切除术前安全执行。

设计

本研究是在乌得勒支大学医学中心和科隆大学医院进行的前瞻性单臂安全性和可行性试验。

道德的考虑

该研究方案由乌得勒支大学医学中心(编号NL67819.041.18)和科隆大学(编号18-299)的医学伦理委员会批准。该试验在clinicaltrials.gov上进行了前瞻性注册。

患者人群

所有计划进行食管切除术的可切除食管癌(cT1-4aN0-3 M0)患者都符合纳入研究的筛选条件。根据荷兰和德国的政策，纳入的患者接受新辅助化疗(无线电)治疗，随后进行腹腔镜ISCON和随后的食道切除术。早期食管癌(cT1-2N0M0)和不适合新辅助治疗的患者除外，他们将绕过新辅助治疗，接受一级ISCON，然后进行食管癌切除术。详细的纳入和排除标准如下。

入选标准:

• 经组织学证实的食管或胃食管交界处腺癌或鳞状细胞癌

• 计划行经胸食管切除术或经食管食管切除术

• 图中显示术前

• 动脉钙化:根据(UCS)显示胸主动脉“重大钙化”或根据修正的NASCET评分显示腹腔轴狭窄

• ASA分级》

• 欧洲临床肿瘤组(ECOG)绩效状态为0-2

• 年龄> 17

• 书面的知情同意

排除标准:

• 不能接受学习治疗者

• 存在转移性疾病

UCS和NASCET分数

所有患者术前分期检查常规在64排或更多的CT扫描仪上进行。切片厚度最大为3.0 mm。两名临床医生(其中至少有一名是放射科医生)将独立对术前胸主动脉CT扫描(UCS评分)和腹腔轴(改良的NASCET评分)的钙化进行评分。任何分歧都将在讨论的基础上解决。UCS将用于对胸主动脉(心-腹腔轴)动脉钙化的CT图像进行一致评分。评分分别为0分、1分和2分，分别对应钙化缺失、小钙化和大钙化(见表)1)．腹腔轴狭窄将通过多平面重建来评估。根据NASCET评分，测量腹腔轴正常(a)和最窄(b)管腔的直径。狭窄百分比(s)的计算公式如下:s = (a-b)/a × 100。

腹腔镜ISCON

第一次手术的目的是通过腹腔镜下通过肝胃韧带到达小曲处的左胃动脉切除胃的部分断流。此外，(用谐波手术刀或类似的仪器)横断胃短血管，包括左胃周动脉。这个操作将尽可能地简化。沿着大曲度的右胃动脉和右胃动脉的血管化将保留下来。不进行淋巴结清扫或胃管形成。

术后管理ISCON

术后第0天允许患者饮用液体、汤和补充营养饮料(高能量、高蛋白口服营养补充剂)。在ISCON和食道切除术之间，所有患者都将接受液体或固体肠内营养。根据临床过程，患者将在术后第3天有资格出院。将咨询营养师以确保在ISCON和食道切除术之间，患者的营养是最佳的。所有患者将在术后第6-8天接受强制性门诊标准随访预约，除非他们仍然住院。患者将在食道切除术前0-1天再次入院。

食管切除术

食道切除术将在ISCON后的12-18天间隔后进行。如果怀疑胃轻瘫，麻醉前放置鼻胃管以避免误吸。食管切除术包括经胸食管切除术合并胸内或颈吻合或经食管食管切除术合并颈吻合。在科隆大学医院，除位于宫颈腔室的肿瘤外，所有患者都将进行胸内吻合术。在乌得勒支大学医学中心，将为近端和中端食道肿瘤建立颈部吻合，同时为远端食道肿瘤建立胸内吻合。另外，对于合并症增加的患者，可以不进行经胸食管切除术，而进行经食管食管切除术。

食道切除术包括腹腔镜下胃移动术、腹部淋巴结清扫术、胸内淋巴结清扫术(用于经胸食道切除术)、食道切除术和胸内或颈部吻合术。腹部阶段将作为微创手术进行，胸腔手术可通过开放式或(机器人辅助)胸腔镜入路进行。

如果由于任何原因无法在12-18天内进行第二次手术，我们会根据进行第一次手术的外科医生的判断，尝试尽快(即30天内)进行第二次手术。

转化项目

为了评估腹腔镜ISCON对宏观和微循环的影响，本研究包含了一个翻译程序。这个程序包括两部分:宏观循环和微循环的测量。这将通过血液样本(细胞因子谱)、活组织检查(血管密度)和ICG荧光血管造影进行研究。在ISCON和食道切除术前将收集血液样本，并对生物标志物进行筛选。将比较在ISCON前后血液样本中生物标志物的存在和水平，以检测潜在的变化。术前通过胃镜和食管切除术进行活检，可以在术前24小时内或麻醉后立即进行。由于吻合口可能位于胃底某处，将从胃底进行三次活检。为了确定眼底，将在插入腹腔镜摄像机后立即进行内窥镜检查，以便外科医生能够指出眼底。最后，如果采用吻合器进行吻合，则收集胃吻合圈;如果采用手工缝合吻合，则收集胃管尖端，用于进一步的病理分析和检测微血管形态学变化。ICG将在ISCON期间、胃动脉闭塞前后和食道切除术期间、胃导管建立之前或可选地在胸内吻合建立之前进行。 The ICG procedure is standardized and included in the protocol as described in Supplementary1．目的是量化腹腔镜ISCON对胃灌注的影响，这在补充中有描述2．在ICG过程中，摄像机保持胃底在视野内。如果也进行了ICG的吻合，摄像机保持胃导管在视野。翻译程序的不同时间点汇总在表中2．

主要的结果

并发症的定义依据食道并发症共识组(ECCG)，分级依据Clavien Dindo分级[1，17］．主要的结局指标是在ISCON和食管切除术中或术后发生≥2级并发症的百分比。

二次结果

主要的次要结局指标包括根据Clavien Dindo分级，在ISCON手术中或术后和食管切除术前发生的所有1级并发症。两种手术的术中结果将被评分，包括是否存在粘连、术中并发症和胃的血管化(基于组织的颜色)。此外，对于ISCON，将收集操作的持续时间、失血量、口服摄入量、体重和出院天数。最后，收集食管切除术后30天死亡率、任何分级的吻合口漏和所有其他术后并发症分级≥3b。

转化的结果

翻译项目的次要结果是通过微循环生物标志物诱导血管生成，通过吲哚菁绿(ICG)荧光血管造影测量血流重新分配。ELISA法测定外周血样本中几种促血管生成细胞因子(VEGF、IL-8、IL-6、TNF-α和Ang-2)的血清水平[18］．获得的活检和胃甜甜圈样本/胃导管尖端将从内窥镜单元或手术室收集，并将固定在甲醛中。石蜡包埋切片(10 μm)对CD31(血管密度)或平滑肌肌动蛋白阳性周细胞进行免疫组化染色，检测微血管的形态变化。ICG的实力将通过在行动过程中以主观和客观两种方式记录的视频进行评分。

数据收集

所有数据将被收集并存储在一个名为OpenClinica的电子临床研究表格应用程序中。协调调查人员将监督整个数据收集过程。OpenClinica为每个患者生成一个受试者编号，并以化名的方式安全地存储所有输入的研究数据。每个研究中心将安全存储一个连接受试者编号和患者个人的代码文件，只有当地的研究协调员才能访问。收集的基线数据(年龄、性别、体重指数、合并症)和治疗细节(新辅助治疗、手术技术、术后并发症、死亡率)将前瞻性地输入带有内置验证检查的病例报告表格。根据数值评分范围0-10的疼痛评分将在ISCON术后第1-3天收集。此外，冠状动脉、主动脉上动脉和腹腔轴(UCS)的放射学检查结果也将被记录。通过要求患者完成问卷(EORTC QLQ-C30和QLQ-OG25)，在两次手术前收集患者报告的预后指标(promm)。

样本大小

根据IDEAL外科创新建议，这是一项前瞻性的单臂安全性和可行性试验，被归类为“2a阶段发展”研究[19］．根据这些建议，共纳入20名受试者，不进行正式的样本量计算(每个中心10名患者)。

统计分析

本研究的统计分析主要基于描述性手段。分类数据将被总结为频率。正态分布的连续数据将总结为具有相应标准差的均值。非正态分布的连续数据将被总结为具有相应四分位区间的中位数。将对不同时间点的重复结果(如转化结果和PROMS)进行描述性描述，并使用SPSS软件(IBM)进行配对测量分析。

数据安全监控板&监控

本研究属于中危研究。根据研究监测计划，由外部独立的合同研究组织在两个中心进行监测。根据乌得勒支UMC数据安全监测委员会(DSMB)的建议，DSMB将不会被分配。与DSMB不同的是，一名独立的医疗安全官员——胃肠病学教授——被指派与研究人员一起进行持续的安全监测。在前5名患者接受食管切除术后，所有严重不良事件(SAEs)将与医疗安全官进行评估。在前10名患者接受了两种手术后，将进行中期分析，详细描述如下。所有的安全事故将由赞助商向伦理委员会和医疗安全干事报告。

临时的分析

研究的前10例患者将在出院(食道切除术后)后进行中期分析。如果出现以下情况之一，则停止规则:

• 40%的术后胃穿孔并发症，需要再次干预，在腹腔镜ISCON和食道切除术中或之后。

• 40%的患者在腹腔镜ISCON术后出现吸入性肺炎，导致住院时间延长。

• 40%的患者不能在腹腔镜ISCON术后30天内进行计划的食道切除术，原因是特殊归因于腹腔镜ISCON的并发症。

吻合口漏是食管切除术后主要的手术并发症[1］．吻合口漏的原因是多方面的[7，8］．其中一个因素包括胃导管的血管化，它阻碍吻合口的愈合，从而导致漏出。在对当前研究的两个参与中心的回顾性分析中，主动脉和腹腔轴的主要钙化已被证明是吻合口漏的独立危险因素[20.，21］．术前对有吻合口漏危险的患者进行识别，可以制定个性化的治疗方案。ISCON试验是一项安全性和可行性研究，目的是在选定的患者在食道切除术前刺激胃导管的血管化。通过术前ct扫描的钙化评分选择吻合口漏高危患者。

功效ISCON

一些研究已经调查了ISCON的功效。2020年发表的一项最新荟萃分析显示，ISCON似乎可以降低吻合口漏的发生率和严重程度[22］．然而，在其他meta分析和临床研究的系统综述中，ISCON未能证明泄漏率的显著降低[16，23，24］．这一争议的一个解释可能是多种因素导致吻合口漏的发生，因此单独使用ISCON可能没有足够的影响来显著减少吻合口漏的数量。然而，这种差异也可以由研究的异质性和回顾性性质来解释。造成这种异质性的因素包括患者的选择、ISCON和食道切除术之间的时间间隔、哪些动脉被阻塞以及ISCON所使用的技术(放射vs腹腔镜)。这些因素可能影响疗效，将在后续各段单独讨论。

选择的病人

大多数关于ISCON的研究报告都没有选择患者[24］．在目前的研究中，胸主动脉主要钙化的UCS被用作广泛性心血管状况较差的指标。3项研究从内部和外部验证了胸主动脉的位置作为食管切除术后吻合口漏的预测因素[13，20.，25］．

时间间隔

另一个讨论点是在文献中广泛讨论的ISCON和食道切除术之间的间隔[24］．一方面，间隔时间要足够长，以重新分配胃部的血液流动。另一方面，间隔时间应足够短，以避免由于可能的粘连而阻碍食管切除术或造成治疗延误。在文献中，间隔时间在4天到100天以上。越来越多的证据证明间隔2周。动物研究表明，在ISCON后，胃灌注立即下降到20-30%。1周后，胃灌注约为60%，ISCON后2周，胃灌注超过90% [26，27］．此外，最近的一项荟萃分析比较了间隔时间为> 2周和< 2周的研究，显示> 2周的渗漏率有降低的趋势，而< 2周的渗漏率没有减少[22］．此外，2周的间隔时间可能足够短，以防止粘连的发展。为了尽量减少粘连，ISCON过程尽可能精简，在第一次手术中不进行进一步的食管切除术准备。食管切除术中是否存在粘连将根据腹膜粘连指数进行评分[28］．考虑到后勤，由于安排手术和周末，在当前试验中使用ISCON和食道切除术之间的间隔为12到18天。

放射学与外科的ISCON

在目前的研究中，ISCON是通过闭塞左胃动脉、左胃动脉和胃短动脉来达到最大的缺血效果。相比之下，一些回顾性研究仅闭塞胃左动脉[24］．此外，ISCON可以在放射学和外科手术中进行。一种技术相对于另一种技术的优越性尚未得到证明。在目前的研究中，ISCON将在腹腔镜下进行，因为我们的研究团队已经有了这方面的经验。此外，外科ISCON的一个潜在好处是对目标动脉的精确和一定的闭塞。放射学上，选择性闭塞胃短动脉可能更加困难。脾动脉可以部分栓塞，而不是短胃，有脾缺血的风险[29］．此外，外科ISCON允许有ICG测量的平移臂。放射性ISCON的优点是它可以在局部麻醉下进行，并且不会引起粘连。

安全ISCON

2017年发表了一项关于ISCON的meta分析，包括11项回顾性研究，合计1152例患者。所有纳入的研究均未报告与ISCON程序本身相关的任何主要并发症[16］．这表明该手术可以在未选择的患者中安全地进行。此外，由于根据UCS评分，胸主动脉主要钙化的患病率相对较高(30%)，我们假设本荟萃分析可能也包括一定比例的主动脉主要钙化患者，因此ISCON在这些选择的患者中也可能是安全的[13］．所有回顾性研究均未报道ISCON后缺血引起穿孔。因此，我们将对这一并发症保持警惕，但认为它发生的可能性很小。根据科隆大学医院以前的临床经验，我们预计胃轻瘫发生在25%的患者中。由于胃轻瘫患者可能有更高的风险获得吸入性肺炎，将密切监测患者的摄入和恶心和呕吐等症状，并通过放置鼻胃管排空胃来治疗胃轻瘫。没有一项回顾性研究报道了ISCON后的胃轻瘫和营养摄入。这可能是由于回顾性的数据收集。在目前的研究中，我们使用了一个明确的胃轻瘫的定义，并将前瞻性地收集营养摄入数据，以加强研究。重要的是，如上所述，荟萃分析只包括回顾性研究，在患者的选择、ISCON之间的时间间隔、哪些动脉被阻塞以及用于ISCON的技术(放射vs腹腔镜)方面存在高度异质性[22］．在选定的患者中使用ISCON的安全性和可行性尚未在前瞻性试验中得到证实。

总而言之，ISCON试验是一项单臂前瞻性研究，研究了腹腔镜下在食管切除术前12-18天应用ISCON的安全性和可行性，应用于极有可能发生吻合口漏的患者。此外，还建立了一个翻译程序来评估腹腔镜ISCON的假定效果。ISCON试验在其前瞻性研究设计和通过心房钙化仔细选择合格患者方面是独一无二的。如果假设得到证实，ISCON是安全可行的，将建立一个随机对照的多中心试验，以确定在吻合口漏方面，使用ISCON的食管切除术是否优于不使用ISCON的食管切除术。

本研究的数据集将在完成后向通讯作者提供合理的要求。

CT:

计算机断层扫描

DSMB:

数据安全监察委员会

EOCG:

欧洲临床肿瘤组织

摄影:

[18F]氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描

GEJ:

食道癌结

协调小组:

吲哚菁绿

ISCON:

缺血性调节

NASCET:

北美症状性颈动脉内膜切除术试验

METC:

医学研究伦理委员会;荷兰语:medisch ethische toetsing commission (METC)

疾病预防控制中心:

Clavien-Dindo手术并发症分类

AE (S):

(严重的)不良事件

UCS:

均匀钙化评分

不适用。

传播的结果

研究完成后，研究结果将发表在同行评审期刊上。

不适用。

作者指出

1. A. vd Veen, L. M. Schiffmann, R. van Hillegersberg和W. Schröder对这项工作都有贡献。

作者和联系

1. 乌得勒支大学医学中心外科，荷兰乌得勒支，3508 GA, POBOX 85500

   A.范·德·维恩，E. M.德·格鲁特，A. S.博格格里夫，J. P.鲁达和R.范·希勒格斯伯格

2. 德国科隆大学医学院普通、内脏、癌症和移植外科

   L. M.希夫曼，I. Bartella, H. Fuchs, C. J. Bruns & W. Schröder

3. 荷兰乌得勒支大学医学中心和乌得勒支大学影像和肿瘤科放射科

   p·a·德容

4. 乌得勒支大学乌得勒支大学医学中心病理学系，乌得勒支，荷兰

   洛·a·a·布罗森斯

5. 科隆大学医学院和科隆大学医院诊断和介入放射学研究所，德国科隆

   D.平托·多斯桑托斯

贡献

该试验的主要研究人员是RvH和WS。研究方案由AV和EG起草。RvH、JR、WS和ASB对该方案进行了评审。由JR, CB, HF, RvH和WS提供外科专业知识。放射学专业知识从PdJ和DPDS获得。病理专业知识由LAAB和LMS提供。试验的后勤安排由AvdV、IB、EdG和LMS完成。所有作者阅读并批准了该手稿。

相应的作者

对应到e·m·德·格鲁特或r . van Hillegersberg．

伦理批准和同意参与

由于该研究属于《涉及人体受试者的医学研究法案》(WMO)，因此要求并获得了乌得勒支大学医学中心和科隆大学医学伦理委员会的伦理批准。将获得所有研究参与者的书面知情同意。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

作者声明他们没有竞争利益．

出版商的注意

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